Шпаргалка: Коллоквиум биохимия печени и соединительной ткани
Коллоквиум биохимия печени и соединительной ткани.
Дата добавления на сайт: 08 октября 2024
1. Основные компоненты внеклеточного матрикса соединительных тканей: коллагеновые волокна. Структура и роль.
В межклеточном матриксе находятся 2 типа волокнистых структур: Коллагеновые и эластиновые волокна. Основным их компонентом является нерастворимый белок коллаген.
Коллаген- сложный белок, относится к группе гликопротеинов, имеет четвертичную структуру, его молекулярная масса составляет 300 kDa. Составляет 30 % от общего количества белка в организме человека. Его фибриллярная структура - это суперспираль, состоящая из 3-х -цепей. Нерастворим в воде, солевых растворах, в слабых растворах кислот и щелочей. Это связано с особенностями первичной структуры коллагена. В коллагене 70 % аминокислот являются гидрофобными. Аминокислоты по длине полипептидной цепи расположены группами (триадами), сходными друг с другом по строению, состоящими из трех аминокислот. Каждая третья аминокислота в первичной структуре коллагена - это глицин (триада (или группа): (гли-X-Y)n, где X - любая аминокислота или оксипролин, Y - любая аминокислота или оксипролин или оксилизин). Эти аминокислотные группы в полипептидной цепи многократно повторяются.
Необычна и вторичная структура коллагена:шаг одного витка спирали составляют только 3 аминокислоты (даже немного меньше, чем 3), а не 3.6 аминокислоты на 1 виток, как это наблюдается у других белков. Такая плотная упаковка спирали объясняется присутствием глицина. Эта особенность определяет высшие структуры коллагена. Молекула коллагена построена из 3-х цепей и представляет собой тройную спираль. Эта тройная спираль состоит из 2-х -1-цепей и одной -2-цепи. В каждой цепи 1000 аминокислотных остатков. Цепи параллельны и имеют необычную укладку в пространстве: снаружи расположены все радикалы гидрофобных аминокислот. Известно несколько типов коллагена, различающихся генетически.
Второй вид волокон - эластические.В основе строения - белок эластин. Эластин еще более гидрофобен, чем коллаген. В нем до 90 % гидрофобных аминокислот. Много лизина, есть участки со строго определенной последовательностью расположения аминокислот. Цепи укладываются в пространстве в виде глобул. Глобула из одной полипептидной цепи называется -эластин. За счет остатков лизина происходит взаимодействие между молекулами -эластина.
В образовании этой структуры принимают участие радикалы аминокислоты лизина. Это структура десмозина. Десмозин - это структура пиридина, которая образуется при взаимодействии лизина 4-х молекул –эластина
2. Основные компоненты внеклеточного матрикса соединительных тканей: гликозаминогликаны и протеогликаны. Структура и роль этих компонентов.
Гликозаминогликаны - линейные отрицательно заряженные гетерополисахариды. РаНbше их называли мукополисахаридами, так как они обнаруживались в слизистых секретах (мукоза) и придавали этим секретам вязкие, смазочные свойства. Эти свойства обусловлены тем, что гликозаминогликаны могут связывать большие количества воды, в результате чего межклеточное вещество приобретает желеобразный характер.
Протеогликаны - высокомолекулярные соединения, состоящие из белка (5-10%) и гликозаминогликанов (90-95%). Они образуют основное вещество межклеточного матрикса соединительной ткани и могут составлять до 30% сухой массы ткани.
Белки в протеогликанах представлены одной полипептидной цепью разной молекулярной массы. Полисахаридные компоненты у разных протеогликанов разные. Протеогликаны отличаются от большой группы белков, которые называют гликопротеинами. Эти белки тоже содержат олигосахаридные цепи разной длины, ковалентно присоединённые к полипептидной основе. Углеводный компонент гликопротеинов гораздо меньше по массе, чем у протеогликанов, и составляет не более 40% от общей массы. Гликопротеины выполняют в организме человека разные функции и присутствуют во всех классах белков - ферментах, гормонах, транспортных, структурных белках и др. Представители гликопротеинов - коллаген и эластин, иммуноглобулины, ангиотензиноген, трансферрин, церулоплазмин, внутренний фактор Касла, тиреотропный гормон.
Гликозаминогликаны и протеогликаны, являясь обязательными компонентами межклеточного матрикса, играют важную роль в межклеточных взаимодействиях, формировании и поддержании формы клеток и органов, образовании каркаса при формировании тканей.
Благодаря особенностям своей структуры и физико-химическим свойствам, протеогликаны и гликозаминогликаны могут выполнять в организме человека следующие функции:
-они являются структурными компонентами межклеточного матрикса;
-протеогликаны и гликозаминогликаны специфически взаимодействуют с коллагеном, эластином, фибронектином, ламинином и другими белками межклеточного матрикса;
-все протеогликаны и гликозаминогликаны, являясь полианионами, могут присоединять, кроме воды, большие количества катионов (Na+, K+, Са2+) и таким образом участвовать в формировании тургора различных тканей;
-протеогликаны и гликозаминогликаны играют роль молекулярного сита в межклеточном матриксе, они препятствуют распространению патогенных микроорганизмов;
-гиалуроновая кислота и протеогликаны выполняют рессорную функцию в суставных хрящах;
-гепарансульфатсодержащие протеогликаны способствуют созданию фильтрационного барьера в почках;
-кератансульфаты и дерматансульфаты обеспечивают прозрачность роговицы;
-гепарин - антикоагулянт;
-гепарансульфаты - компоненты плазматических мембран клеток, где они могут функционировать как рецепторы и участвовать в клеточной адгезии и межклеточных взаимодействиях. Они также выступают компонентами синаптических и других пузырьков.
Гиалуроновая кислота 1. D-глюкуроновая кислота
2. К-ацетил-D-глюкозамин
Хондроитин-4-сульфат (хондроитинсульфат А)1. D-глюкуроновая кислота
2. К-ацетил-В-галактозамин-4- сульфат
Хондроитин-6-сульфат (хондроитинсульфат С)1 . D-глюкуроновая кислота
2. М-ацетил-D-галактозамин-6-сульфат
Дерматансульфат 1 . L-идуроновая кислота
2. N-ацетил-D-галактозамин-4-сульфат
Кератансульфат 1. D-галактоза
2. N-ацетил-В-галактозамин-6-сульфат
Гепарансульфат 1. D-глюкуронат-2-сульфат
2. К-ацетил-0-галактозамин-6-сульфат
3. Механизм биосинтеза коллагена. Маркеры образования костной ткани.
Синтез коллагена.
Существуют 8 этапов биосинтеза коллагена: 5 внутриклеточных и 3 внеклеточных.
1-й этап: Протекает на рибосомах, синтезируется молекула-предшественник: препроколлаген.
2-й этап: С помощью сигнального пептида \"пре\" транспорт молекулы в канальцы эндоплазматической сети. Здесь отщепляется \"пре\" - образуется \"проколлаген\".
3-й этап: Аминокислотные остатки лизина и пролина в составе молекулы коллагена подвергаются окислению под действием ферментов пролилгидроксилазы и лизилгидроксилазы (эти окислительные ферменты относятся к подподклассу монооксигеназ).
При недостатке витамина \"С\"- аскорбиновой кислоты наблюдается цинга, - заболевание, вызванное синтезом дефектного коллагена с пониженной механической прочностью, что вызывает, в частности, разрыхление сосудистой стенки и другие неблагоприятные явления.
4-й этап: Посттрасляционная модификация- гликозилирование проколлагена под действием фермента гликозил трансферазы. Этот фермент переносит глюкозу или галактозу на гидроксильные группы оксилизина.
5-й этап: Заключительный внутриклеточный этап- идет формирование тройной спирали - тропоколлагена (растворимый коллаген). В составе про-последовательности - аминокислота цистеин, который образует дисульфидные связи между цепями. Идет процесс спирализации.
6-й этап: Секретируется тропоколлаген во внеклеточную среду, где амино- и карбоксипротеиназы отщепляют (про-)-последовательность.(N- и C-терминальные пептиды)
7-й этап: Ковалентное \"сшивание\" молекулы тропоколлагена по принципу \"конец-в-конец\" с образованием нерастворимого коллагена. В этом процессе принимает участие фермент лизилоксидаза (флавометаллопротеин, содержит ФАД и Cu). Происходит окисление и дезаминирование радикала лизина с образованием альдегидной группы. Затем между двумя радикалами лизина возникает альдегидная связь.
Только после многократного сшивания фибрилл коллаген приобретает свою уникальную прочность, становится нерастяжимым волокном.
Лизилоксидаза является Cu-зависимым ферментом, поэтому при недостатке меди в организме происходит уменьшение прочности соединительной ткани из-за значительного повышения количества растворимого коллагена (тропоколлагена).
8-й этап:Ассоциация молекул нерастворимого коллагена по принципу \"бок-в-бок\". Ассоциация фибрилл происходит таким образом, что каждая последующая цепочка сдвинута на 1/4 своей длины относительно предыдущей цепи.
Лабораторные маркеры синтеза коллагена: N- и C-терминальные пептиды
4. Механизм распада коллагена. Продукты распада коллагена I типа как маркеры резорбции костной ткани.
Как и любой белок, коллаген функционирует в организме определённое время. Его относят к медленно обменивающимся белкам; Т1/2 составляет недели или месяцы. Разрушение коллагеновых волокон осуществляется активными формами кислорода и/или ферментативно (гидролитически).
Нативный коллаген не гидролизуется обычными пептидгидролазами. Основной фермент его катаболизма - коллагеназа, которая расщепляет пептидные связи в определённых участках спирализованных областей коллагена.
Лаборатоные маркеры распада коллагена: гидроксипролин в моче, пиридонолин и дезоксипиридинолин (альдегидные мостики), ß-CrossLaps (C-конец с кусочком белка)
5. Костная ткань как твердая разновидность соединительной ткани, ее основные функции.
Костная ткань - это особый вид соединительной ткани. Костная ткань имеет особенности строения, которые не встречаются в других видах соединительной ткани. В ней преобладает межклеточное вещество, содержащее большое количество минеральных компонентов, главным образом - солей кальция. Основные особенности кости - твердость, упругость, механическая прочность.
В компактном веществе кости большая часть минеральных веществ представлена гидроксилапатитом и аморфным фосфатом кальция. Кроме них встречаются карбонаты, фториды, гидроксиды и значительное количество цитрата. Химический состав костной ткани (в%%): 20% - органический компонент, 70% - минеральные вещества, 10% - вода. Губчатое вещество: 35-40% - минеральных веществ, до 50% - органические соединения, содержание воды - 10%.
Особенность минерального компонента в том, что фактическое соотношение кальций/фосфор равно 1,5, хотя расчетное соотношение должно быть 1,67. Это позволяет кости легко связывать или отдавать ионы фосфата, поэтому кость - это депо для минералов, особенно для кальция.
6. Ремоделирование костной ткани. Фазы ремоделирования. Понятие о костной ремоделирующей единице. Лабораторные маркеры резорбции и формирования костной ткани.
Ремоделирование — это сопряженные во времени процессы локальной резорбции и формирования кости в небольших блоках посредством базисной мультиклеточной единицы, функцией которой является поддержание скелетного баланса.
Ремоделирование компактного и губчатого вещества кости рассматривается с позиции функционирования базисных многоклеточных единиц (БМЕ, Basic Multicellular Unit (BMU)) или костных ремоделирующих единиц (Bone Remodeling Unit (BRU)). БМЕ формируются в локусе перестройки костной ткани и представляют собой группу из согласованно функционирующих клеток, которые называют также \"преобразующими блоками\" или \"обособленными ремоделирующими пакетами\".
Процесс ремоделирования костной ткани происходит в несколько фаз [активации, резорбции, реверсии, формирования (остеогенеза)], в каждую из которых ведущую роль выполняют те или иные клетки. Остеокласты и остеобласты вовлечены в процесс ремоделирования кости, остеоциты и покровные клетки участвуют в обменных процессах, обеспечивая питание кости и сохранение кальциевого гомеостаза.
Ремоделирование кости начинается с активации покровных клеток покоящейся зоны (рис.1) при помощи специфических цитокинов. На костном матриксе происходит разрушение протективного слоя, к оголенной поверхности мигрируют предщественники остеокластов, сливаются в многоядерную структуру - зрелый остеокласт, который деминерализует костный матрикс (резорбция, катализируемая при помощи ферментов карбоангидразы и тартрат-резистентной кислой фосфатазы) с образованием резорбционных лакун, после чего уступает место макрофагам. Макрофаги завершают разрушение органической матрицы межклеточного вещества кости и подготавливают поверхность к адгезии остеобластов (реверсия).
В последующем наступает реверсионная фаза, когда возникшие лакуны заполняются предшественниками, дифференцирующимися в остеобласты (\"клетки-строители\"). Начинается синтез костных протеинов, формирование органического матрикса кости, после чего минерализация, в соответствии с новыми условиями статической и динамической нагрузки на кость, завершает цикл ремоделирования. Остеобласты остаются внутри костного матрикса, превращаясь в остеоциты. Остеобласты, оставшиеся на поверхности вновь сформированной кости, дифференцируются в покровные клетки.
Лабораторные маркеры ремоделирования костной ткани: Имеются общие маркеры формирования новой костной ткани, такие как костно-специфическая щелочная фосфатаза, остеокальцин плазмы, проколлаген I, пептиды плазмы. К биохимическим маркерам резорбции кости относятся кальций в моче и гидроксипролин, пиридинолин мочи и дезоксипиридинолин, являющиеся производными поперечных волокон коллагена.
7. Костный баланс. Гормональная регуляция ремоделирования костной ткани. Роль кальцитриола, паратгормона, кальцитонина, половых гормонов.
Костный баланс – конечная разница между количеством разрушенной и вновь образованной костной ткани.
Факторы, влияющие на костный баланс: физическая нагрузка, гормональный фон, кальций-регулирующие гормоны,, цитокины (факторы роста), половые гормоны.
Гормональная регуляция:
-Паратгормон (паратиреоидный гормон, ПТГ) - врабатывается клетками околощитовидных (паратиреоидных) желез.
Основное воздействие на костную ткань - стимуляция костной резорбции путем активации остеокластов (остеокластическая костная резорбция) и остеоцитов - покоящихся остеобластов (остеоцитарный остеолизис). Для реализации резорбтивного действия необходимо присутствие остеобластов. ПТГ может, как стимулировать, так и замедлять синтез коллагена и костного матрикса. Непрерывное продолжительное лечение ПТГ приводит к замедлению образования новой кости, а прерывистое лечение короткими курсами стимулирует синтез коллагена и костеобразование.
-Кальцитонин (гипокальциемический гормон) - вырабатывается парафолликулярными клетками щитовидной железы. Тормозит спонтанную костную резорбцию за счет первичного угнетения остеокластической активности и уменьшения количества остеокластов, и остеолизис, стимулированный ПТГ, витамином D и другими факторами. Подавляет распад коллагена, положительно влияет на костеобразование. Является функциональным антагонистом ПТГ, но прямого влияния друг на дргуа эти гормоны не оказывают. Непрямое взаимодействие сводится к их противоположному влиянию на уровень кальция в данный момент времени.
-1,25-гидроксихолекальциферол (1,25 (ОН)2D3) - кальцитриол, быстродействующее активное соединение, которое играет основную роль в усилении всасывания кальция в кишечнике и в его доставке к органам и тканям. Кальцитриол участвует в регуляции фосфорно-кальциевого обмена за счет стимуляции кишечной абсорбции кальция и фосфора, и усиления реабсорбции кальция в дистальных почечных канальцах; поддерживает гомеостаз кальция. Вместе с ПТГ, через остеобласты, стимулирует костную резорбцию (остеоцитарный остеолизис и остеокластическую резорбцию).
-Эстрогены - женские половые гормоныУчаствуют в созревании костей скелета, формировании диморфизма скелета, наборе пика костной массы, предотвращении потерь костной массы, поддержании минерального гомеостаза и костного баланса у взрослых в течение репродуктивного периода. Предотвращают резорбцию костной ткани путем подавления активности остеокластов в стадии ранней дифференцировки, интерлейкинов -1, -6, фактора некроза опухоли, гранулоцито - макрофагально - колиниеобразующего фактора. Дефицит эстрогенов при гипогонадизме у женщин репродуктивного возраста и в период менопаузы является решающим фактором в развитии остеопении.
-Прогестагены - женские половые гормоныОказывают прямое и опосредованное (блокада рецепторов к глюкокортикоидам и снижение их ингибирующего эффекта на кость) защитное влияние на кость. In vitro показано, что прогестерон стимулирует пролиферацию остеобластов, повышая выделение ИПФР-2.
-Андрогены - мужские половые гормоныСтимулируют пролиферацию остеобластов и выработку ими щелочной фосфотазы в дозозависимом режиме, усиливают синтез коллагена III типа, продукцию СТГ и ИПФР-1, тем самым оказывая дополнительное влияние на величину костной массы. Влияние на кость опосредовано ростовыми факторами.
8. Понятие об остеомаляции и остеопорозе, возможных причинах их развития.
Остеомаля́ция — системное заболевание, характеризующееся недостаточной минерализацией костной ткани. Может быть обусловлено недостатком витамина D, нарушением его обмена, а также дефицитом макро- и микроэлементов, вызванным их повышенной фильтрацией в почках или нарушением всасывания в кишечнике. При остеомаляции увеличивается общий объём костного вещества, но уменьшается его минерализация.
Ведущими клиническими симптомами являются боль в костях, гипотония и гипотрофия мышц, патологические переломы и деформации костей скелета. При остеомалации, развивающейся во время беременности (встречается редко), наблюдается размягчение костей таза с возможной значительной их деформацией, пояснично-крестцового отдела позвоночника, верхних отделов бедренных костей. При рентгенологическом исследовании выявляют остеопороз.
Остеопоро́з — заболевание, связанное с повреждением (истончением)
костной
ткани, ведущее к
переломам
и деформации костей.
Кости с возрастом истончаются, становятся менее прочными и упругими. Частично это объясняется тем, что примерно после 35 лет вымывание из костей
кальция
идёт более интенсивно, нежели его отложение в костной ткани. Это свойственно всем, но у некоторых людей выражено особенно сильно и ведёт к остеопорозу. Среди всех факторов, обеспечивающих прочность скелета, центральное место занимает соотношение кальция и
магния
. Когда количество магния в крови падает, почки восстанавливают равновесие, удерживая меньше кальция. Когда концентрация магния возрастает, почки выводят меньше кальция. По этой причине организму в первую очередь необходимы магний и
витамин В
6, который способствует удержанию магния в клетке.
Остеопороз поражает весь
скелет
, но особенно кости бедра, предплечья и позвонки. Даже слабый удар (например при падении на улице) может привести к перелому. Более того, в случае позвонков компрессионные переломы могут иметь место даже в отсутствие внешнего воздействия — в результате нагрузки, создаваемой собственной тяжестью тела. Такого рода повреждения, а также уплощение хрящевых межпозвонковых дисков из-за утраты ими упругости служат причиной того, что в старости человек «растёт вниз», а его осанка портится. Остеопороз особенно распространён у пожилых женщин: после 60 лет им страдает каждая четвёртая. У мужчин он возникает вчетверо реже. Дело в том, что до
менопаузы
(возрастного прекращения менструаций) прочность костей поддерживают
эстрогены
, а после неё их уровень в организме падает. Эстрогены являются антагонистами (агентами с противоположным эффектом)
гормона
паращитовидной железы, или
паратгормона
, который стимулирует повышение концентрации кальция в крови. Это происходит за счёт «вымывания» кальция из костей, следовательно дефицит женских половых гормонов приводит к уменьшению их прочности, то есть вероятность перелома у женщин преклонного возраста увеличивается.
Остеопороз поражает также
суставы
, несущие тяжесть тела (особенно тазобедренный и коленный), но и все прочие обычно становятся туго подвижными и болезненными.
9. Костная ткань как депо ионов кальция для организма. Обмен кальция и фосфора в организме. Гормональная регуляция обмена.
В организме взрослого человека содержится в среднем 1000 г кальция. Основным депо кальция в организме (99% всего кальция от общей массы) являются кости. В костях около 99% кальция присутствует в малорастворимой форме кристаллов гидроксиапатита [Са10(РО4)6(ОН)2Н2О]. В виде фосфатных солей в костях находится лишь 1% кальция, который может легко обмениваться и играть роль буфера при изменениях концентрации кальция в плазме крови.
Основными регуляторами обмена Са2+ в крови являются паратгормон, кальцитриол и кальцитонин.
Органы-мишени для ПТГ - кости и почки. В клетках почек и костной ткани локализованы специфические рецепторы, которые взаимодействуют с паратгормоном, в результате чего инициируется каскад событий, приводящий к активации аденилатциклазы. Внутри клетки возрастает концентрация молекул цАМФ, действие которых стимулирует мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных запасов. Ионы кальция активируют киназы, которые фосфорилируют особые белки, индуцирующие транскрипцию специфических генов.
В костной ткани рецепторы ПТГ локализованы на остеобластах и остеоцитах, но не обнаружены на остеокластах. При связывании паратгормона с рецепторами клеток-мишеней остеобласты начинают усиленно секретировать инсулиноподобный фактор роста 1 и цитокины. Эти вещества стимулируют метаболическую активность остеокластов. В частности, ускоряется образование ферментов, таких как щелочная фосфатаза и коллагеназа, которые воздействуют на компоненты костного матрикса, вызывают его распад, в результате чего происходит мобилизация Са2+ и фосфатов из кости во внеклеточную жидкость (рис. 11-37).
В почках ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и тем самым снижает экскрецию кальция с мочой, уменьшает реабсорбцию фосфатов.
Кроме того, паратгормон индуцирует синтез кальцитриола (1,25(OH)2D3), который усиливает всасывание кальция в кишечнике.
Таким образом, паратгормон восстанавливает нормальный уровень ионов кальция во внеклеточной жидкости как путём прямого воздействия на кости и почки, так и действуя опосредованно (через стимуляцию синтеза кальцитриола) на слизистую оболочку кишечника, увеличивая в этом случае эффективность всасывания Са2+ в кишечнике. Снижая реабсорбцию фосфатов из почек, паратгормон способствует уменьшению концентрации фосфатов во внеклеточной жидкости.
Кальцитриол оказывает воздействие на тонкий кишечник, почки и кости. Подобно другим стероидным гормонам, кальцитриол связывается с внутриклеточным рецептором клетки-мишени. Образуется комплекс гормон-рецептор, который взаимодействует с хроматином и индуцирует транскрипцию структурных генов, в результате чего синтезируются белки, опосредующие действие кальцитриола. Так, например, в клетках кишечника кальцитриол индуцирует синтез Са2+-переносящих белков, которые обеспечивают всасывание ионов кальция и фосфатов из полости кишечника в эпителиальную клетку кишечника и далее транспорт из клетки в кровь, благодаря чему концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. В почках кальцитриол стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов. При недостатке кальцитриола нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатитов в органическом матриксе костной ткани, что приводит к развитию рахита и остеомаляции. Обнаружено также, что при низкой концентрации ионов кальция кальцитриол способствует мобилизации кальция из костной ткани.
Кальцитонин - полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков с одной дисульфидной связью. Гормон секретируется парафолликулярными К-клетками щитовидной железы или С-клетками паращитовидных желёз в виде высокомолекулярного белка-предшественника. Секреция кальцитонина возрастает при увеличении концентрации Са2+ и уменьшается при понижении концентрации Са2+ в крови. Кальцитонин - антагонист паратгормона. Он ингибирует высвобождение Са2+ из кости, снижая активность остеокластов. Кроме того, кальцитонин подавляет канальцевую реабсорбцию
ионов кальция в почках, тем самым стимулируя их экскрецию почками с мочой. Скорость секреции кальцитонина у женщин сильно зависит от уровня эстрогенов. При недостатке эстрогенов секреция кальцитонина снижается. Это вызывает ускорение мобилизации кальция из костной ткани, что приводит к развитию остеопороза.
10. Возможные причины рахита. Биохимические нарушения при рахите. Понятие о лабораторных и биохимических проявлениях рахита.
Рахит - заболевание детского возраста, связанное с недостаточной минерализацией костной ткани. Нарушение минерализации кости - следствие дефицита кальция. Рахит может быть обусловлен следующими причинами: недостатком витамина D3 в пищевом рационе, нарушением всасывания витамина D3 в тонком кишечнике, снижением синтеза предшественников кальцитриГола из-за недостаточного времени пребывания на солнце, дефектом 1α-гидроксилазы, дефектом рецепторов кальцитриола в клетках-мишенях. Всё это вызывает снижение всасывания кальция в кишечнике и снижение его концентрации в крови, стимуляцию секреции паратгормона и вследствие этого мобилизацию ионов кальция из кости. При рахите поражаются кости черепа; грудная клетка вместе с грудиной выступает вперёд; деформируются трубчатые кости и суставы рук и ног; увеличивается и выпячивается живот; задерживается моторное развитие. Основные способы предупреждения рахита - правильное питание и достаточная инсоляция.
Биохимические проявления рахита заключаются в падении уровня кальция и фосфатов в крови, т. е. проявляются в результате биохимических анализов.
Лабораторные проявления рахита заключаются в проведении рентгенологического обследования, в результате которого выявляются признаки деформации костей.
11. Участие печени в обмене белков.
Печень использует АК, поступающие из пищеварительного тракта для синтеза собственных белков, но большая их часть идет на синтез белков плазмы крови. В печени синтезируются фибриноген, альбумины, a- и b-глобулины и липопротеиды. В печени синтезируется также т.н. лабильный резервный белок, который является как бы запасом АК, которые затем могут использоваться различными органами и тканями по мере необходимости. Аминокислоты подвергаются катаболическим реакциям с трансаминированием и дезаминированием, декарбоксилированию с образованием биогенных аминов. Происходят реакции синтеза холина и креатина благодаря переносу метильной группы от аденозилметионина.
Печень занимает центральное место в обмене АК, т.к. в ней активно протекают процессы их химической модификации. Кроме того, именно в печени происходит синтез мочевины.
12. Роль печени в обмене жиров. Липогенез и метаболизм липопротеинов в печени.
В печени синтезируются желчные кислоты, при дефиците которых переваривания жиров практически не происходит. В регуляции метаболизма липидов печени принадлежит ведущая роль. Так, при дефиците основного энергетического материала - глюкозы, в печени активируется окисление жирных кислот. В условиях избытка глюкозы в гепатоцитах происходит синтез триглицеридов и фосфолипидов из жирных кислот, которые поступают в печень из кишечника.
Печени принадлежит ведущая роль в регуляции обмена холестерола. Исходное вещество в его синтезе - ацетил-КоА. Т. е. Избыточное питание стимулирует образование холестерола.
В печени синтезируются транспортные формы липопротеинов (ЛПОНПи ЛПНП)
В печени, кроме того, синтезируются кетоновые тела, в частности
ацетоацетат
и
гидрооксимаслянная кислота
, которые разносятся кровью по организму. Сердечная мышца и корковый слой надпочечников предпочитают в качестве источника энергии использовать именно эти соединения, а не глюкозу.
13. Жировая инфильтрация печени. Причины развития. Понятие о липотропных факторах и механизмах их действия.
Жировая инфильтрация печени – это хроническое заболевание печени, с замещением нормальных клеток на жировые(накопление большого количества жира в клетках печени(гепатоцитах), с изменением обмена веществ. Часто является реакцией на разного рода интоксикации и приводит к усиленному накоплению жиров в печени(в случае перегрузки печени пищевыми жирами) или к нарушению их выведения из организма человека.
Сущность этого патологического процесса состоит в том, что в гепатоцитах — функциональных клетках печени, накапливаются липиды (жирные кислоты), причем, преимущественно триглицериды (смесь жирных кислот и глицерина). -Доля триглицеридов в тяжелых случаях может составлять до 50% от массы печени. Гепатоциты, переполненные триглицеридами, погибают и замещаются фиброзной соединительной тканью.
Причинами развития этой патологии являются: употребление алкоголя, нарушение обмена веществ как следствие ожирения или сахарного диабета, а также регулярное употребление с продуктами питания различных консервантов, красителей, усилителей вкуса и аромата, и продуктов, содержащих большое количество жиров. Возможно развитие жирового гепатоза вследствие постоянного приема некоторых лекарственных препаратов (кортикостероидов, тетрацеклина). Иногда патологический процесс печени может возникать, как осложнение при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта(холецистопанкреатит, гастроэнтерит, генетически обусловленных заболеваниях пищеварительной системы).
14. Участие печени в обмене углеводов.
Печень играет ведущую роль в поддержании физиологической концентрации глюкозы в крови. Из общего количества поступающей из кишечника глюкозы печень извлекает ее большую часть и тратит: 10-15 % от этого количества на синтез гликогена, 60 % на окислительный распад, 30 % на синтез жирных кислот.
При физиологической гипогликемии в печени активируется распад гликогена. Первая стадия этого процесса заключается в отщеплении молекулы глюкозы и ее фосфорилировании (фермент фосфорилаза). Далее Глю-5-Ф может расходоваться по трем направлениям:
1. по пути глтколиза с образованием пировиноградной кислоты и лактата;
2. по пентозофосфатному пути;
3. расщепляться под действием фосфотазы на глюкозу и фосфор.
Преобладает последний путь, который приводит к выбросу в общий кровоток свободной глюкозы.
В печени активно протекает глюконеогенез, при котором предшественниками глюкозы являются пируват и аланин (поступающий из мышц), глицерол - из жировой ткани и с пищей ряд глюкогенных АК. Избыточное поступление глюкозы с пищей увеличивает в гепатоците интенсивность всех путей ее превращения. Так активируется ее окисление с образованием большого количества пирувата. Для его дальнейшего окисления необходимо также большое количество КоА, который также используется и для окисления жирных кислот. В результате окисление жирных кислот и распад липидов в жировых депо замедляется.
15. Участие печени в обмене витаминов.
Печень участвует в обмене почти всех витаминов, главным образом в роли органа, депонирующего большинство витаминов и разрушающего часть их. Обмен витамина А находится в прямой зависимости от функции печени па всех этапах. Всасывание поступающего с пищей жирорастворимого витамина А в кишечнике становится возможным вместе с другими веществами липидной природы только благодаря эмульгирующему действию желчи. Основная масса витамина А (около 95%) накапливается печенью в мельчайших жировых капельках в цитоплазме печеночных и купферовских клеток. Печень регулирует поступление витамина А в кровь. Так же как и в кишечнике, в ткани печени происходит превращение каротина в витамин А. При поражениях паренхимы печени нарушается его всасывание из кишечника, накопление в печеночной ткани и падает концентрация витамина в плазме крови.
Обмен большинства витаминов комплекса В непосредственно связан с функцией печени. Многие из них входят в состав элементов дыхательных ферментов. Концентрация большинства витаминов этой группы в печени выше, чем в других органах. Функция окислительных дыхательных ферментов связаны, в частности, с присутствием в ткани витамина В| (тиамина), депонируемого в форме кокарбоксилазы и участвующего в декарбоксилировании и-кетокислот, витамина Вг (рибофлавина) — активного участника окислительного дезаминпроваппя амино кислот, витамина В5 (пантотеиовой кислоты), входящего в состав ацетилкозпзима А и непосредственно связи и иого, таким образом, с последними этапами никла Кребса в образовании конечных продуктов метаболизма белков, жиров, углеводов и с ацетилированием ряда токсических веществ, а также витамина В6 (пиридоксина), участвующего в качестве коэизпма в транс-ампнировании и карбоксилнровапии аминокислот, в катализе основных жирных кислот и др.
Присутствие желчи в кишечнике - необходимое условие всасывания также и других жирорастворимых витаминов I). Е, К. Участие печени в обмене витамина D изучено недостаточно. Известно, что печень является главным органом, депонирующим витамин D. и что нарушение витамина D при поражениях печени связано главным образом с длительной ахолией. Витамин Е (токоферол) депонируется, кроме печени, также и в жировой клетчатке н выделяется с желчью. Нначение печени в обмене витамина Е изучено недостаточно. Вследствие значительных .....ибирующих процессы окисления свойств токоферола недостаток его в организме ведет к повреждению паренхимы печени. Витамин К участвует в осуществляемом печенью синтезе факторов протромбпнового комплекса, и недостаточное всасывание его из кишечника при ахолии является одной из причин гипопротро.мбинемпн и геморрагического диатеза при заболеваниях печени.
16. Желчеобразующая функция печени. Состав и функции желчи. Гепатоэнтеральная циркуляция желчных кислот. Биосинтез желчных кислот и их роль.
Желчеобразование и желчевыделение – одна из сложных, интегративных метаболических функций печени. Желчь представляет собой одновременно и экскреторный, и секреторный продукт печени, в состав которого входят вещества, являющиеся одновременно и балластными, и даже токсичными для организма метаболитами, подлежащими удалению из организма, и веществами, активно участвующими в ряде физиологических процессов пищеварения в кишечнике, которые способствуют расщеплению и всасыванию пищевых веществ.
Вещества, входящие в состав желчи, частично синтезируются в печени, что требует значительных энергетических тракт (секреция). Желчь состоит из желчных кислот, холестерина, фосфолиппдов, билирубина, белков, минеральных ионов, воды. Таким образом, в желчеооразующей функции печени объединено участие печени в пигментном обмене, липидиом, белковом, минеральном обмене, клиренсе крови от излишних метаболитов, в процессах кишечного пищеварения.
Функции желчи: эмульгирование жиров, экскреторная, пищеварительная и др.
Кише́чно-печёночная циркуля́ция же́лчных кисло́т — циклическое обращение
желчных кислот
в
пищеварительном тракте
, при котором они синтезируются
печенью
, выводятся в составе
желчи
в
двенадцатиперстную ки
шку, реабсорбируются в
кишечнике
, транспортируются кровотоком к печени и повторно используются при секреции желчи.
Желчные кислоты всасываются в кишечнике кровь, через
воротную вену
с кровью вновь попадают в печень и опять секретируются в составе желчи, поэтому 85—90% всего количества желчных кислот, содержащихся в желчи, являются желчными кислотами, уже ранее «проходившими» через кишечник. Количество оборотов желчных кислот печень—кишечник—печень у человека примерно 5-6 в сутки (до 10). Объём оборачиваемых желчных кислот — 2,8—3,5 г.
Первичные желчные кислоты (
холевая
и
хенодезоксихолевая
) синтезируются в
гепатоцитах
печени из
холестерина
. Желчные кислоты образуются в
митохондриях
гепатоцитов и вне их из
холестерина
с участием
АТФ
. Гидроксилирование при образовании кислот осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита. Среди выделяемой в кишку желчи вновь синтезированных желчных кислот не более 10 %, остальные 90 % — это продукт кишечно-печёночной циркуляции желчных кислот из кишки в кровь и в печень.
17. Обезвреживающая функция печени. Обезвреживание продуктов гниения белков в печени: этапы, типы химических реакций. Токсическое действие продуктов гниения белков.
Гние́ние (аммонификация) — процесс разложения
азотсодержащих
органических соединений (
белков
,
аминокислот
), в результате их ферментативного гидролиза под действием аммонифицирующих
микроорганизмов
с образованием токсичных для
человека
конечных продуктов —
аммиака
,
сероводорода
, а также первичных и вторичных
аминов
при неполной
минерализации
продуктов разложения:
Трупных ядов
(например
путресцин
и
кадаверин
)
Ароматические соединения
(например
скатол
,
индол
- образуются в результате дезаминирования и декарбоксилирования аминокислоты
триптофана
)
Гниение серосодержащих
аминокислот
(
цистеина
,
цистина
и
метионина
) приводит к выделению
сероводорода
,
меркаптанов
,
диметилсульфоксида
Первой стадией разложения
белков
является их
гидролиз
как микробными
протеазами
, так и протеазами клеток погибшего организма, высвобождаемыми из
лизосом
в результате смерти клеток (
аутолиз
).
Протеолиз
происходит в несколько стадий- в начале белки расщепляются до всё ещё крупных
полипептидов
, затем образовавшиеся полипептиды расщепляются до
олигопептидов
, которые в свою очередь расщепляются до
дипептидов
и свободных аминокислот.
[1]
Образовавшиеся свободные аминокислоты затем подвергаются ряду превращений, приводящих к выделению характерных для гниения продуктов. Первыми стадиями является
дезаминирование
аминокислот, в результате которого
аминогруппа
аминокислоты отщепляется и высвобождается свободный
ион аммония
и
декарбоксилирование
, в результате которого
карбоксильная группа
отщепляется с высвобождением
двуокиси углерода
(реакция декарбоксилирования чаще всего происходит в условиях пониженного
pH
). В результате декарбоксилирования высвобождаются также первичные амины:
H2N-(CH2)4-CHNH2-COOH (
лизин
) → H2N-(CH2)4-CH2NH2 (кадаверин) + CO2
Выделяют так называемое окислительное дезаминирование (наиболее распространённый вид дезаминирования, в результате которого
NAD(P)
восстанавливается до NAD(P)H2) и гидролитическое дезаминирование, при котором
аминогруппа
аминокислоты заменяется на
гидроксильную
.
Также некоторые аминокислоты
трансаминируются
путём перемещения аминогруппы аминокислоты на 2-
оксикислоту
(в результате этого процесса также происходит дезаминирование аминокислот, кроме этого синтезируются те аминокислоты, которые бактерии не могут синтезировать путём аминирования ионами аммония).
Образовавшиеся в результате дезаминирования и декарбоксилирования продукты могут как окисляться микроорганизмами с целью получения энергии в виде
АТФ
, так и участвовать в реакциях промежуточного обмена.
18.Экзогенные и эндогенные субстраты детоксикации. Реакции гидроксилирования (микросомальная система окисления) и конъюгации. Детоксикация ядовитых метаболитов и чужеродных соединений (ксенобиотиков) протекает в гепатоцитах в две стадии. Реакции первой стадии катализируются монооксигеназной системой, компоненты которой встроены в мембраны эндоплазматического ретикулума. Реакции окисления, восстановления или гидролиза являются первой стадией в системе выведения из организма гидрофобных молекул. Они превращают вещества в полярные водорастворимые метаболиты.
Основной фермент гемопротеид
цитохромы Р-450
. К настоящему времени выявлено множество изоформ этого фермента и отнесено, в зависимости от их свойств и выполняемых функций, к нескольким семействам. У млекопитающих идентифицировано 13 подсемейств цх Р-450, условно считается, что ферменты семейства I-IV участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, остальные метаболизируют эндогенные соединения (стероидные гормоны, простатагландины, жирные кислоты и др.).
Важным свойством цх Р-450 является способность к индукции под действием экзогенных субстратов, что легло в основу классификации изоформ в зависимости от индуцируемости тем или веществом определенной химической структуры.
На первой стадии биотрансформации происходит образование или высвобождение гидрокси-, карбоксильных, тиоловых и аминогрупп, которые являются гидрофильными, и молекула может подвергаться дальнейшему превращению и выведению из организма. В качестве кофермента используется НАДФН. Кроме цх Р-450, в первой стадии биотрансформации принимают участие цх b5 и цитохромредуктаза.
Многие лекарственные вещества, попадая в организм, превращаются на первой стадии биотрансформации в активные формы и оказывают необходимый лечебный эффект. Но часто ряд ксенобиотиков не детоксицируется, а наоборот токсифицируется с участием монооксигеназной системы и становится более реакционноспособным.
Продукты метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся на первой стадии биотрансформации, подвергаются дальнейшей детоксикации с помощью ряда реакций второй стадии. Образующиеся при этом соединения менее полярны и в связи с этим легко удаляются из клеток. Преобладающим является процесс конъюгации, катализируемый глутатион-S-трансферазой, сульфотрансферазой и UDP-глюкуронилтрансферазой. Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации.
Глутатион
(ведущий компонент редокс-буфера клетки) представляет собой соединение, содержащее реактивную тиоловую группу. Большая его часть находится в восстановленной форме (GSH) и играет центральную роль в инактивации токсических и реактивных продуктов. Восстановление окисленного глутатиона осуществляет фермент - глутатионредуктаза, используя как кофермент НАДФН. Коньюгаты с глутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой.
19. Обезвреживание этанола в печени.
Основным местом метаболической трансформации этанола является печень, в этом процессе может также принимать участие эпителий желудка. Этанол дегидрируется алкогольдегидрогеназой в этаналь (ацетальдегид), а затем альдегиддегидрогеназой переводится в ацетат. Уксусная кислота в реакции, катализируемой ацетат-КоА-лигазой (тиокиназой) в присутствии АТФ, превращается в ацетил-КоА (ацетил-СоА). Следует отметить, что весь процесс промежуточного метаболизма хорошо согласован. Наряду с цитоплазматической алкогольдегидрогеназой в метаболизме этанола принимают ограниченное участие каталаза и \"индуцибельная\" микросомальная алкогольоксидаза.
Скорость трансформации этанола в печени лимитируется главным образом активностью алкогольдегидрогеназы. Другим лимитирующим фактором является наличие НАД+. Максимальная скорость реакции наблюдается даже при небольших концентрациях этанола. Поэтому уровень этанола в организме понижается с постоянной скоростью (расщепление этанола — реакция нулевого порядка).
«Энергетическая ценность» этанола составляет 29,4 кДж/г (7 ккал/г). Поэтому алкогольные напитки обеспечивают организм значительной частью энергоресурсов (особенно при алкоголизме).
Хотя исследование механизма действия этанола на организм представляется крайне актуальным, этот вопрос все еще остается недостаточно изученным. Вместе с тем действие больших количеств этанола напоминает действие наркотика, что можно объяснить прямым воздействием этанола на мембраны нейронов.
20. Холестаз. Возможные причины развития. Нарушения обмена веществ при холестазе. Лабораторные мааркеры холестаза.
Холестатический синдром— уменьшение поступления
жёлчи
в
двенадцатиперстную кишку
из-за нарушения её образования, экскреции или выведения вследствие патологических процессов, которые могут быть локализованны на любом участке от синусоидальных мембран
гепатоцитов
до
фатерова (дуоденального) соска
. Во многих случаях холестаза механическая блокада желчевыводящей системы, ведущая к
механической желтухе
, отсутствует.
Холестатический синдром подразделяется на внутрипечёночный и внепечёночный.
Внутрипечёночный связан с нарушениями синтеза компонентов
жёлчи
и их поступлением в жёлчные капилляры. Причины: внутриутробная инфекция,
сепсис
, эндокринные расстройства (
гипотиреоз
), хромосомные расстройства (трисомия 13,17/18), лекарственная терапия, врождённые нарушения метаболизма (
галактоземия
,
муковисцидоз
, недостаточность альфа1-антитрипсина), семейные синдромы (
синдром Алажилля
и др.).
Внепечёночный связан с нарушением пассажа по желчевыводящим путям в связи с нарушением структуры и функции желчевыводящей системы:
атрезия желчевыводящих путей
,
киста холедоха
, другие аномалии желчевыводящих путей,
холедохолитиаз
, сдавление протоков,
синдром сгущения жёлчи
,
дискинезия желчевыводящих путей
.
Лабораторные признаки холестаза
повышение уровня
билирубина
(конъюгированного) в крови
повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови (особенно печёночного изофермента)
повышение активности гамма-глутамил-транспептидазы (γ-ГТП) в крови
повышение активности лейцинаминопептидазы (ЛАА) в крови
повышение активности 5-нуклеозидазы в крови
повышение уровня
холестерина
в крови
повышение уровня
жёлчных кислот
в крови
повышение уровня меди в крови
повышение уровня
уробилиногена
в моче
Необходимо иметь в виду, что на многие показатели могут оказывать влияние иные чем холестаз изменения в организме, в связи с чем изолированная их интерпретация может быть ошибочной. Следует также отметить, что стандартные биохимические методы исследования крови позволяют выявить признаки холестаза при замедлении пассажа жёлчи не менее чем на 20 %, в связи с чем их нельзя считать ранними признаками
Выраженность симптоматики в целом и отдельных признаков холестаза может значительно варьировать при различных заболеваниях от минимальной до высокой.
Дополнительным признаком холестаза является наличие густой жёлчи (билиарного сладжа) в просвете жёлчного пузыря. Достоверно подтвердить наличие холестаза можно при помощи гепатобилиарной сцинтиграфии по замедлению поступления радиофармпрепарата в двенадцатиперстную кишку.