Диссертация: КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АКНЕ С ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Актуальность темы исследования. Акне (вульгарные угри, лат. acne, искаженное греч. acme – вершина) – собирательное обозначение воспалительных заболеваний сальных желез и волосяных фолликулов. С позиции современной дерматологии, это хроническое заболевание кожи, возникающее в результате гиперпродукции и дисбаланса липидов секрета сальных желез, характеризующееся размножением бактерий и развитием воспаления. По статистике, акне встречается у 60-85% пациентов преимущественно в возрасте от 14 до 18 лет [2, 209]. К 25 годам у 80% пациентов тяжесть течения акне снижается, но отмечается рост тяжелых форм [40; 66; 84; 197]. У 20% пациентов инволюция воспалительных фолликулов замедлена, а у 5% она не завершается и приводит к формированию дисхромий, глубоких патологических рубцов, устойчивых ко многим методам коррекции [9; 40; 63].
Дата добавления на сайт: 17 марта 2024
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«СТАВРОПОЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
КОШЕЛЬ
Марина Владимировна
КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АКНЕ С ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
14.01.10 – кожные и венерические болезни Д и с с е р т а ц и я
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель: Чеботарев Вячеслав Владимирович доктор медицинских наук профессор
Санкт-Петербург – 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………4
ВВЕДЕНИЕ5
ГЛАВА 1. ДИСПЛАЗИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ АКНЕ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.12
Характеристика основных клинических форм акне.12
Дисплазия соединительной ткани и патология кожи22
Современные принципы и методы лечения акне и коррекции
дисплазии соединительной ткани32
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.40
Общая характеристика больных40
Методы исследования.44
Оценка клинического статуса.44
Лабораторные методы исследования.49
Бактериологические методы исследования.50
Методы оценки качества жизни50
Методы лечения.52
Методы оценки эффективности лечения.58
Методы статистической обработки результатов исследования……..59 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ62
Распространенность стигм дисплазии соединительной ткани среди больных акне.62
Клинические, конституциональные и фенотипические
характеристики больных акне с дисплазией соединительной ткани63
Критерии лабораторной диагностики70
Бактериологическая характеристика пациентов с акне73
Показатели качества жизни больных акне.75
| 3.6. Оценка результатов проводимого лечения.............................................. | 77 |
| 3.6.1. Динамика клинических признаков..................................................... | 77 |
| 3.6.2. Динамика лабораторных признаков................................................... | 79 |
| 3.6.3. Динамика показателей качества жизни и качества лечения............. | 79 |
| 3.7. Оценка эффективности и отдаленных результатов лечения................... | 82 |
| 3.8. Диагностический алгоритм ведения больных акне с дисплазией соединительной ткани....................................................................................... | 85 |
| ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ...................... | 89 |
| ВЫВОДЫ............................................................................................................ | 95 |
| РЕКОМЕНДАЦИИ............................................................................................ | 97 |
| ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ............................ | 97 |
| СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................. | 98 |
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВУ– вульгарные угри
ДСТ– дисплазия соединительной ткани
ВОЗ– всемирная организация здравоохранения
СТ– соединительная ткань
OECD– Международнаяорганизацияпоэкономическому сотрудничеству и развитию
ГБУЗ СК КККВД – Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Ставропольского края «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер»
СтГМА– Ставропольская государственная медицинская академия ГБУ– Государственное бюджетное учреждение
ГБОУ ВПО– Государственноебюджетноеобразовательное учреждение высшего профессионального образования
ЛПУ– лечебно-профилактическое учреждение
СТА– степень тяжести акне
APSEA– Assessment of Psychological and Social Effect of Acne КМП– качество медицинской помощи
ИКБ– интегральный критерий безопасности
КЖ– качество жизни
МКБ 10– международная классификация болезней
ННСТ– наследственные нарушения соединительной ткани УФО– ультрафиолетовое облучение
ПУВА (PUVA)– Psoralens + UltraViolet A RW– реакция Вассермана
РМП– реакции микропреципитации
ВИЧ– вирус иммунодефицита человека
ИФА– иммуноферментный анализ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования. Акне (вульгарные угри, лат. acne, искаженное греч. acme – вершина) – собирательное обозначение воспалительных заболеваний сальных желез и волосяных фолликулов. С позиции современной дерматологии, это хроническое заболевание кожи, возникающее в результате гиперпродукции и дисбаланса липидов секрета сальных желез, характеризующееся размножением бактерий и развитием воспаления. По статистике, акне встречается у 60-85% пациентов преимущественно в возрасте от 14 до 18 лет [2, 209]. К 25 годам у 80% пациентов тяжесть течения акне снижается, но отмечается рост тяжелых форм [40; 66; 84; 197]. У 20% пациентов инволюция воспалительных фолликулов замедлена, а у 5% она не завершается и приводит к формированию дисхромий, глубоких патологических рубцов, устойчивых ко многим методам коррекции [9; 40; 63].
Акне не представляет угрозы для жизни человека, однако приносит много психологических страданий, особенно в подростковом возрасте, когда наиболее критично отношение к собственной внешности. Наличие изменений кожи в виде пигментных пятен, келоидных рубцов, стрий и других элементов является закономерным проявлением патологии внутренних органов, всвязи, с чем возможна структурная и функциональная недостаточность различных элементов кожи, включая сальные железы и волосяные фолликулы [13].
Изучение причин и патогенетических механизмов развития акне в последние годыинициировало интерес исследователей к оценке роли генетически детерминированной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) – синдрома, проявляющегося внешними стигмами дизэмбриогенеза в сочетании с дисфункцией внутренних органов на основе нарушений развития соединительной ткани в эмбриональном периоде.
Успехи молекулярной генетики последнего десятилетия позволили определить типы, структуру и локализацию генов, отвечающих за синтез
основного волокна соединительной ткани – коллагена, который определяет форму деформаций дермы, и эластина, определяющего упругие свойства кожи. Показано, что мутации, отвечающие за синтез волокон соединительной ткани генов определяют нарушения развития соединительной ткани с формированием аномальных тримеров коллагена и эластина, которые обладают малой упругостью и не выдерживают нормальных механических напряжений в постнатальном периоде вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса. Такие генетические дефекты клинически проявляются различными нарушениями гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений внутренних органов и опорно-двигательного аппарата с прогредиентным течением (стигмами дизэмбриогенеза) [98]. Установлена взаимосвязь генетически обусловленной патологии соединительной ткани с типом и свойствами патологических рубцов [114; 200].
Частые рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания различной локализации могут являться следствием первичного иммунодефицита у лиц с признаками генетически детерминированной дисплазии соединительной ткани, что предполагает необходимость дополнительного обследования больных акне с дистрофией соединительной ткани, а также внесения корректив в традиционные схемы лечения [8]. Подтверждение молекулярных механизмов развития ДСТ у больных акне позволит провести обоснованную коррекцию критериев дифференциальной диагностики и тактики лечения таких пациентов.
Порядококазаниямедицинскойпомощинаселениюпопрофилю
«дерматовенерология» [Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012 г. № 924] нопределяет необходимость использования репрезентативных диагностических тестов и эффективных методов лечения, которые у пациентов с дисплазией соединительной ткани должны быть дополнены фармакопейными индукторами синтеза белков в соединительной ткани и
ингибиторами металлопротеаз (препараты ионизированного магния), препятствующими прогрессированию деградации внеклеточной матрицы [50]. Между тем диагностическая значимость стигм дизэмбриогенеза у больных с акне не определена, а базисные схемы лечения не учитывают особенностей генетически обусловленной патологии соединительной ткани и нуждаются в научно обоснованной коррекции с оценкой их эффективности по
«твердым» конечным точкам – качеству жизни пациентов.
Степень разработки темы исследования.Отдельныеисследования этиологии, патогенеза, диагностики и терапии больных акне с дисплазией соединительной ткани представлены в работах Е. Р. Аравийской, Э. В. Земцовского, Т. И. Кадуриной, А. А. Кубановой, Ю. Н. Перламутрова, Н. Н. Потеаева, А. В. Ягоды, H. A. Bird, W. J. Cunliffe, J. J. Leyden и других. В них обсуждаются причины, механизмы развития акне, роль дисплазии соединительной ткани, указано на возможную связь повреждения сально–волосяного аппарата у пациентов при дисплазии соединительной ткани. Дискутируется возможность сочетания указанных патологических состояний в качестве причины развития тяжелых поражений кожи.
Определение влияния дисплазии соединительной ткани на течение акне позволило бы привлечь внимание врачей к необходимости выявления признаков ДСТ при первичном обращении, коррекции традиционных схем лечения акне, учету выявленных особенностей течения заболевания и разработке клинического протокола (алгоритма) ведения таких пациентов
Цель исследования:
научное обоснование критериев диагностики и эффективности лечения больных акне с дисплазией соединительной ткани.
Задачи исследования:
Оценить распространенность стигм дизэмбиогенеза, особенности клинического статуса, характер конституциональных и фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани у больных акне различной степени тяжести.
Определить диагностическую значимость клинических и лабораторных признаков дисплазии соединительной ткани у больных акне.
Изучить влияние базисной медикаментозной терапии на клинический статус, лабораторные показатели и качество жизни у больных акне с дисплазией соединительной ткани.
Оценить эффективность и отдаленные результаты лечения больных акне с дисплазией соединительной ткани.
Научно обосновать алгоритм диагностики и лечения больных акне с дисплазией соединительной ткани.
Научная новизна исследования
Выявлена высокая распространенность отдельных показателей синдрома дисплазии соединительной ткани среди больных акне (44% взрослых и 68% юношей).
Установлено, что наиболее информативными критериями дифференциальной диагностики у больных акне с дисплазией соединительной ткани являются соматотип (чувствительность SE 0,73, специфичность SP 0,56), уровень магния в крови (SE 0,54, SP 0,8), наличие более 3-х стигм дизэмбриогенеза.
Показано, что базисная медикаментозная терапия в комбинации с стимуляторами коллагенообразования вызывает значимый регресс клинических признаков заболевания, восстанавливает сниженный уровень магния в крови, улучшает качество жизни и эффективна у 86% больных акне, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани.
Теоретическая и практическая значимость работы
Установлено, что дисплазия соединительной ткани является одной из возможных причин, отягощающих течение акне, что определяет необходимость применения дополнительных критериев ее дифференциальной диагностики и определения тактики лечения пациентов.
Высокая распространенность акне у пациентов с дисплазией соединительной ткани определяет необходимость использования врачами
методов клинической диагностики, обладающих высокой клинической значимостью определения признаков дисплазии соединительной ткани, – определения соматотипа, стигм дизэмбриогенеза и уровня магния в плазме и эритроцитах.
Патогенетически обоснована целесообразность включения магнийсодержащих препаратов, улучшающих метаболизм соединительной ткани в комплексную терапию больных вульгарными угрями и дисплазией соединительной ткани. Применение препаратов при дисплазии соединительной ткани и акне патогенетически обосновано и может быть успешно использовано в комплексной терапии больных акне с дисплазией соединительной ткани.
Разработан и апробирован алгоритм диагностики и лечения больных акне с дисплазией соединительной ткани.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного продольного исследования с использованием клинических, лабораторных, бактериологических, социометрических и статистических методов исследования.
Положения, выносимые на защиту
Нарушения синтеза макромолекул соединительной ткани являются одной из причин развития акне, тяжесть течения которого пропорциональна числу стигм дизэмбриогенеза.
Наиболее информативными клиническими критериями акне, ассоциированного с дисплазией соединительной ткани, является эндоморфный соматотип, наличие стигм дизэмбриогенеза (более 3-х), а лабораторным – низкий уровень ионов магния в крови.
Индукторы коллагеногенеза в комбинации с базисной медикаментозной терапией формируют у больных акне с дисплазией соединительной ткани выраженные лечебные эффекты, связанные с улучшением клинического
статуса пациента, переходом акне в легкие формы, уменьшением степени тяжести, улучшением качества жизни, и эффективны у 86% пациентов.
Степень достоверности и апробация результатов
Степень достоверности результатов проведенных исследований определяется соответствием дизайна исследования сформулированным задачам использованием достаточных по объему репрезентативных выборок обследованных пациентов, использованием высокоинформативных методов диагностики с применением адекватных методов вариационной статистики. Положения, выводы и рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.
Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно – диагностическую работу кафедры дерматовенерологии и косметологии с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедры дерматовенерологии и косметологии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России, ГБУЗ «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер» (г. Ставрополь), ГБУЗ
«Республиканский кожно-венерологический диспансер» (г. Нальчик), ГБУЗ
«Карачаево-Черкесскийреспубликанскийкожно-венерологический диспансер» (г. Черкесск).
Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Ставропольского отделения Российского общества дерматовенерологов и косметологов (г. Ставрополь, 2008, 2011 гг.); на научно-практической конференции студентов и молодых ученых Ставропольской государственной медицинской академии (г. Ставрополь, 2008, 2009 гг.); на научно-практической конференции «Прикладная и фундаментальная наука – Российская оториноларингология» (Санкт-Петербург, 2010 г.); на краевой конференции дерматовенерологов (г. Ставрополь, 2012, 2013 гг.).
По материалам исследования опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 монография, 3 – в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России.
Личное участие автора в исследовании
Автор обосновал дизайн исследования, выполнил клинические исследования, организовал лабораторные исследования, проанализировал и обобщил полученные результаты, провел статистическую обработку, сформулировал выводы и положения, выносимые на защиту.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 117 страницах, состоит из введения, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы и списка литературы. Диссертация содержит 24 таблицы, 8 рисунков. Список литературы включает 214 наименований, из них 100 отечественных, 114 – зарубежных авторов.
ГЛАВА 1. ДИСПЛАЗИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ АКНЕ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Характеристика основных клинических форм акне
Акне (acne, вульгарные угри) – полиморфное мультифакториальное заболевание сальных желез и волосяных фолликулов с генетической предрасположенностью. Первичные морфологические изменения в коже связаны с сально-волосяными фолликулами и сальными железами. Различают сальные железы I, II и III порядка.
Закладка желез I порядка начинается на 4-м месяце внутриутробного развития в коже головы и лица. Это крупные и глубоко расположенные железы, к 6-7 месяцу начинают выделять секрет. Железы II порядка формируются на 5-м месяце беременности, располагаются в средней части дермы, имеют среднюю величину, продуцируют секрет к 7 месяцу.
Железы III порядка имеют наименьший размер, находятся в верхней части дермы, являются однодольчатыми и формируются у 6-месячного плода.
Сальные железы могут быть связаны и не связаны с волосяными фолликулами. Большинство желез I порядка при своем развитии теряет связь с волосяными фолликулами в результате их атрофии. Выделяют первично и вторично свободные сальные железы, различающиеся по происхождению в процессе онтогенеза. Расположение свободно открывающихся сальных желез на коже преддверия полости носа в месте перехода в эпителий, век, углов глаз, а также особенности их строения (крупный секреторный отдел, широкий выводной проток) являются причиной их частого поражения.
Сальные железы своими выводными протоками открываются в волосяной фолликул на границе его верхней и средней трети. Сально-волосяной фолликул включает в себя фолликулярный аппарат, фолликулярный канал и сальную железу [14; 192]. В зависимости от размера
волос и величины сальных желез выделяют три типа фолликулов, которые важны для понимания патогенеза акне.
Первый тип – фолликулы терминального щетинистого волоса, к которым прикрепляются большие сальные железы. Они находятся в волосах бороды, ресниц, бровей и могут поражаться при инверсном акне.
Второй тип – фолликулы веллюсных пушковых волос, которые имеют диспропорционально большую сальную железу. Их роль при акне оспаривается. Они встречаются в области лица в 3-4 раза чаще, чем фолликулы сальных желез.
Третий тип – фолликулы сальных желез, которые характерны только для человека. Их отверстия имеют вид пор, и состоят они из короткого (проксимального) и длинного (эпидермального) отделов. С этими фолликулами связаны многодольковые сальные железы, имеющие несколько коротких широких протоков [3; 42].
Канал фолликула состоит из короткой (дистальной) и длинной (проксимальной) частей, которые различаются по клеточному строению. В дистальной части эпителий и его роговой слой аналогичны по строению эпидермису и его роговому слою, в отличие от рогового слоя проксимальной части, клетки которого слабо сцеплены между собой [3; 6; 34; 51; 80].
Мелкие сальные железы соединяются с фолликулами длинных волос, крупные – с фолликулами пушковых. До периода полового созревания функциональная активность сальных желез незначительная. При переходе в пубертатный период активизируется гонадотропная функция передней доли гипофиза, начинает усиленно функционировать корковый слой надпочечников, резко повышается деятельность половых желез и наблюдается физиологическая гиперсекреция сальных желез. В дальнейшем более высокий уровень андрогенов у мужчин объясняет и более высокий уровень секреции кожного сала. У взрослых женщин салоотделение зависит от менструального цикла и имеет циклический характер. Наиболее интенсивна секреторная деятельность сальных желез в конце второй
половины менструального цикла, когда в организме женщины в результате деятельности желтого тела создается наибольшая концентрация прогестерона.
После 30-40 лет функциональная активность сальных желез постепенно снижается, причем у мужчин более медленно. Особенно низкая секреция сальных желез у женщин в менопаузе [34; 57; 74].
Этиология акне до конца не изучена. Выделяют три основные причины: генетический фактор, гормональный дисбаланс, негативное воздействие факторов внутренней и внешней среды. В каждом конкретном случае сочетание этих факторов индивидуально.
Генетический фактор чаще всего представлен повышенной чувствительностью рецепторов клеток сальных желез к андрогенам и рассматривается как детерминирующий – вероятность возникновения заболевания будет выше, а течение тяжелее, если болезни были подвержены оба родителя.
Гормональный дисбаланс проявляется недостатком выработки эстрогенов и повышенной продукцией андрогенов, а также структурными и функциональными изменениями андрогенных рецепторов. Пусковым звеном является гиперандрогения. Она способствует увеличению объема кожного сала, в котором снижается концентрация незаменимой α-линоленовой кислоты (регулятор дифференцировки кератиноцитов протока сально-волосяных фолликулов) и экспрессии фермента трансглутаминазы. Начальные морфологические изменения при акне связаны с развитием абсолютной или относительной гиперандрогении, гиперкератоза воронки акроинфундибулюма, образованием микрокомедонов, вовлечением в воспалительный процесс фолликулов, располагающихся в себорейных зонах и больших многодольчатых сальных железах [2; 74; 121; 145; 161; 187; 214].
Негативное влияние факторов внутренней среды подразумевает наличие у пациентов сопутствующей патологии (эндокринные заболевания, патология желудочно-кишечного тракта, заболевания иммунной и нервной систем), неправильного питания (преобладание в рационе насыщенных жиров,
быстроусваиваемых углеводов, острой, пряной пищи, алкоголя). Поликистоз яичников и врожденная дисфункция коры надпочечников считаются наиболее часто встречающимися причинами со стороны макроорганизма после генетического фактора [21; 39; 74; 87].
Имеет значение прием лекарственных препаратов (например, йода). Кроме того, описано влияние пищевого поведения пациента, лекарственных препаратов, интоксикаций, профессиональных вредностей на развитие акне [5; 9; 11; 116; 148; 151; 163; 169; 197; 210]. Большое значение также уделяется
характеру микрофлоры кожи [74; 144; 162].
Доказано, что в процессе развития акне принимает участие ряд факторов, таких как гиперсекреция и гипертрофия сальных желез, нарушение дифференцировки кератиноцитов, изменения качественного состава и количества продуцируемого кожного сала, что является благоприятной средой для усиленного размножения микрофлоры и развития воспалительной реакции. Отдельные представители микробиоциноза кожи могут самостоятельно или в симбиозе с другими микроорганизмами вызывать развитие воспалительных реакций за счет метаболитов. Одной из главных причин развития акне считают симбиоз грамположительных бактерий и Corynebacterium acnes, обусловливающих высвобождение жирных кислот на уровне фолликулярного аппарата [80; 138; 140]. Миксты грибов и бактериальной флоры также признаны в качестве ведущего инфекционного фактора [56]. Однако есть мнение, что микрофлора кожи лица, к которой относятся St. epidermidis, St. aureus, Corynebacterium acnes, Malassezia furfur и др., не является этиологическим фактором акне, т.к. присутствует не только в элементах вульгарных угрей, но и на здоровых участках кожи. Анаэробные бактерии (Propionibacterium acnes) особенно распространены в закрытых комедонах и зонах, богатых кожным салом [144; 148; 152; 161], и являются основным инфекционным агентом в
воспалительной фазе заболевания [4; 41; 49; 140; 148; 152].
Важным механизмом в развитии воспаления при акне является повреждение сосудистой стенки в собственно коже. В ответ на воздействие
продуктов жизнедеятельности Propionibacterium acnes различными клетками выделяется большое количество медиаторов воспаления, способствующих развитию воспалительного процесса [49; 61; 150; 172].
Принято считать, что в патогенезе акне ведущими факторами являются микробная гиперколонизация, патологический фолликулярный гиперкератоз, гиперсекреция сальных желез, воспаление и иммунный ответ [11; 21; 41; 87;
116; 148; 151; 162; 169; 197].
Происходит преобладание процессов дискератоза и пролиферации над десквамацией эпителия сально-волосяных фолликулов, что приводит к фолликулярному гиперкератозу, закрытию протока сально-волосяных фолликулов и клинически проявляется комедонами.
Обтурация комедоном протока сально-волосяных фолликулов создает благоприятные анаэробные условия для размножения факультативных анаэробов. Антигены микроорганизмов привлекают к сально-волосяным фолликулам из периферической крови фагоциты и нейтрофилы, которые продуцируют интерлейкины, что и обусловливает воспалительную реакцию в виде образования папул, пустул, узлов и кист [74]. Основные звенья развития себорейных акне, их связь с этиологическими факторами являются основой для разработки патогенетической терапии [9; 65; 76; 92; 136; 212; 203].
Перечисленные причины и факторы развития акне в концентрированном виде изложены в клинических рекомендациях по ведению больных акне, разработанных Экспертным советом Российского общества дерматовенерологов (2010).
Типичные признаки акне (комедоны, воспалительные узелки, гнойнички) встречаются практически у каждого пациента, легкую степень многие исследователи относят к физиологическим феноменам.
Существует большое количество классификаций акне, основанных на этиопатогенетических факторах, клинической картине, оценке степени тяжести заболевания: классификация экспертов Великобритании, Германии и
США (1991); Американской академии дерматологии (АAD Consensus on Acne Classification) ВОЗ [85; 191].
Plewig G. и Kligman А. (1994) предложили оценивать тяжесть заболевания на основании количества высыпаний на одной стороне лица и классифицировать ее по градации (I - IV) и степени тяжести (I - IV) [163; 164; 191].
Классификация Американской академии дерматологии выделяет четыре степени тяжести вульгарных угрей:
степень – характеризуется наличием комедонов (закрытых и открытых) и до 10 папул;
степень – комедоны, папулы, до 10 пустул;
степень – комедоны, папуло-пустулезная сыпь, до 5 узлов;
степень – выраженная воспалительная реакция в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист.
Классификация экспертов из Великобритании, Германии и США 1991 года рекомендует ставить диагноз по визуальному расположению акне с учетом количественной оценки плотности очагов. При тяжелой и очень тяжелой воспалительной форме акне используются дополнительные характеристики, такие как боль, геморрагии, ульцерация и др.
ВОЗ рекомендует подразделять клинические состояния при акне на 10 степеней с делением 0-2. Степень 0,25-0,75 показывает физиологическую форму акне, не требующую лечения; степени 1 и выше соответствуют клиническим проявлениям акне и подразделяются на степени 1,0; 1,5; 2,0; 2,5;
3, 4, 5, и 7.
Классификация, предложенная К. Н. Суворовой, Н. В. Котовой с дополнениями (1997), большинством авторов оценивается как наиболее удачная [85; 86]:
А. Конституциональные акне, идиопатические акне.
Себорейные акне в детском, подростковом, юношеском возрасте:
акне новорожденных;
акне младенцев;
юношеские акне.
Поздние акне:
предменструальные акне;
постменопаузальные акне.
Поздние гиперандрогенные акне (синдром Штейна-Левенталя и другие гиперандрогении у женщин).
Конглобатно-кистозные акне у мужчин с хромосомным синдромом полисомии игрек (XYY) и синдромом Клайнфельтера.
Б. Провоцированные акне.
Артифициальные (механические, травматические).
Масляные (в том числе профессиональные, смоляные и дегтярные).
Косметические (acne toxica, acne venenata, аcne de la brilliantine).
Экскориированные акне (acne excoriee des jeunes filles, acne neurotica).
В. Особые формы акне.
Грамотрицательные фолликулиты.
«Пиодермия лица».
Резистентное акне.
Данная классификация – одна из немногих, в которой авторы попытались отразить и объединить диагнозы, основываясь на причинных этиологических факторах. Но и эта классификация требует уточняющих изменений. Нужно отметить, что все формы, за исключением провоцированных акне, имеют в основе этиологии и патогенеза относительные или абсолютные эндогенные гиперандрогенные состояния (конституциональные, физиологические или патологические). Наличие эндогенной стимуляции приводит к развитию как акне периодов детства, юности, так и, несомненно, репродуктивного периода, что позволяет объединить их в одну группу. Отдельно выделяются формы на фоне экзогенных гиперандрогенных состояний, вызванных приемом препаратов с анаболическими свойствами, андрогенов или другими ятрогенными
причинами (допинговые бодибилдинговые акне, стероидные акне). Особые формы отчасти можно рассматривать в разделе провоцированных акне как результат опосредованного длительного, нерационального ирритантного и/или ятрогенного влияния на патогенетические звенья.
Выделяют также три степени тяжести акне (легкая, средняя, тяжелая).
Легкая форма вульгарных угрей диагностируется при наличии невоспалительных элементов – закрытых и открытых комедонов. При данной степени тяжести возможно наличие менее 10 папулопустулезных элементов на коже.
Среднетяжелая форма акне характеризуется наличием папулопустулезных элементов на лице и/или туловище в количестве более 10, но менее 40.
Тяжелая форма характеризуется наличием более 40 папулопустулезных элементов, а также конглобатных и кистозных акне.
Клинические проявления акне разнообразны, поражения кожи различаются по распространенности, глубине, степени выраженности патологического процесса, поэтому их диагностика в основном основывается на клинической картине заболевания [15]. В исходе воспалительного процесса у 95% пациентов на коже лица, груди, спины формируются стойкие косметические дефекты: дисхромии, псевдоатрофии, рубцы, толерантные к большинству методов косметической коррекции [41; 63]. Течение акне сопровождается наличием психовегетативных нарушений, пребыванием пациентов в состоянии хронического стресса, социальной дезадаптации. Существование заболевания, иногда даже в легкой форме, на протяжении нескольких лет, нередкое образование вторичных изменений кожи (дисхромий, рубцов, кист) вызывает психологические проблемы у больных [3; 73; 123; 192].
Косметические проблемы значительно усугубляют социально-психологические, межличностные отношения, вызывают снижение качества жизни у больных, страдающих акне [63; 96]. Важным является тот момент, что одним из современных отличий акне служит так
называемаятенденция«взросления»заболевания,увеличениечастоты поражения лиц старше 25 лет [3; 74; 90; 126; 192].
Клиническая оценка степени выраженности акне базируется как на визуальной диагностике, так и цифровой фотографии. Наиболее информативной считается флуоресцентная фотография в параллельно-поляризованном свете, которая применяется как метод диагностики и оценки эффективности проведенного лечения методом контактной биомикроскопии кожи с микрофлюориметрией кожного сала [106]. Прохоренков В. И., Гузей Т. Н., (1990) выявили достоверное увеличение уровня копропорфирина III при акне [8].
В связи с обсуждением роли Propionibacterium в продуцировании порфиринов с помощью хроматографического анализа обнаружили две порфириновые формы в культуре Р. acnes, при этом выявлена наибольшая продукция протопорфирина, таких полярных порфиринов как уро-, генто-, и пентакарбоксипорфирины, и малых количеств копропорфирина [122; 154].
Данные методы являются прижизненным способом исследования морфологических структур и различных патогистологических изменений в коже [8; 10].
Ведущими клиническими симптомами акне являются узелки различного вида.
Комедоны – скопление рогово-жирных масс в сальных фолликулах. Закрытые комедоны представляют собой фолликулярные узелки цвета окружающей кожи либо более светлого цвета. Открытые комедоны имеют вид черных точек.
Милиумы – единичные или множественные беловатые или бело-желтоватые полушаровидные узелки размером с просяное зерно, возникающие в результате скопления сального секрета в устьях фолликулов или в протоках сальных желез.
Папулезные акне – воспалительные узелки у основания комедонов.
Пустулезные акне – гнойнички, образующиеся на месте папулезных элементов.
Индуративные акне – обширные инфильтраты с бугристой поверхностью вокруг воспаленных сально-волосяных фолликулов.
Флегмонозные акне – глубокие фолликулярные и перифолликулярные абсцессы, образующиеся в результате слияния нескольких пустул.
Конглобатные акне – крупные дермальные узлы плотной консистенции. Узлы могут сливаться и образовывать язвы.
Узловато-кистозные акне – узелковые и узловатые дермальные высыпания, склонные к слиянию и образующие после регресса кистообразные изменения.
Некротические акне – фолликулярные везикуло-пустулезные высыпания, локализующиеся на волосистой части головы и в пограничных с гладкой кожей областях, с формированием после вскрытия элементов язвочек. При заживлении оставляют после себя оспенновидные атрофические рубчики.
Тропические акне – абсцедирующие конглобатные акне у пожилых людей в условиях жаркого влажного климата.
Молниеносные акне – заболевание, характеризующееся внезапно начинающимися множественными узелковыми, кистозными высыпаниями с выраженной воспалительной реакцией, быстрым течением и с быстрым образованием после вскрытия язв. Отсутствуют высыпания в области лица. Излюбленная локализация на коже спины, груди, боковых поверхностях шеи и плеч. Сопровождаются высыпания высокой температурной реакцией, артралгиями, миалгиями, лейкоцитозом.
Акне-келоид – акнеформные плотные, остроконечные или плоские узелки, располагающиеся в области затылка, на границе волосистой части головы у мужчин. Характерно торпидное течение высыпаний, заканчивающиеся склерозированием пораженных участков.
Инверсное акне – конглобатное акне с локализацией во всех зонах, кроме лица, груди и спины.
Узелково-воспалительные высыпания – фистульные комедоны, свищевые ходы возникают в подмышечной паховой, генитальной областях, на затылке; у женщин – под молочными железами; у пациентов с ожирением – в складках живота. При заживлении оставляют после себя рубцы.
Акне-тетрада – наиболее тяжелая форма акне, объединяющая в себе конглобатные, инверсные акне, абсцедирующий и подрывающий фолликулит Гоффмана и пилонидальный синус.
При анализе различных классификаций и течения акне учитывали клинические рекомендации по ведению этих больных.
Дисплазия соединительной ткани и патология кожи
Соединительная ткань (СТ) является связующим звеном между всеми тканями организма, важным структурным компонентом кожи и составляет до 50% массы человеческого тела. Самостоятельные функции соединительной ткани (структурная, обеспечение тканевой проницаемости, водно-солевого обмена, иммунологическая) сочетается с ее участием в виде прослоек других тканей. С позиции эмбриогенеза, СТ – это комплекс тканей мезенхимного происхождения, участвующих в поддержании гомеостаза внутренней среды и отличающихся от других тканей меньшей потребностью в аэробных окислительных процессах. Как и все ткани, они состоят из клеток и межклеточного вещества [26; 28].
Межклеточное вещество, в свою очередь, состоит из волокон и основного, или аморфного, вещества. СТ участвует в формировании стромы органов, прослоек между другими тканями в органах, формирует дерму кожи, скелет. Соединительная ткань формирует и анатомические образования – фасции и капсулы, сухожилия и связки, хрящи и кости. Полифункциональный характер соединительной ткани определяется сложностью ее состава и организации. Различают эмбриональный и постэмбриональный гистогенез соединительных тканей. В процессе эмбрионального гистогенеза мезенхима приобретает черты тканевого строения раньше закладки других тканей. Этот
процесс в различных органах и системах происходит неодинаково и зависит от их неодинаковой физиологической значимости на различных этапах эмбриогенеза. В дифференцировке мезенхимы отмечаются топографическая асинхронность как в зародыше, так и во внезародышевых органах, высокие темпы размножения клеток, волокнообразования, перестройка ткани в процессе эмбриогенеза – резорбция путем апоптоза и новообразование ткани. Особое внимание врачей различных медицинских специальностей в последнее время привлекает дисплазия соединительной ткани (ДСТ) – большая гетерогенная группа наследственной патологии, при которой набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний [26]. Дисплазия соединительной ткани проявляется нарушениями метаболизма соединительной ткани, патологией опорно-двигательного аппарата (гипермобильностью суставов, деформациями грудины, слабостью связочного аппарата, сколиозом, остеохондрозом позвоночника), сердечно-сосудистыми проявлениями, заболеваниями органов брюшной полости, нарушением зрения [24; 98].
Система соединительной ткани определяет морфологическую и функциональную целостность организма. Большинство тканей кожи имеет также соединительнотканное происхождение. Известно, что структурно-функциональные компоненты соединительной ткани активно участвуют в воспалительных, деструктивных и защитных процессах при различных острых и хронических патологических состояниях [25; 26; 98].
Постэмбриональный гистогенез в нормальных физиологических условиях происходит медленнее и направлен на поддержание тканевого гомеостаза, пролиферацию малодифференцированных клеток и замену ими отмирающих клеток. Существенную роль в этих процессах играют межклеточные внутритканевые взаимодействия, индуцирующие и ингибирующие факторы (такие как интегрины, межклеточные адгезивные факторы, функциональные нагрузки, гормоны, оксигенация, наличие малодифференцированных клеток).
Собственно соединительная ткань включает в себя рыхлую волокнистую и плотную волокнистую соединительные ткани.
Рыхлая волокнистая соединительная ткань обнаруживается во всех органах, она сопровождает кровеносные, лимфатические сосуды и образует строму многих органов. Основными клетками соединительной ткани являются фибробласты, макрофаги, тучные клетки, адвентициальные клетки, плазматические клетки, перициты, жировые клетки, а также лейкоциты, мигрирующие из крови; иногда встречаются пигментные клетки [12].
Межклеточное вещество, или внеклеточный матрикс, соединительной ткани состоит из коллагеновых и эластических волокон, а также из основного (аморфного) вещества. Межклеточное вещество как у зародышей, так и у взрослых образуется, с одной стороны, путем секреции соединительнотканными клетками, а с другой – из плазмы крови, поступающей в межклеточные пространства. В эмбриогенезе человека образование межклеточного вещества происходит, начиная с 1-2-го месяца внутриутробного развития. В течение жизни межклеточное вещество постоянно обновляется – резорбируется и восстанавливается.
Высокая степень распространенности соединительной ткани в организме человека в целом и коже в частности, высокая значимость различных видов СТ в процессах эмбриогенеза и функционирования структурных компонентов кожи предполагает возможную взаимосвязь при развитии дисплазии соединительной ткани и заболеваний кожи.
Дисплазия соединительной ткани – нарушение развития в эмбриональном и постнатальном периодах, генетически детерминированное, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани. Данная патология приводит к ряду различных морфофункциональных нарушений с прогредиентным течением. ДСТ определяет особенности ассоциированной патологии.
Прогредиентное течение различных клинических вариантов ДСТ сопровождается развитием ассоциированных заболеваний внутренних
органов и систем. Патология внутренних органов в условиях костно-мышечной дисплазии имеет принципиальные отличия по степени ее выраженности, характеру течения и прогнозу по сравнению с патологией организма без проявлений ДСТ [98].
Дисплазия соединительной ткани, объединяющая группу генетически детерминированных аномалий соединительнотканного каркаса, определяется как нозологически самостоятельный синдром полигенно-мульфакториальной природы, проявляющийся внешними фенотипическими признаками ДСТ в сочетании с клинически значимой дисфункцией одного или нескольких органов [22; 55; 112; 118; 174].
Широкий диапазон клинических проявлений дисплазии соединительной ткани обусловлен сложным строением и многочисленными функциями соединительной ткани, высокой степенью ее репрезентативности во всех органах и системах и многообразием функций. Дисплазия соединительной ткани часто ассоциируется с расстройством гомеостаза на тканевом и органном уровнях [25; 26].
Регуляция функций соединительной ткани осуществляется на всех уровнях организации – от клетки до организма в целом. На клеточном уровне имеют значение межклеточные контакты посредством эффекторного вещества, а также специфических и неспецифических медиаторов. Ауторегуляция между элементами соединительной ткани дополняется эндокринной и нервной регуляцией. Так, гормон соматотропин стимулирует размножение и синтетические процессы клеток СТ, кортикотропин и глюкокортикоиды угнетают пролиферацию, вызывают преждевременную дифференцировку и созревание фибробластов, что сопровождается нарушением коллагеноза.
Инсулин ускоряет обмен гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата, что может приводить к нарушению функций соединительной ткани в целом и сосудистой стенки в частности.
Внутри соединительной ткани также могут нарушаться сложившиеся
ауторегуляторные отношения и ее связи с клетками паренхимы. В коже, сухожилиях, сосудах уменьшается количество клеток, их величина, а также размер ядер. В волокнистых структурах изменения выражаются в увеличении количества поперечных связей между волокнами коллагена, что понижает его растворимость, способность связывать воду.
Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о значительной клинической вариабельности ДСТ – от выраженного многообразия симптомов до асимптоматических вариантов, что затрудняет своевременную верификацию и определяет представления о ней как о состоянии с хорошим долгосрочным прогнозом до сопряженности с повышенным риском серьезных осложнений [32; 153].
В основе формирования ДСТ могут лежать генетические дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса [25; 26]. Выявление первичных дефектов на уровне генов сложно, кроме того, немногочисленные исследования показали отсутствие определенного генетического дефекта при ДСТ [101; 104].
Недостаточная разработанность генетических аспектов ДСТ объясняет тот факт, что на сегодняшний день ведущим в диагностике являются внешние диспластические признаки [98]. Кроме того, уникальность структуры и функции соединительной ткани создают условия для возникновения ее аномалий в период онтогенеза под воздействием экзогенных и эндогенных факторов, что в связи с преобладанием ДСТ у лиц молодого и трудоспособного возраста указывает на медицинскую и социальную значимость данной проблемы [13; 97]. Так, морфогенетическая функция СТ проявляется в обеспечении общей структурной организации органов и тканей в эмбриогенезе и постнатальном периоде [27].
При ДСТ имеет место генетически измененный фибриллогенез внеклеточного матрикса, приводящий к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях, которые проявляются различными
морфофункциональными дефектами висцеральных и локомоторных органов [99].
Как общий синдром недифференцированная дисплазия соединительной ткани объединяет патологические изменения практически всех органов и систем, в том числе косметологические проявления, нарушения психической сферы. С позиции развития патологии кожи, при ДСТ необходимо учитывать не только непосредственно кожные проявления, но и сходные по патогенезу поражения других органов: например, сосудов и позвоночника. Одним из таких проявлений могут быть диспластические изменения сосудов, способствующие нарушению структурно-функционального состояния эндотелия.
Распространенность отдельных признаков ДСТ имеет половозрастные различия. С годами количество признаков ДСТ, их выраженность прогредиентно нарастают.
Классификация указанной патологии – один из самых обсуждаемых вопросов. Единой общепринятой классификации не существует. ДСТ может классифицироваться с учетом генетического дефекта в периоде синтеза, созревания или распада коллагена. Это перспективный классификационный подход, который дает возможность обосновать генетически дифференцированную диагностику ДСТ, однако на сегодняшний день данный подход ограничен наследственными синдромами ДСТ.
Ввиду того, что фенотипические проявления ДСТ многообразны, их клиническое значение определяется не только степенью выраженности клинических признаков, но и их сочетанием в случаях, когда проявления патологии не укладываются в структуру наследственных синдромов. Широко начал применяться термин «недифференцированная дисплазия соединительной ткани» (НДСТ), в противном случае применяется термин
«дифференцированная дисплазия соединительной ткани, или синдромная форма ДСТ». Большинство клинических проявлений ДСТ имеет свое место в Международном классификаторе болезней. В случае НДСТ при
формулировке диагноза рекомендуется указывать все имеющиеся у пациента синдромы ДСТ.
Универсальных повреждений соединительной ткани, которые бы формировали конкретный фенотип, не существует. Каждый вариант отклонения от нормы в своем роде уникален. Однако с учетом полиорганности в настоящее время разработана классификация синдромов, связанных с дисплазией соединительной ткани. К таким синдромам относят:
Синдром неврологических нарушений: синдром вегетативной дисфункции (вегетососудистая дистония, панические атаки и др.), гемикрания.
Астенический синдром: повышенная утомляемость, снижение работоспособности, снижение резистентности к физическим и психоэмоциональным нагрузкам.
Клапанный синдром: изолированные и комбинированные пролапсы клапанов сердца, миксоматозная дегенерация клапанов.
Торакодиафрагмальный синдром: астеническая форма грудно клетки, деформации грудной клетки (воронкообразная, килевидная), деформации позвоночника (сколиозы, кифосколиозы, гиперкифозы, гиперлордозы и др.), изменения стояния и экскурсии диафрагмы.
Сосудистый синдром: включающий многочисленные варианты поражения стенки сосудов различного калибра, в том числе поражение вен (патологическая извитость, варикозное расширение вен верхних и нижних конечностей, геморроидальных и др. вен); телеангиоэктазии.
Изменения артериального давления: идиопатическая артериальная гипотензия.
Торакодиафрагмальное сердце: астенический, констриктивный, ложностенотический, псевдодилатационный варианты, торакодиафрагмальное легочное сердце.
Аритмический синдром: формирование различных вариантоваритмий.
Синдром внезапной смерти, включающий морфофункциональные изменения сердца и сосудов, или нарушение сердечной проводимости.
Бронхолегочный синдром: трахеобронхиальная дискинезия, трахеобронхомаляция, трахеобронхомегалия, вентиляционные нарушения (обструктивные, рестриктивные, смешанные нарушения), спонтанный пневмоторакс.
Синдром иммунологических нарушений: синдром иммунодефицита, аутоиммунный синдром, аллергический синдром.
Висцеральный синдром: развитие птозов органов желудочно-кишечного тракта, органов малого таза, дискинезии, рефлюксы, несостоятельность сфинктеров, дивертикулы пищевода, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы; птозы половых органов у женщин.
Синдром патологии органа зрения: миопия, астигматизм, гиперметропия, косоглазие, нистагм, отслойка сетчатки, вывих и подвывих хрусталика.
Геморрагические гематомезенхимальные дисплазии.
Синдром патологии стопы: полая стопа, плоскостопие, косолапость. Синдром патологии стопы является одним из самым ранних проявлений несостоятельности соединительнотканных структур.
Синдром гипермобильности суставов: нестабильность суставов, вывихи и подвывихи суставов. В большинстве случаев определяется уже в раннем детском возрасте. Максимальная гипермобильность суставов наблюдается в возрасте 13–14 лет, к 25–30 годам распространенность снижается в 3–5 раз. Частота встречаемости гипермобильности суставов достоверно выше среди пациентов с выраженной ДСТ.
Вертеброгенный синдром: ювенильный остеохондроз позвоночника, нестабильность, межпозвонковые грыжи, вертебробазиллярная недостаточность; спондилолистез.
Косметический синдром: диспластикозависимые дисморфии челюстно-лицевой области (аномалии прикуса, готическое небо, выраженные
асимметрии лица); О- и Х-образные деформации конечностей; изменения кожных покровов (тонкая просвечивающаяся и легкоранимая кожа, повышенная растяжимость кожи, шов в виде «папиросной бумаги»).
Косметический синдром ДСТ значительно усугубляется наличием малых аномалий развития, выявляемых у абсолютного большинства пациентов с ДСТ. При этом подавляющее большинство пациентов имеет 1–5 микроаномалий (гипертелоризм, гипотелоризм, «мятые» ушные раковины, большие торчащие уши, низкий рост волос на лбу и шее, кривошея, диастема, неправильный ростзубов и др.).
Нарушения психической сферы: невротические расстройства, депрессии, тревожность, ипохондрия, обсессивно-фобические расстройства, нервная анорексия.
Наиболее полно изучены ассоциированные с недифференцированной ДСТ заболевания кардио-респираторной системы, тогда как сопутствующая патология других органов и систем организма остается до сих пор недостаточно освещенной [22; 99].
Несмотря на высокую распространенность в популяции и тяжесть возможных последствий ДСТ зачастую выпадает из сферы внимания практических врачей, поэтому, с точки зрения своевременной диагностики дисплазии соединительной ткани, очевидна необходимость дальнейшего изучения внешних фенотипических маркеров данного состояния, поскольку наличие ДСТ не может не оказывать влияния на особенности течения других заболеваний, а клиническое своеобразие такого сочетания в достаточной мере не изучено [32]. При этом все клинические проявления дисплазии соединительной ткани объединены в самостоятельные нозологические формы, которые имеют свои шифры в Международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ Х).
Другой часто встречающийся признак ДСТ – гипермобильность суставов [88] – характеризуется развитием туннельных невропатий из-за повышенной нагрузки на нервный ствол и питающие его сосуды [30; 64].
Аналогичным образом происходят дистрофические изменения в позвоночнике [111]. Это позволяет сделать предположение, что нервно-дистрофические и сосудистые поражения на фоне ДСТ могут иметь любую локализацию.
Для многих вариантов недифференцированной дисплазии СТ характерны изменения со стороны кожи, к которым относятся тонкость, вялость, повышенная растяжимость, истончение подкожно-жирового слоя, петехии, рубчики на коже по типу папиросной бумаги, участки блестящей атрофированной кожи, келоидные рубцы. Характерны белые стрии бедер и живота, не связанные с беременностью, множественные пигментные пятна, лентиго.
Относительно хорошо изучены кожные проявления у пациентов при сочетании дисплазии соединительной ткани и атопического дерматита. Авторы отмечают патогенетическую общность соединительнотканных нарушений и атопического дерматита, обусловленную сходными мультифакториальными генетическими воздействиями, единством тканевых структур, нарушениями вегетативной регуляции и иммунитета. Яковлев В. М. и соавт. (2005) описывают рецидивирующие пиодермии у 6,8% больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани [98].
Некоторыми авторами установлено наличие целого комплекса нарушений биохимических показателей, характеризующих аминокислотный и микроэлементный баланс организма при наличии ДСТ [53]. В связи с большим вниманием к проблеме дефицита магния в организме человека в целом особенно важным представляется его коррекция у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани и внешними изменениями кожи, у которых Ляховецкий Б. И. и соавт. (2009) выявили достоверное снижение магния в крови и слюне [41].
Анализ данных литературы свидетельствует о наличии большого числа этиопатогенетических предпосылок развития вульгарных угрей на фоне дисплазии соединительной ткани, а также необходимости дифференциальной
диагностики различных поражений кожи у больных акне с ДСТ и без нее, разработки алгоритма обследования пациентов с избранной патологией и схем лечения, учитывающих факторы этиологии и патогенеза.
Современные принципы и методы лечения акне и коррекции дисплазии соединительной ткани
Принципиально выбор терапевтической стратегии при акне должен основываться на анализе двух основных критериев: степени тяжести кожного процесса и характере его течения. Назначение соответствующей терапии следует осуществлять с учетом типа кожи, пола, возраста, сопутствующих заболеваний и эффективности предшествующих методов лечения, а также учитывать следующие факторы:
наличие генетической предрасположенности
длительность течения
наличие факторов, оказывающих влияние на течение заболевания
частоту,характерипричиныобострения(например,сезонность, предменструальный вариант)
предшествующую терапию и ее эффективность.
Кроме того, все большая роль отводится оценке психосоциального статуса, так как заболевание оказывает значительное психологическое влияние, вызывая депрессию, социальную дезадаптацию, тревогу, в молодом возрасте может являться причиной дисморфофобии.
К основным группам препаратов для лечения акне относят: себостатические, антибактериальные, противовоспалительные и устраняющие фолликулярный гиперкератоз. Наружная терапия назначается больным независимо от степени и тяжести заболевания.
Согласно Клиническим рекомендациям по лечению больных акне (2010), показанием для назначения системной терапии являются акне средней и тяжелой степеней тяжести, психосоциальная дезадаптация, а также в случае
образования рубцов и неэффективности наружного лечения.
Выработке клинических рекомендаций по ведению больных акне предшествовала большая аналитическая работа по оценке многочисленных методов лечения данного заболевания. Исторически с середины прошлого века во врачебной практике начали использовать системные и местные противоугревые средства, воздействующие на выясненные ключевые точки патогенеза акне: аномальную кератинизацию и дифференцировку кератиноцитов в сальных протоках и воронке фолликулов, повышенную активность микрофлоры сальных желез, гиперсеборею, окклюзию протоков и воспаление. К специальным системным средствам отнесены препараты с антиандрогенным действием, ретиноиды, антибиотики [40; 48; 51; 69; 72; 84;
93; 95; 120; 183; 210].
Результаты лечения акне данными средствами были убедительными [176; 183]. Тем не менее, обсуждался вопрос о продолжительности (1 – 6 месяцев) и эффективности назначения системной антибактериальной терапии, а также необходимости снижения побочных действий системной антиугревой терапии и ирритантного потенциала топических препаратов [2; 37]. Наиболее дискуссионными оставались вопросы топического лечения [171], оральной терапии [135], системного назначения изотретиноина, применения адапалена [212], рекомендаций по режиму и курсовой длительности системного лечения антибиотиками и другими препаратами [135; 136; 137], комбинированного
применения антиугревых средств [203; 212] и адьювантной акнетерапии [164].
На 10 конгрессе Европейской Академии дерматовенерологии [2001] специальный симпозиум был посвящен роли косметики в лечении акне, на котором были обсуждены доклады о косметических средствах, сопровождающих акнетерапию, о новых комедолитических агентах – липогидроксильных кислотах, о патофизиологии акне. Некоторые авторы считают дерматокосметологическое лечение и реабилитацию необходимым разделом акнетерапии [114; 135; 136; 137]. Однако высказываются и сомнения в целесообразности использования очищения кожи детергентами, щетками,
спиртом, применения механических и химических пилингов, глубокой чистки кожи, что может нарушить барьерные свойства эпидермиса, вызвать гипергидратацию фолликула, ухудшение течения акне или появление детергентных акне [84].
Назначение антибиотиков в период обострения акне, особенно когда имеются выраженные воспалительные явления, в том числе на коже лица, является неотъемлемой частью терапии. Рекомендации по длительному приему антибиотиков или проведению повторных курсов антибиотикотерапии нередко приводят к довольно быстрому развитию антибиотикорезистентности Propionibacterium [35; 168; 164; 165; 166]. Следует помнить, что без определения чувствительности к антибиотикам долгосрочные курсы антибиотикотерапии не дают положительного эффекта, а лишь усугубляют проблему устойчивости бактерий к антибиотикам.
Лечение подавляющего большинства форм акне предполагает купирование признаков заболевания в период обострения и проведение противорецидивной терапии. В период обострения главной задачей является купирование воспалительных явлений, вызванных, главным образом, гиперколонизацией Propionibacterium, что в первую очередь достигается назначением антибактериальных агентов, в частности, антибиотиков. На втором этапе предпочтение отдается препаратам, воздействующим на фолликулярный гиперкератоз, препятствующим образованию первичных морфологических изменений акне – комедонов. Антибактериальные средства используют для наружного и системного лечения вульгарных угрей. К ним относятся препараты группы тетрациклина (тетрациклин, доксициклин), макролиды (эритромицин), линкосамиды (клиндамицин) и комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом (Ко-тримоксазол) [11; 21; 41; 77; 158; 186; 214].
Для купирования таких симптомов заболевания, как папуло-пустулезные, узловые, абсцедирующие высыпания, требуются высокие дозы и длительный приём препаратов, что усугубляет проблему антибиотикорезистентности пропионовых бактерий [142; 143]. Антибиотики
назначаются при наличии у больного воспалительных элементов акне (папул, папуло-пустул, узлов, абсцессов). Показанием к системной антибиотикотерапии являются множественные папулезные, пустулезные акне, а также конглобатная форма вульгарных угрей и другие тяжелые формы заболевания. Пероральные антибиотики назначаются при лечении воспалительных форм акне, резистентных к местной терапии, и выраженном рубцевании [3; 192; 208]. При тяжелых формах заболевания рекомендуют
системные антибиотики длительными курсами до 3-6 месяцев [3; 192; 205].
Есть мнение, что местное применение антибиотиков имеет меньшую эффективность, чем их системное назначение при сохранении способности формировать резистентные штаммы бактерий [83; 84; 71], причем не исключается возможность передачи устойчивости другим микробам [188]. Ряд дерматологов избегает назначения антибиотиков больным с акне из-за отсутствия быстрого и существенного улучшения [176].
Полагают, что эффект резистентности пропионибактерий акне касается не только одного пациента, но и всех больных, так как антибиотикорезистентные микробы передаются другим лицам [108; 181; 177], в связи с чем длительное использование местных или оральных антибиотиков в поддерживающей терапии акне не рекомендовано. Существуют и критические оценки действия и свойства топических антибиотиков (клиндамицин, эритромицин, тетрациклин) [165]. По мнению некоторых авторов, более безопасными являются такие местные средства, как соли алюминия и другие препараты, не содержащие антибиотики [156; 184].
В практике широко используется изотретионин (роаккутан), он предотвращает рубцевание, обеспечивает хороший клинический эффект, длительные ремиссии [211] и считается препаратом, оказывающим достаточное воздействие на все ключевые звенья патогенеза акне [29; 130; 149; 176; 193]. Однако побочные действия, в том числе тератогенный эффект, экономическая затратность при использовании данного препарата в определенной мере ограничивают его использование. В основном, он показан
только больным с тяжелыми формами акне, с упорным течением, при неэффективности других методик, и для большинства пациентов он не является препаратом первого выбора [120; 183].
Тем не менее, совершенствование методики назначения ретиноидов сохранило и расширило показания к их применению. Ахтямов С. Н. (2000) разработал интермиттирующую схему назначения роаккутана по одной неделе от 4 до 12 курсов [10].
В практической деятельности дерматологи применяют различные местные противоугревые средства: химические антисептики, тимол, хлоргексидин, антимикробные растительные средства, ихтиол, риодоксоловую мазь и др. [35; 62; 79; 86].
В «Клинических рекомендациях по ведению больных акне» (2010) отмечается, что значительное число больных акне имеет серьезные психоэмоциональные расстройства, выраженность которых часто не коррелирует с тяжестью кожного процесса. Данная категория пациентов оценивает свое состояние как тяжелое, что должно быть учтено при назначении терапии.
Ранее проведенное нами анкетирование пациентов позволило сделать вывод о том, что уровень качества жизни отличается у пациентов в разных возрастных группах (в группе до 30 лет он ниже, чем в старшем возрасте), у пациентов с ДСТ ниже, чем у пациентов с акне без ДСТ, у женщин ниже, чем у мужчин. Аналогичные выводы следуют и в связи с оценкой возможностей общения, трудоустройства. Отмечено также снижение качества жизни больных с более длительным и более торпидным течением заболевания.
В связи с этим придается определенное значение седативным методам и психотерапии [16; 62]. Вопрос о включении в адъювантные мероприятия УФО, ПУВА, селективной УФ-терапии, акневакцин, цинка, дрожжей и диеты остается спорным [164; 165; 166; 176] ввиду недостаточной доказательной
базы [4; 5].
КомплекснаятерапияпациентовсДСТиз-заполиморфизмаее
клинико-функциональных форм разнонаправлена и включает лекарственные средства различных фармакологических групп. Действие этих препаратов направленона активацию коллагеногенеза, осстановление обмена гликозаминогликанов, активацию энергетического метаболизма. В коррекции дисплазии соединительной ткани в зависимости от пораженного органа –
«мишени» используют следующие группы препаратов [16].
Стимуляторы коллагенообразования (аскорбиновая кислота, витамины В1, В2, В6, никотиновая кислота, сульфат меди 1%, окись цинка, сульфат цинка, цинк-хелат, магнерот, магне В6, магния цитрат, стекловидное тело, кальцитринин, L-карнитин, карнитина хлорид, солкосерил).
Корректоры синтеза и катаболизма гликозаминогликанов – хондропротекторы (хондроитинсульфат, структум, хондроксид, ДОНА, румалон).
Стабилизаторы минерального обмена (эргокальциферол, альфакальцидол, оксидевит, кальций D3-никомед, остеогенон, упсавит кальция).
Корректоры уровня свободных аминокислот крови (метионин, глутаминовая кислота, глицин, акти-5-сироп, БАД (нутраминос, Meal-in-a-Glass, калия оротат и ретаболил).
Активаторы метаболизма (фосфаден, рибоксин, акти-5-сироп, милдронат, лецитин, лимонтар, эликсир янтарный и др.).
В связи с многообразием клинических форм использование препаратов всех групп не показано и малоэффективно для практических врачей. При этом предпочтение отдают тем из них, которые имеют наибольшую эффективность и включены в клинические рекомендации по диагностике и лечению наиболее изученных ДСТ. Среди них наибольшее распространение в клинической практике получили стимуляторы метаболизма коллагена – препараты ионизированного магния.
ИоныMg2+непосредственноневзаимодействуютсмолекулами
коллагена, а влияют на них с TIMP белками, так что эффект Mg2+ на активность коллагеназ.
Известно, что дефицит Mg2+ усиливает поперечную сшивку коллагенов и эластинов. В сочетании с увеличением активности матриксных металлопротеиназ он приводит к усилению рода грануляризации соединительной ткани. Достижение оптимального баланса активности коллагеназ, эластаз и биосинтетических ферментов глюкозаминогликанов (гиалуронансинтетаз, гиалуронидаз, b–галактозидаз) достигается при адекватном уровне ионов магния. При дефиците Mg2+ синтез белков в соединительной ткани замедляется, активность металлопротеаз нарастает, и внеклеточная матрица прогрессивно деградирует, так как структурная поддержка ткани (в частности, коллагеновые волокна) разрушается. Среди молекулярных механизмов взаимосвязи ионов Mg2+ с процессами дисплазии соединительной ткани рассматривают дестабилизацию тРНК и сплайсеосом, деактивацию гиалуронансинтетаз и повышение активности гиалуронидаз, активацию матричных металлопротеиназ, инактивацию эластаз, активацию трансглутаминазы и лизилоксидазы, а также аутоиммунные реакции, обусловленные аллелем bw35 гена HLA–B [64].
Определение влияния дисплазии соединительной ткани на течение акне позволило бы привлечь внимание врачей к необходимости выявления признаков ДСТ при первичном обращении, коррекции традиционных схем лечения акне, учету выявленных особенностей течения заболевания и разработке клинического протокола (алгоритма) диагностики и лечения больных акне с дисплазией соединительной ткани.
Научное обоснование клинических критериев диагностики и эффективности лечения больных акне с дисплазией соединительной ткани должно включать в себя анализ структуры, частоты и характера конституциональных и фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани у больных акне различной степени тяжести, оценку дигностической значимости внешних стигм дизэмбриогенеза у больных акне с дисплазией соединительной ткани, оценку влияния базисной медикаментозной терапии на клинический статус и качество жизни у больных
результатов лечения больных акне с дисплазией соединительной ткани.
Решению поставленных задач и посвящено настоящее исследование.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика больных
Для решения поставленных задач было проведено проспективное,открытое продольное исследование на 252 больных акне, находившихся на лечении в ГБУЗ «Краевой кожно-венерологический диспансер» (г. Ставрополь) в период 2005-2011 гг.
Критерии включения в исследование:
установленный диагноз акне;
наличиепризнаковДСТ(наличиенеменее3внешнихстигм дизэмбриогенеза в соответствии с диагностическими критериями ДСТ);
возраст более 18 и не старше 60 лет;
наличие добровольного информированного согласия больного.
Критерии исключения из исследования:
системная терапия ретиноидами, антибиотикотерапия, топическая терапия, или профилактическое лечение акне менее чем за 60 дней до исследования;
добровольный отказ испытуемых от участия в исследовании.
Формирование групп пациентов проводили согласно диагнозу заболевания по наличию или отсутствию клинически выявленных признаков ДСТ. Выборка формировалась случайным методом (I группа) и методом
«копи-пара» (парных сочетаний) по признаку пола и возраста (II группа). Таким образом, были сформированы 2 группы:
I-я группа (126 человек) – больные акне без признаков ДСТ, II-я группа (126 человек) – пациенты с акне и ДСТ.
Распределение больных по возрасту и полу представлено в таблице 2.1.
Таблица 2.1 – Распределение больных по возрасту и полу
| Группы | 18-30 | 31-40 | Возраст | 41-50 | 51-60 | ||||||
| наблюдения | |||||||||||
| м | ж | м | ж | м | ж | м | ж | ||||
| I (126) | 21 | 21 | 19 | 19 | 17 | 17 | 6 | 6 | |||
| II (126) | 21 | 21 | 19 | 19 | 17 | 17 | 6 | 6 | |||
| Итого | 42 | 42 | 38 | 38 | 34 | 34 | 12 | 12 |
Представленные данные свидетельствуют, что по распределению пациентов по гендерному и возрастному признакам сформированные нами группы были равнозначны.
Наибольшее количество больных зарегистрировано в возрасте от 18 до 40 лет (160 или 63,5%), что свидетельствует о большой значимости данной патологии у лиц молодого трудоспособного возраста.
Распределение больных акне в соответствии по степени тяжести отражено в таблице 2.2.
Таблица 2.2 - распределение больных по степени тяжести заболевания
| Группы | I | Степень тяжести акне IIIII | IV | ||||||||
| наблюдения | |||||||||||
| м | ж | м | ж | м | ж | м | ж | ||||
| I (126) | 15 | 19 | 30 | 28 | 16 | 10 | 6 | 2 | |||
| II (126) | 14 | 12 | 19 | 25 | 18 | 21 | 8 | 9 | |||
| Итого | 29 | 31 | 49 | 53 | 34 | 31 | 14 | 11 |
Распределение больных по степени тяжести заболевания и полу представлено на рисунках 2.1 и 2.2.
Рисунок 2.1 – Распределение больных акне в группах по степени тяжести заболевания
Из анализа данных рисунка 2.1 следует, что в I группе преобладали пациенты с акне I и II степени тяжести, во II группе – с II и III степенью тяжести.
Рисунок 2.2 – Распределение больных акне различной степени тяжести по полу Выборочные совокупности оказались сопоставимы по полу и степени
тяжести акне (p > 0,05) (рисунок 2.2). У большей части больных I группы –
74 (59,3%) и II группы 103 (81,8%) – продолжительность заболевания составила более трех лет.
С целью выявления сопутствующих заболеваний все больные обеих групп были осмотрены другими специалистами (терапевтом, гастроэнтерологом, гинекологом, оториноларингологом). По данным анамнеза и результатам клинического обследования, были выявлены пациенты с сопутствующей патологией, структура которых отражена в таблице 2.3.
Таблица 2.3 – Сопутствующие заболевания в выборках обследованных пациентов
| Сопутствующие заболевания | Количество больных | ||
| I группа | II группа | Итого | |
| Заболевания сердечно-сосудистой системы | 23 | 21 | 44 |
| Заболевания желудочно-кишечного тракта | 51 | 76 | 127 |
| Эндокринные заболевания (в том числе, патология женской репродуктивной системы) | 25 | 20 | 45 |
| Хронический фарингит, бронхит, ринит | 32 | 26 | 48 |
| Другие заболевания | 11 | 8 | 19 |
| Итого | 142 | 151 | 293 |
По результатам проведенных консультаций у 151 (60%) больного акне была выявлена сопутствующая патология. По ее частоте различий между пациентами обеих групп не выявлено (р≥0,05).
Среди больных акне старше 40 лет преобладали пациенты с патологией сердечно-сосудистой системы (17,5%), что соответствует возрастным особенностям заболевания. Такой же удельный вес составили сопутствующие заболевания дыхательной системы (19,0%), несколько выше – заболевания
желудочно-кишечного тракта (50,4%). Напротив, аллергические проявления и прочие заболевания не имели определяющего значения в структуре сопутствующей патологии. Примечательно, что в группу сопутствующей патологии не включали пациентов с синдромами, относящимися к диагностическим критериям ДСТ.
2.2. Методы исследования
Клиническое обследование и диагностику пациентов с акне проводили с учетом Клинических рекомендаций по ведению больных акне (2010) [8].
Оценка клинического статуса
Клинический диагноз устанавливали на основании изучения следующих данных: жалоб, истории заболевания, истории жизни, объективных данных, результатов клинического и лабораторного обследования. Отмеченный рост числа больных с акне не имел каких-либо особенностей, связанных с местом жительства и экологической обстановкой.
Форму угревой болезни оценивали по классификации Kligman A. M. (1994), степень тяжести заболевания (СТА) – по Американской упрощенной шкале.
При осмотре кожных покровов обращали внимание на локализацию патологического процесса, характер высыпаний (комедоны, папулы, пустулы, узлы, кисты, рубцовые изменения), учитывая их болезненность, количество элементов сыпи соответственно зонам поражения (лицо, туловище).
Осмотр фолликулов у больных акне и здоровых людей проводили в трех себорейных зонах кожи: на лице, груди и спине. Исследование у больных акне производили в местах, соответствующих клинической картине заболевания (с наличием элементов акне), выделением контрольных участков кожи с наиболее выраженным поражением, где и осматривали 2-3 поля зрения. Дифференцировали различные типы сально-волосяных фолликулов.
Подсчет фолликулов различных типов проводили в количественном варианте в поле зрения, что было наиболее простым и удобным методом.
Оценивали o6щee количество фолликулов в поле зрения с использованием микроскопа Dino-Lite Digital microscope AM 311-RO. Величину фолликулов оценивали визуально у каждого обследуемого с выделением наибольшей и наименьшей соответственно различным зонам поражения и не пораженным себорейным участкам кожи.
Все пациенты при обращении проходили общеклиническое обследование.
Проводился тщательный сбор анамнеза с выяснением длительности процесса, частоты обострений, сезонности высыпаний, провоцирующих факторов, методов ранее проводимой терапии.
Учитывался анамнез жизни: половое развитие, у женщин – характер менструального цикла. Обращалось внимание на соматический статус: перенесенные и хронические сопутствующие заболевания, условия труда, вредные привычки.
Определение фенотипических признаков ДСТ проводили в соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике наследственных нарушений СТ [50]. Все признаки были разделены на:
главные: гиперрастяжимость кожи, плоскостопие, нарушения органа зрения, расширения вен, деформации позвоночника и грудной клетки);
второстепенные (дополнительные): аномалии ушных раковин, аномалии развития и роста зубов, преходящие суставные боли, вывихи и подвывихи суставов, арахнодактилии, длинные тонкие пальцы и другие.
Классификация степеней ДСТ рассматривает норму как отсутствие или наличие 1-2 признаков (внешних стигм дизэмбриогенеза), умеренную дисплазию (недиагностическая форма) – при наличии у пациентов 3-5 признаками; выраженную дисплазию (неклассифицируемый фенотип) – при наличии у пациентов 6 и более признаков.
Больные включались в исследование при условии наличия у них не менее 3-х внешних стигм дизэмбриогенеза в соответствии с диагностическими критериями ДСТ.
С целью включения пациентов во II группу оценку проводили по единому диагностическому алгоритму, включавшему в себя выявление признаков, относящихся к косметологическому синдрому НДСТ, кроме того, учитывались другие внешние и внутренние фенотипические признаки и метаболические проявления дисплазии соединительной ткани, выполнялось определение соматотипа. Особое значение придавали выявлению признаков
«косметологического синдрома», на которые чаще обращают внимание дерматовенерологи и косметологи при визуальном осмотре: диспластикозависимые дисморфии челюстно-лицевой области (аномалии прикуса, готическое небо, выраженные асимметрии лица); изменения кожных покровов (тонкая просвечивающаяся и легкоранимая кожа, повышенная растяжимость кожи, шов в виде «папиросной бумаги»).
Также отмечали у пациентов О- и Х-образные деформации конечностей;
килевидные и воронкообразные деформации грудной клетки [25; 26].
Выраженность воронкообразной деформации оценивали клинически и с помощью расчетного индекса J. Gizycka, определяемого по отношению наименьшего и наибольшего расстояний стерновертебрального пространства между задней поверхностью грудины и передней поверхностью тел позвонков [99]. Выделяли три степени воронкообразной деформации грудной клетки.
степень – глубина воронки в пределах 2 см без смещения сердца (индекс Gizycka 0,7 - 1,0);
степень – деформация не превышает 4 см, смещение сердца в пределах 2 - 3 см (индекс Gizycka 0,5 - 0,7);
степень – деформация более 4 см, смещение сердца свыше 3 см (индекс Gizycka менее 0,5).
Килевиднуюгруднуюклеткудиагностировалипоувеличению
переднезаднего размера грудной клетки и резкому выступанию грудины вперед [25; 26].
Патологию позвоночника подтверждали при наличии у больного сколиоза, кифоза, лордоза, плоской спины. Признак плоской спины определяли при отсутствии или уплощении физиологических изгибов позвоночника. Выделяли четыре степени сколиоза позвоночника:
степень – 0 - 5°;
степень – 5 - 15°;
степень – 15 - 80°; IV степень – более 80°.
Патологию конечностей диагностировали при наличии арахнодактилии, гипермобильности суставов, искривления конечностей, плоскостопии. Арахнодактилию (длинные, тонкие, извитые пальцы) диагностировали с помощью клинических индексов: скрининг-тестов «большого пальца»,
«запястья», «длины среднего пальца».
Степеньвыраженностигипермобильностисуставовоценивалипо
Beington, F. Horman в баллах [50]. Из краниоцефальных внешних фенотипических признаков диагностировали неправильную форму черепа, несращение верхней губы и неба, короткую шею, искривление носовой перегородки.
При осмотре полости рта обращали внимание на форму неба, нарушение роста зубов, аномалии прикуса, скошенность подбородка, малый или большой рот.
Состояние мышечной системы оценивали по осанке, наличию аплазии, атрофии, диастаза мышц, грыжевых выпячиваний, анализу мышечной силы и мышечного тонуса. Мышечную силу определяли по степени мышечного активного сопротивления в ответ на попытку врача изменить положение части тела пациента либо по интенсивности усилий, прилагаемых больным для активного изменения положения части своего тела в ответ на сопротивление, оказываемое при этом самим врачом во время обследования.
Наличие соединительной ткани в составе всех органов предполагает возможность проявления дисплазии со стороны внутренних органов. При выявлении фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани имели в виду возможные проявления со стороны сердечно-сосудистой системы (пролапсы клапанов, ложные хорды, дистонии папиллярных мышц, расширение корня аорты, артериальные, венозные и смешанные ангиодисплазии), со стороны мочевыделительной системы (нефроптоз, атопии чашечно-лоханочной системы, удвоение почек и мочевыводящих путей), со стороны органов дыхания (гипоплазии легкого, аномалии деления бронхиального дерева, идиопатический спонтанный пневмоторакс, рецидивирующие ателектазы легких), со стороны желудочно-кишечного тракта (эзофагит, хронические гастриты, дисбактериоз, дискинезии желчевыводящих путей, мегаколон, долихосигму), со стороны нервной системы (вегетососудистая дистония, анорексия, гемикрания), со стороны ЛОР-органов (отосклероз, нейросенсорная тугоухость), со стороны системы крови (повышенная кровоточивость, гемоглобинопатии, тромбоцитопатии).
Определение конституционально-морфологических типов (соматотипов).
Под соматотипом понимается внешняя макроморфологическая подсистема общей конституции, отражающая ее индивидуально-типологические особенности.
Использование соматотипа для определения конституции продиктовано тем, что именно он является наиболее легко доступной измерению частью общей конституции, что позволяет обследовать большой контингент больных. Соматотип является наиболее генетически детерминированной системой и может рассматриваться как маркерная система типологической основы человека [1; 17; 33;36; 54].
Конституциональные особенности телосложения оценивали по У. Шелдону [1940] в рамках трехмерной классификации конституциональных типов. Обхват плеча измеряли в месте наибольшего развития мышц плеча при
расслабленных мышцах и свободно свисающей руке. Обхват голени измеряли в месте наибольшего развития икроножной мышцы в положении измеряемого стоя и равномерном распределении веса тела на обе ноги. Данные антропометрических измерений заносили в таблицу. Для балльной оценки соматотипа по Б. Хит и Д. Картеру использовали алгоритм по Доронину Б. М. [17]. Метод определения соматотипа по Б. Хит и Д. Картеру [1969] позволил на основе антропометрических измерений оценить 3 компонента телосложения индивида: эндоморфию – степень тучности, мезоморфию – степень развития мышц и скелета и эктоморфию – степень относительной вытянутости тела.
Соматотип конкретного индивида оценивали по компоненту телосложения с наибольшей величиной. Выделяли микросомальный или мезосомальный тип телосложения, в зависимости от выраженности развития компонентов телосложения в соответствии с рекомендациями Р. Н. Дорохова [18,19].
Лабораторные методы исследования
Всем пациентам проводили общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, в том числе определение магния в плазме крови и эритроцитах диагностического набора Cormey-Mg-250 (реакция с ксилидиловым голубым в водном растворе этанола). По показаниям выполняли: серологическое исследование на сифилис (RW, РМП), на ВИЧ (ИФА); кал на яйца гельминтов; исследование на глистную инвазию – описторхоз, лямблиоз, токсокароз, дифиллоботриоз (дуоденальное зондирование, наличие антител – ИФА); гормональное исследование крови (общие и свободные андрогены). Данные всех типов исследования заносили в «карту клинического обследования больного», где отражались данные анамнеза заболевания, анамнеза жизни, клинический статус, результаты лабораторного исследования и лечения, а также отмечалась степень выраженности ДСТ.
Бактериологические методы исследования
Бактериологическое исследование проводили до начала лечения. После обработки поверхности кожи спиртовым раствором и вскрытия элемента скарификатором производили с помощью ложки Фолькмана забор содержимого угревых элементов. По стандартной методике проводили идентификацию микроорганизмов на кровяном агаре, при обычных условиях инкубации в термостате для аэробов и в условиях анаэростата для анаэробов с последующей микроскопией и окраской по Граму.
Видовую принадлежность анаэробов определяли на основании оценки морфологических типов роста и биохимической активности ассимиляции углеводов (использовались тест-системы «Bio Meriux»). Далее с помощью системы «Bio Meriux» проводили определение чувствительности пропионбактерий к антибиотикам и метронидазолу. В набор системы входили следующие антибиотики: пенициллин, амоксиклав, пиперациллин, пипертазобактам, тикарасклав, цефокситин, цефотетан, имипенем, хлорамфеникол, клиндамицин. Дополнительно определяли чувствительность к тетрациклину, доксициклину, эритромицину, кларитромицину, рокситромицину, азитромицину и ципрофлоксацину. Бактериологическое исследование проводили на базе лаборатории ГБУЗ «Краевой кожно-венерологический диспансер» (г. Ставрополь).
Методы оценки качества жизни
Комплексный подход к оценке целесообразности применения медицинских технологий предполагает взаимосвязанную оценку последствий (результатов) и стоимости медицинских вмешательств. Наиболее принципиальным в данном определении является именно взаимосвязанная оценка, когда экономическая составляющая сопоставляется с качеством жизни пациентов. По определению ВОЗ, здоровье – это состояние полного физического, психического и социального благополучия, а не только отсутствие болезней и физических дефектов [1948]. В связи с этим главным
направлением деятельности врача должно быть стремление к восстановлению или улучшению этих аспектов жизни человека. ВОЗ рекомендует определять качество жизни (КЖ) как индивидуальное соотношение своего положения в жизни общества в контексте его культуры и систем ценностей с целями данного индивидуума, его планами, возможностями и степенью неустройства. Российские специалисты, занимающиеся проблемами КЖ, предлагают понимать под этим термином степень комфортности человека как внутри себя, так и в рамках своего общества.
В мировой практике для изучения КЖ больных с патологией кожи разработано около полутора десятков специальных опросников. Многие опросники применимы для всех пациентов дерматовенерологических клиник, другие используются у больных с определенной нозологией (атопический дерматит, вульгарные угри, псориаз, онихомикозы, поражения волос). Особенностью нашего исследования было проведение анкетирования у пациентов с вульгарными угрями и больных акне в сочетании с дисплазией соединительной ткани. В связи с этим применение тестов, содержащих 30 и более вопросов, затрудняло анализ отдельных показателей в зависимости от преобладающего синдрома.
Качество жизни больных определяли с помощью валидизированной для целей нашего исследования анкеты оценки психологического и социального эффекта акне: APSEA (Assessment of Psychological and Social Effect of Acne) которая позволяет оценить влияние угревой сыпи на повседневную жизнь человека, его настроение и самооценку. Шкала APSEA состоит из 6 вопросов с четырьмя вариантами ответов и 9 элементов визуально-аналоговой шкалы. Максимальный балл – 144 .
На ее основе была разработана собственная анкета, апробированная и валидизированная в рамках настоящего исследования.
Задачи разработанной нами анкеты состояли в оценке доступности метода лечения, его безопасности и эффективности. По данным собственной анкеты судили о состоянии пациентов до лечения. Выраженность симптомов
по балльной системе от 1 до 7, а также их оценка самим пациентом по времени: никогда, почти никогда, иногда, почти всегда, всегда, позволила нам отобрать те вопросы, ответы на которые наиболее полно отражают состояние больных. Вследствие этого поставленные в анкете вопросы были сформулированы в упрощенной форме: «из-за этой болезни я чувствую себя физически неполноценным - ощущение физической неполноценности»; «из-за этой болезни я чувствую себя уставшим - ощущение усталости» и т.д. Если пациент ставил 5 баллов и выше, данный симптом относили к ухудшающим качество жизни. Нельзя исключить необходимость смысловой адаптации к вопросам, переведенным с другого языка.
Анкета APSEA содержала апробированные вопросы или утверждения,включающие пол, возраст, тесты, позволяющие оценить влияние вульгарных угрей на повседневную жизнь человека, его настроение и самооценку. Данные вопросы характеризовали настоящее состояние пациента и его оценку ближайшего прошлого времени. Ответы пациенты давали самостоятельно или с помощью врача для более правильного подсчета баллов с учетом переводного характера вопросов. После суммирования баллов уровень APSEA оценивали в % от максимального значения 144. Пациент получал заключение о влиянии акне на повседневную жизнь. Варианты ответов: влияние слабое, среднее, сильное, очень сильное.
Методы лечения
Выбор терапевтической стратегии при акне в соответствии с Клиническими рекомендациями [8] осуществляли на основании анализа степени тяжести кожного процесса и его течения. Назначение соответствующей терапии осуществляли с учетом типа кожи, пола, возраста, сопутствующих заболеваний и эффективности предшествующего лечения. Наружную терапию назначали независимо от степени тяжести заболевания. Показанием для системной терапии являлись вульгарные угри средней и тяжелой степеней тяжести, психосоциальная дезадаптация, образование
рубцов и неэффективность наружного лечения. В комплексе лечения использовали себостатические, антибактериальные, противовоспалительные препараты, а также средства, устраняющие фолликулярный гиперкератоз.
Подбор препаратов осуществлялся индивидуально с учетом степени тяжести, формы акне, предшествующей терапии и ее результатов, наличия у пациента сопутствующей патологии. Системную терапию назначали пациентам с II-IV степенями акне при отсутствии эффекта от проводимой ранее топической терапии.
Необходимость индивидуального подбора препаратов не означает исключения возможности создания определенных схем лечения акне с учетом сопутствующей патологии, в частности, проявлений диспластического синдрома.
Важно было оценить эффективность лечения больных с различными морфофункциональными проявлениями и соматотипом. Проведенное обследование показало, что дисплазия соединительной ткани оказывает неблагоприятное влияние на характер клинического течения акне. Это позволило расширить показания к назначению препаратов для системной терапии акне и добавить препараты, влияющие на ДСТ. Лечение наблюдаемых больных вульгарными угрями проводили с использованием нижеследующих групп препаратов.
Комбинациитопическихретиноидовитопическихантибиотиков, топических антибиотиков и цинка.
Системная антибиотикотерапия.
Системная терапия ретиноидами.
Уход за кожей и симптоматические препараты.
Такой подход был обоснован необходимостью систематизации проводимого лечения.
Системная терапия включала:
антибиотики(препараты«юнидокссолютаб»,«вильпрафен»,
«амоксициллин», «цефтриаксон», «цефазолин» и др.);
ретиноиды;
общеукрепляющие средства и иммуномодуляторы (препараты цинка –
«Цинктерал», «Цинкит», «Ликопид»).
Наружно использовали следующие группы препаратов:
топические ретиноиды («дифферин», «клензит», «ретиноевая мазь»);
комбинациитопическихретиноидовитопическихантибиотиков («клензит С»);
препараты на основе бензоилпероксида («базирон АС»);
препараты, содержащие кислоты («скинорен», 2% спиртовой раствор салициловой кислоты);
топические антибиотики в различных лекарственных формах (2% водно–спиртовойрастворлевомицетина,«зинерит»,«далацин»,
«метрогил», «розамет» и др.);
уход за кожей;
симптоматические препараты.
Такой подход был обоснован необходимостью систематизации проводимого лечения.
Пациентам с III и IV СТА был рекомендован прием изотретиноина («Роаккутан»). Изотретиноин – стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина). Данный препарат является препаратом выбора терапии акне у лиц со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, а также в случае неэффективности предшествующей терапии. Установлено, что изотретиноин взаимодействует с ядерными рецепторами и влияет на процессы дифференцировки клеток сальных желез, что приводит к выраженному уменьшению их размеров, подавлению активности и резкому снижению показателей экскреции кожного сала [94].
В зависимости от дозы и длительности применения препарата себостатическое действие достигало 90% от исходного уровня. Так как кожное сало является основным субстратом для роста и размножения роста
Propionibacterium acnes и многих других микроорганизмов, прием изотретиноина, снижая количество вырабатываемого сала, уменьшает в том числе бактериальную обсемененность кожи. Доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу. Кроме того, как и другие ретиноиды, изотретиноин нормализует процесс дифференцировки кератиноцитов, что также имеет место при акне. Показано, что в случае нарушения кератинизации слушенные корнеоциты интенсивно механически закупоривают протоки сальной железы. Вместе с себумом они формируют открытый или закрытый комедон, после чего может возникнуть воспалительный процесс. Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема Роаккутана. Большинство побочных действий Роаккутана зависело от дозы и обычно носило обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые их них сохранялись и после лечения. При назначении рекомендованных доз соотношение польза\\риска было приемлемо для врача и больного. Препарат принимали внутрь во время еды один или два раза в день [94].
Необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения продиктована тем, что у разных больных эффективность и побочные действия зависят от дозы. У большинства больных доза колеблется от 0,5 до 1,0 мг/кг массы тела в сутки. Частота ремиссии и профилактика рецидивов оптимальны при использовании курсовой дозы 120-150 мг/кг. По результатам исследований, полной ремиссии акне удается добиться за 16-24 недели лечения. У больных, очень плохо переносящих рекомендованную дозу, лечение можно продолжить в меньшей дозе, однако проводить его дольше. Более 90% пациентов отмечают, что высыпания полностью исчезают после однократного курса лечения [93]. При явном рецидиве в соответствии с инструкцией к препарату показан повторный курс терапии роаккутаном в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Назначать второй курс следует не
раньше, чем через 8 недель после отмены препарата.
Противопоказания для назначения препарата:
печеночная недостаточность;
гипервитаминоз А;
выраженная гиперлипидемия;
сопутствующая терапия тетрациклинами;
беременность;
период грудного вскармливания;
повышенная чувствительность к препарату или его компонентам.
Лечению пациентов изотретиноином предшествовало дополнительное обследование, включавшее общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование: печеночные ферменты уровень липидов и глюкозы крови в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца, для женщин – исключение беременности (определение ХГЧ в крови или моче).
В таблице 2.4 представлено распределение пациентов с акне III и IV степеней тяжести по полу и возрасту, которые принимали роаккутан.
Из-за сопутствующей патологии 4-м пациентам I группы и 2-м пациентам II группы изотретиноин не назначали, а проводили лечение препаратами других групп.
Таблица 2.4 – Распределение больных со средне-тяжелым и тяжелым течением акне по и полу
| Группы наблюдения | Степень тяжести акне | |||
| III | IV | |||
| м | ж | м | ж | |
| I (30) | 14 | 9 | 5 | 2 |
| II (56) | 18 | 21 | 8 | 9 |
| Итого | 32 | 30 | 13 | 11 |
Лечение в обеих группах начинали с дозы 0,5 мг/кг массы тела в сутки в
независимости от степени тяжести акне. Наружно пациенты обеих групп получали эмолиенты («Эмолиум специальный крем», «Уреатив 3» и другие), фотопротекторы со степенью защиты SPF 50. Даны рекомендации: инсоляцию, употребление алкоголя исключить; употребление жирной, жареной, острой пищи ограничить; интенсивные физические нагрузки ограничить. В соответствии с инструкцией к препарату пациентам дополнительно разъяснено, что необходимо понимать необходимость и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его окончания; желательно использовать одновременно 2 различных способа контрацепции, включая барьерный. Кроме того, тесты на беременность настоятельно рекомендовали проводить ежемесячно во время лечения и через 5 недель после окончания терапии.
За базовую схему лечения принимали вариант терапии пациентов акне без ДСТ (I группа), включающую акне I-II степеней: юнидокс (Солютаб®) по 1 таблетке 2 раза в день 14 дней; наружно клензит гель 1 раз на ночь 1 месяц; умываться гелем циновит 1 раз в день вечером.
В течение всего курса терапии рекомендовали гигиеническую помаду и/или крем для губ, наносить несколько раз в день, мусс Себиум для очищения кожи лица, затем крем Себиум.
При акне III-IV степеней (тяжелые формы) назначали индивидуально роаккутан из расчета от 0,5 до 1,0 мг на кг массы тела длительностью 5-6 месяцев с последующим снижением дозы. Курс лечения – 7-8 месяцев (до достижения курсовой дозы 120-150 мг). К медикаментозным методам лечения ДСТ относили препараты, позволяющие стимулировать коллагенообразование. Это прежде всего аскорбиновая кислота, витамины группы В и микроэлементы (медь, цинк, магний).
Специального обсуждения заслуживает терапия препаратами, содержащими магний, поскольку этот микроэлемент входит в состав более 300 ферментов, участвует во внутри- и внеклеточном созревании коллагена и
других структурных элементов соединительной ткани. С учетом распространенности дефицита ионов магния, который способствует развитию ДСТ, мы посчитали показанным назначение препарата Магнерот® (магниевой соли оротовой кислоты) для лечения пациентов с акне и ДСТ. Курс лечения магнеротом в дозе 3,0 г в сутки соответствовал общему курсу терапии акне (5-6 месяцев).
Таким образом, больные II группы получали базовую терапию акне с расширенными показаниями к применению роаккутана, дополненную препаратами базовой терапии ДСТ (магнерот, поливитамины).
При индивидуальном подборе препаратов избегали необоснованного назначения лекарственных средств и полипрагмазии.
Методы оценки эффективности лечения
Эффективность лечения больных акне с ДСТ оценивали при помощи методов клинического, лабораторного и социометрического обследований паиентов. Интегральным критерием явилась динамика состояния пациентов, оцениваемая по критериям эффективности, сформулированным на основании Клинических рекомендаций по лечению больных акне (2010) [8]. Были использованы следующие критерии оценки эффективности терапии.
Клиническое выздоровление – исчезновение или значительное уменьшение общего количества воспалительных элементов за счет регресса папул и/или пустул.
Клиническое улучшение – наличие признаков регресса подавляющего числа папул и/или пустул, даже при незначительном увеличении общего количества воспалительных элементов не более чем на 10%.
Без перемен – отсутствие динамики кожных проявлений.
Ухудшение – увеличение общего количества воспалительных элементов за счет папул и/или пустул более чем на 10%; отсутствие признаков регресса прежних высыпаний.
При выборе показателей эффективности учитывали методологические требования Международного конгресса по гармонизации оценок клинических исследований [158]. Эффективность оценивали вариационным методом как долю пациентов в обследованной выборке, у которых по использованным критериям наступило клиническое выздоровление или улучшение состояния.
Методы статистической обработки результатов исследования
Математическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных пакетов прикладных программ Statistica 7.0 и SPSS 16.0 for Windows. Для протяженных переменных рассчитывали средние величины и стандартные отклонения (М±m). Для непрерывных числовых показателей был проведён анализ распределения и критериев его соответствия нормальному. Для оценки нормального распределения в группах применяли тест Колмогорова-Смирнова. Описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено в виде M±SD, где М – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение. Для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q1; Q3]), где Me — медиана, Q1 и Q3 — соответственно первый и третий квартили.
При сравнении двух групп с нормальным характером распределения данных использовали t-тест для независимых группировок, а при характере распределения, отличном от нормального – непараметрический критерий Уилкоксона (для парных сравнений показателей внутри групп) и критерий Манна-Уитни (для сравнения показателей между двумя независимыми группами). При множественных сравнениях применяли дисперсионный анализ или вводилась поправка Бонферрони (нулевые гипотезы отклонялись при достигнутом уровне значимости p0,05
тяжести
В соответствии с современными подходами к диагностике ДСТ по данным анализа внешних морфодисплазий у 64 (51 %) больных выявлена умеренная степень ДСТ (ДСТ недиагностированной выраженности), а у остальных 62 (49%) различные диспластические синдромы и фенотипы: марфаноидная внешность у 5 (4 %), синдром гипермобильности суставов – у 2 (2%), неклассифицируемый фенотип – у 51 (41%).
Как видно из таблицы 3.5 у пациентов с ДСТ преобладают II и III степень тяжести акне (как и у лиц I группы). Однако, при количестве стигм от 3 до 5 у больных преобладла I и II СТА (13 и 45 %), а при количестве более 5 – III и IV СТА (15 и 11%). Полученные данные позволяют предположить наличие корреляции степени тяжести ДСТ со степенью тяжести акне. Такое предположение подтвердили данные корреляционного анализа, представленные в таблице 3.6.
Таблица 3.6 – Взаимосвязь между тяжестью течения заболевания и степенью выраженности ДСТ
| Тяжесть течения акне | Коэффициент ранговой корреляции (rs) | ||
| до 3 стигм | 3-5 стигм | более 5 стигм | |
| I СТА | 0,536* | -0,355* | -0,548* |
| II СТА | 0,652* | 0,446* | -0,589* |
| III СТА | -0,657* | 0,582* | 0,647* |
| IV СТА | -0,621* | -0,740* | 0,752* |
гипомагниемия соматотип
количество стигм ДСТ более 5
0,110
Рисунок 3.5 – Относительный риск развития акне у пациентов с ДСТ
С использованием логистического регрессионного анализа была определена вероятность эффективной терапии акне (0 – нет эффекта, 1 – достижение клинической ремиссии).
Статистическая модель включала количественные переменные – уровень магния в сыворотке крови (Х1) и в эритроцитах (Х2) и категориальную переменную – фенотипические признаки ДСТ (Х3), для которой использовали дихотомические значения (0 – отсутствие признака, 1 – наличие признака).
Параметры модели, описывающей вероятность эффективной терапии акне в зависимости от выраженности ДСТ, приведены в таблице 3.19.
Таблица 3.19 – Параметры прогностической модели эффективной терапии акне
| Параметры | Оценка коэффициента | Стандартная ошибка | χ2 | Уровень значимости |
| уровень магния сыворотки крови | 2,648 | 0,789 | 8,489 | 0,0047 |
| уровень магния в эритроцитах | 6,159 | 4,484 | 3,591 | 0,0217 |
| ДСТ=0 | -3,776 | 1,726 | 29,715 | 0,0024 |
| ДСТ=1 | 6,371 | 0,155 | ||
| Ремиссия=0 | -3,702 | 1,155 | 37,708 | 0,0001 |
| Ремиссия=1 | 2,354 | 1,627 |
С учетом выявленных критериев уравнение регрессии для расчета эффективности терапии акне принимает следующий вид:
Prob (event) = exp(eta)/(1+exp (eta)), где Prob (event) – вероятность эффективной терапии акне, eta= 2,648 * Х1 + 6,159 *Х2 + 6,371 * Х3
где Prob (event) – эффективность лечения акне, exp – функция, соответствующая числу «e» (константе 2,71828182845904), возведенной в степень, равную результату вычисления внутри скобок, Х1-Х3 – переменные, характеризующие наличие признаков ДСТ и уровень магния в сыворотке крови и эритроцитах. В случае если рассчитанное значение стремится к 1,0, вероятность эффективного лечения у этих пациентов заметно снижается.
Данные математического анализа учета неблагоприятного влияния ДСТ на течение и эффективность терапии акне, позволили научно обосновать следующий алгоритм ведения пациентов с акне, ассоциироанном с ДСТ (рисунок 3.6).
Сбор анамнеза
Выявление признаков ДСТ, определение уровня магния сыворотки крови и эритроцитов
Определение тяжести заболевания, микробиологическое исследование
Определение эффективности терапии акне
0 – тяжелое течение, низкая эффективность лечения
1 – легкое течение, высокая эффективность лечения
Дифференцированное планирование лечебно-профилактических мероприятий
Рисунок 3.6 – Диагностический алгоритм ведения больных с акне
Таким образом, в ходе исследования разработана методика выбора оптимального лечебного воздействия, обоснованного многомерным анализом факторов, влияющих на прогрессирование акне, в том числе с учетом наличия ДСТ.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Широкая распространенность, высокая частота осложненных и рефракторных форм акне диктует необходимость дальнейшего изучения данного заболевания. Структурная и функциональная недостаточность различных элементов кожи, включая сальные железы и волосяные фолликулы, которая встречается при дисплазии соединительной ткани, может отягчать течение акне и стать причиной рецидивов после проведенного лечения. Это предполагает необходимость дополнительного обследования пациентов с акне на фоне ДСТ, а также внесения корректив в традиционные схемы лечения.
Для повышения эффективности терапии акне необходимо изучение влияния дисплазии соединительной ткани на развитие вульгарных угрей, разработка диагностического и лечебного алгоритм ведения больных. Изучение частоты и характера внешних стигм дизэмбриогенеза, структурных проявлений диспластикозависимых особенностей кожи при акне требует внести дополнения в традиционный план обследования пациентов с учетом возможной роли дисплазии соединительной ткани в их развитии.
Для определения влияния дисплазии соединительной ткани на тяжесть течение акне и вероятность наступления рецидива нами был разработан алгоритм обследования пациентов с акне, проводилось изучение эффективности методов лечения, оценивалась частота рецидивов.
В ходе проведенного исследования лечение получили 252 пациента – 126 с акне без признаков ДСТ, 126 – с акне и признаками ДСТ. Выборка формировалась случайным методом (I группа) и методом «копи-пара» (парных сочетаний) по признаку пола и возраста.
У 60,0% больных акне была выявлена сопутствующая патология, по поводу которой пациенты получали консультации дополнительных специалистов и соответсвующее лечение. Патология сердечно-сосудистой системы – у 44 (17,5%) обследованных, преобладала у лиц старше 40 лет, что
соответствует возрастным особенностям заболевания. Примерно такой же удельный вес составили сопутствующие заболевания дыхательной системы (48 больных – 19,0%) и желудочно-кишечного тракта (127 – 50,4%).
Назначению лечения предшествовало обследование пациентов, проводимое с учетом клинических рекомендаций по ведению пациентов с акне. Оценку состояния больных проводили по единому разработанному диагностическому алгоритму, включавшему в себя оценку внешних и внутренних фенотипических признаков и метаболических проявлений дисплазии соединительной ткани, определение соматотипа, изучение краниотипа.
При осмотре кожных покровов обращали внимание на локализацию патологического процесса, характер высыпаний (комедоны, папулы, пустулы, узлы, кисты, рубцовые изменения), учитывая их болезненность, количество элементов сыпи соответственно зонам поражения (лицо, туловище). Проводили общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, в том числе определение сывороточного и внутриклеточного магния. Результаты всех типов исследования заносили в «карту клинического обследования больного», где отражались данные анамнеза заболевания, анамнеза жизни, клинический статус, результаты лабораторного исследования и лечения, а также отмечалась степень выраженности ДСТ.
Микробиологическое исследование проводили до начала лечения, определяли чувствительность к антибиотикам. Конституциональные особенности телосложения оценивали в рамках трехмерной классификации конституциональных типов, выделяя 3 компонента телосложения индивида: эндоморфию, мезоморфию и эктоморфию.
У исследуемых больных диагностировали следующие формы заболевания: комедональная, папулезная, пустулезная, конглобатная, узловато-кистозая, индуративная. Комедональная и папулезная формы акне представляли I или II степень тяжести заболевания; пустулезная форма акне – II или III СТА. Индуративная форма акне относилась к III или IV СТА.
Тяжелые формы заболевания – конглобатная и узловато-кистозная расценивались как IV СТА. Нам встречались практически все известные первичные невоспалительные, вторичные воспалительные и третичные поствоспалительные элементы, что подчеркивает вариабельность и плеоморфизм как существенную черту этой болезни. Учитывая при обследовании пациентов также возможность проявления на фоне ДСТ акнеподобных дерматозов клинически сходных с акне по высыпаниям, но имеющих иной патогенез и отличающихся по ряду клинических признаков, таких как атипичная локализация, нефолликулярный характер воспалительных высыпаний или первичное появление воспалительных высыпаний.
Значительная распространенность ДСТ в структуре общей нозологии подтверждается тем фактом, что у пациентов с вульгарными угрями частота выявления отдельных признаков синдрома ДСТ в зависимости от возраста варьировала от 43,5% в зрелом возрасте до 67,7% у юношей. Из 252 больных I-II групп признаки сколиоза были выявлены у 201 (80,0%), плоскостопие – у 118 (46,8%), гипермобильность суставов – у 89 (35,3%), варикозное
расширение вен - у 69 (27,3%), гипотрофия мышц – у 67 (27,0%),
гиперэластичность кожи – у 54 (21,4%), телеангиэктазии – у 43 (17,1%), хрупкость сосудов – у 42 (17,0%), что сопровождалось характерными для каждого из синдромов жалобами. Такие второстепенные признаки ДСТ как аномалии ушных раковин, аномалии развития и роста зубов, преходящие суставные боли, длинные тонкие пальцы отмечены нами в диапазоне от 9,2% до 11,2% наблюдений. У больных с I и II СТА число внешних стигм дизэмбриогенеза в количестве не более пяти преобладало и составляло 57,7% от всех больных I и III групп или 76,1% от всех больных с I и II СТА. Напротив, при III и IV СТА из 41 больного больше половины (63,4%) имели более шести признаков ДСТ.
Системную и наружную терапию назначали по показаниям, с учетом степени акне, а также результатов микробиологического исследования.
С целью оценки клинических параметров терапии нами были разработаны критерии оценки эффективности лечения: клиническое выздоровление – исчезновение или значительное уменьшение общего количества воспалительных элементов за счет регресса папул и/или пустул; клиническое улучшение – наличие признаков регресса подавляющего числа папул и/или пустул, даже при незначительном увеличении общего количества воспалительных элементов не более чем на 10%; без перемен – отсутствие динамики кожных проявлений; ухудшение – увеличение общего количества воспалительных элементов за счет папул и/или пустул более чем на 10% и отсутствие признаков регресса прежних высыпаний.
Количественный анализ частоты встречаемости признаков дисплазии соединительной ткани среди больных с разными вариантами течения вульгарных угрей позволил выявить статистически достоверные различия выраженности проявлений дисплазии у больных с легким, среднетяжелым и тяжелым течением болезни. Так, у пациентов с I СТА в среднем выявляли 3,7±0,96 признака, при II СТА – 4,3 ±0,78, при III СТА – 4,8 ±0,45 и при IV СТА 5,4±1,57 признака (p<0,05). Различия частоты встречаемости признаков между группами по вариантам течения акне статистически достоверны (p<0,05).
Оценка соматотипов проведена всех больных вульгарными угрями и дисплазией соединительной ткани. Среди 125 обследованных больных вульгарными угрями (I группа) мезоморфии – 52,4% пациента. Компонент эндоморфии – у 10,3% пациентов, компонент эктоморфии – у 10,3% лиц. Не определено преобладание баллов соматотипа у 6,3% больных. У пациентов II группы преобладали эктоморфный и эндоморфный (40% и 34,9% соответственно), мезоморфный составил 23,8%, неопределенный соматотип был у 10,3% больных.
С точки зрения клинических проявлений акне во взаимосвязи с ДСТ можно говорить о влиянии соматотипа на их вариабельность. Наиболее выраженные по тяжести течения симптомы акне определены у пациентов с
неопределенным соматотипом. В тоже время при ДСТ эндоморфный соматотип чаще определялся у пациентов с более тяжелым течением акне по сравнению с мезоморфным, но более легким, чем у больных с эктоморфным и неопределенным типом.
Содержание магния, определяемое в плазме крови и эритроцитах, выявило достоверное различие показателя между больными акне без ДСТ и здоровыми людьми (p<0,05). Дефицит магния в плазме был выявлен у 39 (51,3%), дефицит магния в эритроцитах (гипомагнезегистия) – у 43 (56,6%) больных акне в сочетании с ДСТ, при нормальном его содержании у больных акне без ДСТ, близким к показателям здорового человека (норма 0,7–1,1 ммоль/л).
Механизм влияния дисплазии соединительной ткани на течение патологических процессов, связанный с нарушением микроциркуляции, дисметаболическими проявлениями и нарушением структуры органов определяет более тяжелый характер воспалительных заболеваний, что позволяет сделать предположение о неблагоприятном влиянии дисплазии соединительной ткани на течение акне.
Проведенное нами обследование лиц с акне позволило выявить у части из них признаки ДСТ, в частности, так называемые «кожные признаки», а биохимические подтвердили наличие дефицита магния.
В результате проведенного лечения ни один из пациентов не отметил ухудшения состояния кожи, кроме того, надо отметить, что также не было пациентов, не ответивших на полученное лечение. Клиническое выздоровление чаще наступало в первой группе пациентов, чем во второй (40,5% и 30,2% соответственно). Клиническое улучшение также чаще регистрировалось в I группе (69,8% и 59,5% соответственно). Клинические результаты терапии оценивали в ближайшем (1 месяц) и отдаленном периоде (3 месяца, 1 год).
Рецидив заболевания наблюдали в сроки до 1 года от 1 года до 3 лет и более 3 лет. Чаще рецидивы (69% пациентов), в том числе после курса
системного изотретиноина (роаккутана), возникали у пациентов II группы в срок до 1 года.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что дисплазия соединительной ткани является фактором, влияющим на тяжесть течения акне, вероятность и сроки наступления рецидива. Установлено снижение содержания магния в крови у пациентов с сочетанной патологией, а с учетом того, что лечение магнийсодержащими препаратами при ДСТ обосновано патогенетически, необходимо рассмотреть вопрос о его включении в терапию пациентов с указанными признаками.
Итоги исследования позволяют констатировать, что более низкие показатели эффективности лечения акне в сравниваемых группах могут быть обусловлены дисплазией соединительной ткани, на фоне которой значительно труднее добиться положительного клинического результата. В связи с этим обоснованным представляется, что наиболее высокий результат лечения достигнут в группе больных, страдающих только акне. Вместе с тем включение в схему лечения магнийсодержащих препаратов у больных акне и ДСТ позволяет добиться повышения клинической результативности как по объективным критериям, так и по результатам оценки качества жизни больных акне.
ВЫВОДЫ
Распространенность отдельных признаков синдрома дисплазии соединительной ткани (стигм дизэмбиогенеза) у больных акне зависит от возраста и составляет 44% в выборке пациентов зрелого возраста и 68% у юношей.
У больных акне с дисплазией соединительной ткани более выражены болезненность при пальпации угревых высыпаний и психоэмоциональные расстройства, встречаются крайние варианты соматотипа (эндо- и эктоморфный) выраженные формы акне, степень тяжести течения которых монотонно увеличивается с нарастанием количества стигм дизэмбриогенеза.
Наиболее значимыми диагностическими признаками дисплазии соединительной ткани у больных акне (по показателю отношения правдоподобия для положительного результата) являются крайние варианты соматотипа (1,67) и низкое содержание ионов магния в плазме крови (2,7).
Комбинация препаратов магния с базисной медикаментозной терапией вызывает улучшение клинического состояния, которое проявляется значимым регрессом клинических признаков акне, восстановлением уровня ионов магния в крови и улучшением качества жизни и лечения больных акне с дисплазией соединительной ткани.
Эффективность медикаментозной терапии больных акне с дисплазией соединительной ткани составляет 86% и монотонно снижается с нарастанием числа стигм дизэмбриогенеза. Вероятность наступления рецидивов в течение первого года после проведенного лечения составляет 69% и прогрессивно снижается в последующие два года.
Алгоритм диагностики и лечения больных акне с дисплазией
соединительной ткани включает клинические признаки, длительность заболевания (более 3-х лет), уровень гипомагнезигистии и гипомагниемия, соматотип пациента и количество стигм дизэмбриогенеза (более 5), данные бактериологического исследования и оценку эффективности медикаментозной терапии.
РЕКОМЕНДАЦИИ
Пациенты с акне нуждаются в исследовании внешних стигм дизэмбриогенеза, оценке состояния внутренних органов для выявления возможных проявлений дисплазии соединительной ткани.
При дифференциальной диагностике акне, ассоциированного с синдромом дисплазии соединительной ткани, необходимо обращать внимание на соматотип пациента, наличие и число стигм дизэмбриогенеза, содержание магния в плазме крови и эритроцитах. При наличии у пациентов с акне признаков ДСТ необходима совместная консультация пациента с терапевтом и ревматологом для медикаментозной коррекции проявлений дисплазии соединительной ткани.
У больных акне с дисплазией соединительной ткани и верифицированным дефицитом магния необходимо проводить курс лечения препаратом Магнерот® (магниевая соль оротовой кислоты) в дозе 3,0 г в сутки, курс лечения – 5-6 месяцев.
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РЗРАБОТКИ ТЕМЫ
Совершенствование алгоритма выявления признаков ДСТ у пациентов с акне.
Исследование перспективных методов и средств терапии больных акне с дисплазией соединительной ткани.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Автоматизированная система диагностики соматотипа у неврологических больных (тезисы) // Б. М. Доронин [и др.] // Актуальные вопросы современной медицины : тез. докл. город. конф. – Новосибирск, 1996.
–Т. 1 – С. 248-250.
Адаскевич, В. П. Азелаиновая кислота в комплексном лечении папулопустулезной формы акне / В. П. Адаскевич // Материалы пленума Белорусского медицинского общества врачей-дерматологов и венерологов. – Минск, 2000. – С. 133-136.
Адаскевич, В. П. Акне вульгарные и розовые / В. П. Адаскевич. – М.: Мед. книга; Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2005. – 160 с.
Адаскевич, В. П. Акне и розацеа / В. П. Адаскевич. – СПб.: Ольга. – 2000. – 132 с.
Адаскевич, В. П. Дерматология / под ред. В. П. Адаскевича. – М.: Мед. книга; Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2000. – 88 с.
Акимов В. Г. Физиология и биохимия кожи в норме и при патологии
/ В. Г. Акимов // Патология кожи / под ред. В.Н. Мордовцева, Г.М. Цветковой.
– М.: Медицина, 1993. – Т. 1. – С. 118-161.
Акимов, В. Г. Общая патология кожи / В. Г. Акимов [и др.]. – М.: Медицина, 1993. – 336 с.
Акне: клинические рекомендации / под ред. Кубановой А. А. – М.: ДЭКС-Пресс, 2010. – 28 с.
Аравийская, Е. Р. Комбинированные препараты в наружном лечении акне: современные данные / Е. Р. Аравийская, Е. В. Соколовский // Вестник дерматологии и венерологии. – 2012. – № 3. – С. 111-114.
Ахтямов, С. П. Вульгарные акне: вопросы этиологии и патогенеза / С. П. Ахтямов, Г. Г. Сафарова // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 1998. – №5. – С. 54-58.
Бутов, Ю. С. Клиника, современные концепции патогенеза и новые методы лечения наиболее распространенных дерматозов / Ю. С. Бутов. – М.: РГМУ, 1999. – 216 с.
Волкова, О. В. Эмбриогенез и возрастные внутренних органов человека / О. В. Волкова, М. И. Пекарский – М.: Медицина, 1976. – 412 с.
Голоусенко, И. Ю. Акне у женщин: этиологические и атогенетические механизмы, диагностика и лечение: автореф. дисс. …д-ра мед. наук / И. Ю. Голоусенко. – М., 2014. – 47 с.
Губарева, А. В. Иммуногистохимическая характеристика морфологических элементов при угревой болезни: (клинико-морфол. исслед.)
:автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.10 / А. В. Губарева – Омск, 2009. –23 с.
Дашкова, Н. А. Клинико-лабораторные показатели рецидивов вульгарных угрей, коррекция этих состояний / Н. А. Дашкова, М. Ф. Логачев // Вестник дерматологии и венерологии. – 2006. – № 3. – С. 73-77.
Донская, А. А. Гемодинамика и показатели углеводного обмена у мужчин молодого возраста с дисплазией соединительнойткани и артериальной гиепртензией: автореф. дисс. …канд. мед. наук / А. А. Донская – Новосибирск, 1996. – 21 с.
Доронин, Б. М. Современные методы соматотипирования в медицинской антропологии / Б. М. Доронин, В. А. Изранов. – Новосибирск, 1996. – 48 с.
Дорохов, Р. Н. Алгоритм оценки соматического типа детей и подростков для ориентации в видах спорта / Р. Н. Дорохов. – Смоленск, 1980.
– 21 с.
Дорохов, Р. Н. Очерки по оздоровительной физической культуре / Р. Н. Дорохов, М. А. Новикова. – Смоленск, 2000. – 150 с.
Забненкова, О. В. Патогенетическое обоснование местного лечения вульгарных угрей / О. В. Забненкова // Клин. дерматология и венерология. – 2006. – № 2. – С. 43-46.
Забненкова, О. В. Современные аспекты этиопатогенеза acne vulgaris. Основные направления терапии данного дерматоза / О. В. Забненкова // Эксперим. и клин. дерматокосметология. – 2003. – № 1. – С. 53-61.
Земцовский, Э. В. Соединительнотканные дисплазии сердца / Э. В. Земцовский. – СПб., 1998.– 94 с.
Земцовский, Э. В. Спорные вопросы диагностики и лечения дисплазии соединительной ткани / Э. В. Земцовский // Мед. Вестник. – 2007. –
№21 (406). – С. 11.
Инзель, Т. Н. Диагностическое значение типов конституции и внешних признаков дисплазии соединительной ткани в практике врача-терапевта / Т. Н. Инзель, И. М. Деменок, Е. В. Протасова // Актуальные вопросы биомедицинской и клинической антропологии: материалы конгр. – Красноярск, 1997. – С. 128-129.
Кадурина, Т. И. Наследственные коллагенопатии / Т. И. Кадурина. – СПб., 2000. – 271 с
Кадурина, Т. И. Наследственные коллагенопатии. Клиника, диагностика, лечение, диспансеризация / Т. И. Кадурина. – СПб.: Невский проспект, 2000. – 277 с.
Казначеев, В. П. Соединительная ткань истромально-паренхиматозные взаимоотношения при патологии / В. П. Казначеев, Д. Н. Малянский // Патологическая физиология иэкспериментальная терапия. – 1988. – № 4. – С. 79-83.
Каратаева, Н. Н. Проблемы резистентности к антибиотикам микрофлоры кожи лица у больных акне / Н. Н. Каратаева // Клиническая дерматология и венерология. – 2013. – № 2. – С. 33-36.
Качук, М. В. Угревая болезнь / М. В. Качук, А. П. Музыченко // материалы IV съезда дерматологов и венерологов республики Беларусь. – Минск, 2001.– С. 248-251.
Кипервас, И. П. Периферические нейроваскулярные синдромы / И. П. Кипервас. – М.: Медицина, 1985. – 216 с.
Кирпичева, Н. В. Особенности обследования и лечения больных розовыми угрями по материалам Гомельского областного кожновенерологического диспансера / Н В. Кирпичева // Материалы IV съезда дерматологов и венерологов Республики Беларусь. – Минск, 2001. – С. 215-215.
Клеменов, А. В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани / А. В. Клеменов. – М., 2005. – 136 с.
Клиорин, А. И. Биологические проблемы учения о конституциях человека / А. И. Клиорин, В. П. Чтецов. – Л.: Наука, 1979. – 164 с.
Ковалев, В. М. Акне фулминанс / В. М. Ковалев // Вести дерматологии и венерологии. – 1991. – №4. – С. 53-57.
Козин, В. М. Наружная фармакотерапия дерматозов / В.М. Козин. – Минск: Высшая школа, 1997. – С.59-63.
Корнетов, Н. А. Клиническая антропология в психиатрии / Н. А. Корнетов. – Томск: Изд-во Томск. ун-та, 1998. – 114 с.
Кубанова, А. А. Дерматовенерология / А. А. Кубанова. – М.: Медиа Сфера. – 2007. – 232 с.
Кубанова, А. А. Перспективы развития дерматовенерологической службы в Российской Федерации / А. А. Кубанова //Материалы работы I Всерос. конгр. дерматовенерологов. – СПб., 2003. – С. 12-18.
Кубанова, А. А. Применение ретиноидов в дерматологии: материалы симпозиума / А. А. Кубанова, С. А. Масюкова, И. В. Саламова. – Казань, 1996.
– С. 13-14.
Кубанова, А. А. Современные особенности патогенеза и терапии акне
/ А. А. Кубанова, В. А. Самсонов, О. В. Забненкова // Вестн. дерматологии и венерологии. – 2003. – № 1. – С. 9-14.
Ляховецкий, Б. И. Внешние изменения кожи пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Б. И. Ляховецкий, Л. К. Глазкова, Т. Ф. Перетолчина // Тез. докл. 3 Всеросс. конгр. дерматовенерологов. – Казань, 2009. – С.89.
Мальколм, Б. Местное лечение acne vulgaris / Б. Мальколм // Лечащий врач. – 1999. – № 5.– С. 18-19.
Масюкова, С. А. Айрол-рош в лечении акне / С. А. Масюкова, В. А. Самсонов, С. М. Федоров, X. Аджмал // Вестн. дерматологии и венерологии. – 1995. – № 6 – С. 49-50.
Масюкова, С. А. Ретинола пальмитат в терапии больных вульгарными угрями / С. А. Масюкова, Н. М. Ахмедов, С. М. Федоров // Вестн. дерматологии и венерологии. – 1992. – № 10 – С. 36-37.
Машкилейсон, А. Л. Диспансеризация взрослых больных и подростковв дерматовенерологических учреждениях в методических рекомендациях / А. Л. Машкилейсон. – М., 1983. – 24 с.
Машкилейсон, А. Л. Результаты анкетного опроса дерматовенерологов и акушеров-гинекологов по проблемам урогенитального хламидиоза / А. Л. Машкилейсон, Л. И. Тихонова, В. И. Кисина // Вестн. дерматологии и венерологии. – 1995. – № 3. – С. 59-60.
Медицина, основанная на доказательствах/ Ш. Е. Страусс [и др.] – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 320 с.
Молочков, В. А. Роаккутан в комлексном лечении флегмонозных и конглобатных угрей / В. А. Молочков, Г. Ф. Романенко, С. С. Кряжева // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. – 2000. – № 1. – С. 51-53.
Мяделец, О. Д. Структурно-функциональные взаимоотношения клеток Лангерганса с другими компонентами кожи в норме и патологии / О. Д. Мяделец // Арх. патологии. – 1993. – № 1. – С. 40-45.
Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение: Российские рекомендации (I пересмотр). – М., 2012. // Рос. кардиол. журн. – 2013. – № 1 (99). – Приложение 1. – 32 с.
Небосько, Ю. Ф. Болезни сальных желез / Ю. Ф. Небосько // Актуальная дерматология / под ред. В.П. Адаскевич. – М.: Медицинская книга; Н. Новгород: изд.-во НГМА., 2000. – С. 195-216.
Нечаева, Г. И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г. И. Нечаева, И. А. Викторова. – Омск, 2007.– 188 с.
Нечаева, Г. И. Эффективность препаратов магния у пациентов с дисплазией соединительной ткани / Г. И. Нечаева, С. М. Юдин, О. В. Тихонова
// Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани. – Омск, 2005. – С. 209-214.
Никитюк, Б. А. Интегративная биомедицинская антропология / Б. А. Никитюк, Н. А. Корнетов. – Томск: Изд-во Томск. ун-та, 1998. – 182 с.
Николаев, К. Ю. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: уменьшение ремоделирования сердца и улучшение функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией / К. Ю. Николаев, Г. И. Лифшиц, А. А. Николаева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2006 – № 4.
– С. 12-17.
Нобл, У. К. Микробиология кожи человека: / У. К. Нобл.; пер. с англ. – М.: Медицина, 1986 – 494 с.
Ноздрин, В. И. Морфогенетический подход к лечению угрей ретиноидами / В. И. Ноздрин, В. И. Альбанова, Л. Н. Сазыкина. – М.: Изд-во ЗАО ФНПП «Ретиноиды», 2005. – 127 с.
Орехов, К. В. Проблемы экологии человека / под ред. К. В. Орехова. – Ставрополь, 1998. – 148 с.
Отанов, Р. Г. Вклад сердечно сосудистых н других неинфскциоинных заболеваний а здоровье населения России / Р. Г. Отанов, Г. Л. Масленникова // Сердце. – 2003. – № 2. – C. 58 – 61.
Отанов, Р. Г. Нарушение углеводного обмена и ишемическая болезнь сердца / Р. Г. Отанов, Т. А. Алиев. – Баку: Азернешр, 1983.–162 с.
Пальцев, М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов. – М.: Медицина, 1995. – 224 с.
Папий, Н. А. Медицинская косметика: практ. пособие для врачей / Н. А. Папий. – Минск: Беларусь, 1999. – 192 с.
Перламутров, Ю. Н. Современные аспекты патогенетических механизмов и тактики лечения пациентов с акне / Ю. Н. Перламутров, К. Б. Ольховская // Пластическая хирургия и косметология. – 2010. –
№ 1. – С.73-80.
Пономаренко, Г. Н., Карпова, Т. Н. Физические методы лечения рубцов. – СПб., 2009. – 112 с.
Потекаев, Н С. К терапии угревой сыпи у женщин препаратов Диане –
35 с декарисом и метронидазолом / Н. С. Потекаев, Е. В. Мареева, М. Н. Тауери // Вестн. дерматологии и венерологии. – 1993. – № 6 –С. 21-22.
Потекаев, Н. Н. Акне и розацеа // Н. Н. Потекаев. – М.: Бином. Лаборатория знаний. – 2007. – 216 с.
Потекаев, Н. Н. Лазер в дерматологии и косметологии / Н. Н. Потекаев, Л. С. Круглова. – М: МДВ, 2012. – 280 с.
Потекаев, Н. С. Абсцедирующий и подрывающий перифолликулит головы (Гоффманна) как разновидность акне (acne inverse) / Н. С. Потекаев, А. В. Кузнецов, К. В. Смирнов // Вестн. дерматологии и венерологии. –2001. –
№ 2. – С. 18-23.
Потекаев, Н. С. Кортикостероидные гормоны в терапии тяжелых форм угрей / Н. С. Потекаев, Н. Н. Потекаев, А. Н. Львов // Вопросы
дерматологии и косметологии: материалы науч. – практ. конф.– М., 1998.– С.119-119.
Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций передаваемых половым путем : рук. для практикующих врачей / А. А. Кубанова [и др.]. – М.: Литтерра, 2005. – Т. 3. – С. 391.
Робертсон, Д. Б. Дерматологическая фармакология / Д. Б. Робертсон, Г. И. Майбах // Бертрам Г. Катсунг. Базисная и клиническая фармакология. – М.: Бином. – СПб.: Невский диалект, 1998. – Т. 2. – С. 290-297.
Романенко, Г. Ф. Болезни волос, сальных и .потовых желез / Г. Ф. Романенко, О. С Рождественская // Кожные и венерические болезни: рук. для врачей / под. ред. Ю. К Скрипкин, В. Н. Мордовцев. –М.: Медицина, 1999.
– С. 396-410.
Рудых, Н. М. Качество жизни больных угревой болезнью как отражение тяжести заболевания и особенностей психологического статуса / Н. М. Рудых, Э. И. Рыскаленко, С. В. Яковлева // Сибир. журн. дерматологии и венерологии. – 2006. – № 7. – С. 58-59.
Самцов, А. В. Акне и акнеформные дерматозы / А. В. Самцов. – М., 2009. – 288 с.
Самцов, А. В. Эфаклар К в терапии больных acne vulgaris / А. В. Самцов, В. Н. Плахов // Вестн. дерматологии и венерологии. – 2002. – № 3. – С. 56-56.
Самцов, А. В., Новые возможности в лечении угревой болезни с помощью скинорена / А. В. Самцов, Н. Л. Шимановский // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. – 1999. – № 3– С. 64-66.
Сергеева, И. Г. Акне: патогенез и современные методы лечения / И. Г. Сергеева, Ю. М. Криницына // Лечащий врач. – 2005. – № 6. – С. 15-18.
Сергеева, И. Г. Акне: патогенез и современные методы лечения / И. Г. Сергеева, Ю. М. Криницына // Лечащий врач. – 2005. – № 6. – С. 15-18.
Сидорова, И. Л. Опыт лечения тяжелых форм угревой болезни // Материалы пленума Белорусского медицинского общества врачей-дерматологов венерологов. – Минск, 2000. – С. 181-184.
Скрипкин, Ю. К. Кожа – орган иммунной системы / Ю. К. Скрипкин, Е. М. Лезвинская // Вестн. дерматологии и венерологии. – 1989. – № 10. – С. 14-18.
Скрипкин, Ю. К., Синтетические ретиноиды – новый этап в лечении тяжелых форм дерматозов / Ю. К. Скрипкин // Вестн. дерматологии и венерологии. –1994. –№2. – С. 3-6.
Скрипкин, Ю. К. Скинорен в терапии угревой болезни / Ю. К. Скрипкин, А. А. Кубанова // Вестн. дерматологии и венерологии. – 1993.– № 6.– С. 13-17.
Соколовский, Е. В. Лечение акне / Е. В. Соколовский, Т. В. Красносельских, Е. А. Аравийская // Новости фармакотерапии. – 1998. –
№ 5-6. – С.87-96.
Соколовский, Е. В. Угревая болезнь – что это такое / Е. В. Соколовский, Е. А. Аравийская, Т. В. Красносельских // Мир медицины.
– 1998. –№ 8.– С. 34-38.
Суворова, К. Н. Акне / К. Н. Суворова, Н. В. Котова // Новый мед. журн. – 1997. – № 3. – С. 7-9.
Суворова, К. Н. Гиперандрогенные акне у женщин / К. Н. Суворова, С. Л. Гомболевская, M. B. Камакина – Новосибирск: Экор.–2000.–124 с.
Суворова, К. Н. Юношеские акне - клиника, патогенез, лечение / К. Н. Суворова, Н. В. Котова // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. – 1999. –
№ 3. – С.67-72.
Трихель, Р. Гипермобильность суставов. 100 лет после Черногубова / Р. Трихель // Терапевт. архив. – 1992. – № 5.– С. 103-105.
Фоменко, А. Г. Безопастность пациентов как важнейшее условие качества медицинской помощи в Республике Белоруссии / А. Г. Фоменко // Мед. новости. – 2011. – № 5. – С. 42 - 47
Фултон, Д. Е. Угревая сыпь у взрослых женщин / Д. Е. Фултон // Новости эстетики. – 1999. – № 6. – С. 6-9.
Хит, Б. Х. Современные методы соматотипирования. Модернизированый метод определения соматотипов / Б. Х. Хит, Дж. Е. Л. Картер // Вопросы антропологии. – М., 1969. – Вып. 33 – 19 с.
Шахмейстер, И. Я. Изучение эффективности и безопасности эритромицин – цинкового комплекса у больных с угревой сыпью / И. Я. Шахмейстер // Вестн. дерматологии и венерологии. – 1999. – № 1. – С. 19-22.
Шахмейстер, И. Я., «Диане» в терапии гирсутизма, угревой сыпи и себореи / И.Я. Шахмейстер, Л. А. Машкиллейсон // Вестн. дерматологии. – 1993. – № 6.– С. 11-12.
Шахмейстер, И. Я. Новые лекарственные препараты в дерматологии И. Я. Шахмейстер, Г. Я. Шварц. – М., 1995. – 67.с.
Шишкова, М. В. Опыт применения антиандрогенного препарата логест в терапии угревой болезни / М. В. Шишкова // Актуальные проблемы дерматологии и венерологии. – М., 2000. – С. 77-77.
Юцковская, Я. А. Оценка состояния психоэмоциональной сферы у больных акне / Я. А. Юцковская, Е. В. Мельникова, Н. Б. Метляева // Вестн. дерматологии и венерологии. – 2005. – № 3. – С. 48-49.
Ягода, А. В. Изменения в системе гемостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, М. В. Карслиева, Н. Н. Гладких // Омский научный вестник. – 2005. – Вып. 32 (прил.). – С. 21-23.
Яковлев, В. М. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани / В. М. Яковлев, Р. С. Карпов, Е. Г. Бакулина. – Ставрополь, 2005. – 233 с.
Яковлев, В. М. Кардиореспираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани / В. М. Яковлев, Г. И. Нечаева. – Омск, 1994. – 217 с.
Яковлев, В. М. Клинико-функцинальные особенности биоэлектричес кой активности миокарда, клапанного аппарата сердца, кардио – и гемодинамики у лиц с астеническим типом конституции / В. М. Яковлев, Г. И. Нечаева, Е. В. Желтухова // Актуальные вопросы кардиологии. – 1994. –
№ 4. – С. 26-32.
A locus for autosomal dominant mitral valve prolapse on chromosome 11p15.4 / Freed, L. A. [et al.]. – Am. J Hum. Genet. – 2003. – Vol. 72. – P. 1551
–1559.
A re–examination of the potential comedogenicity of sulphur / J. S. Strausse [et al.] // Arch. Dermatol. – 1978. – 114. – P. 1340-1342.
Acne Vulgaris – A Disease of Western Civilization / L. Cordain [et al.] // Arch. Dermatol. – 2002. – Vol. 138, № 12. –P. 1584-1590.
Ades, L. C. Ectopia lentis phenotypes and the FBN1 gene / L. C. Ades, K. J. Holman, M. S. Brett // Am. J. Med. Genet. – 2004. – Vol. 126. – P. 284-289.
Adrenocortical hydroxylase deficiencies in acne vulgaris / L. Rose [at al.]
//J. Invest. Derm. – 1976. –Vol. 66. – P. 324-326.
Ahn, Н. Н. Fluorescence digital photography of acne using a light-emitting diode illuminator / H. H Ahn, S. N. Kim, Y. C. Kye // Skin. Res. Technol. – 2006. – Vol. 12, № 4. – P. 289-291.
Antibiotic resistant propionibacteria in acne: need to for policies to modify antibiotic usage / E. A. Eady [et al.] // B. M. J. – 1993 – Vol. 306. – P. 555-556.
Antibioticresistance acne: lessons from Europe / J. I. Ross [at al.] // Br. J. Dermatol. – 2003. – Vol. 148. – P. 467–478.
Are acne and hirsutism endocrine diseases / F. Borgia [et al.] // J EADV. – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 2. – Р. 131-131.
Berson, A. R. Shalita// J. Am. Acad. Dermatol. – 1995. – Vol. 32. – P. 31-41.
Bird, H. A. Joint hypermobility leads to osteoarthrosis and chondrocalcinosis / H. A. Bird, C. R. Tribe, P. A. Bacon // Ann Rheum Dis. – 1978.
– Vol. 37. – P. 203-214.
Boudoulas, H. Etiology of Valvular Heart Disease in the 21st Century /
H. Boudoulas. – Hellenic J Cardiol. – 2002. – Vol. 43. – P. 183–188.
Braathen, L. R. The antigen – presenting function of human Langerhans cell / L. R. Braathen, S. Bjerske, E. Thorsby // Immunology. – 1984. – Vol. 168,
№ 3-5. – P. 301-309.
Branisteanu, D., Petrescu Z., Petrescu G. Adult female acne and polycystic ovary syndrome: clinical, hormonal and therapeutic features // J EADV. – 2001. – Vol. – Suppl. 2. – P. 181-182.
Breit, R. Die pertorale dermatosis // Fortschritte der praktischen Dermatologie und Venerologie / R. Breit. - Berlin: Springer. – 1999 – Bd 16 – S. 170-172.
Brown J. J., Bayat A. Genetic susceptibility to raised dermal scarring // Br. J. Dermatol . 2009. – № 161. Р. 8–18.
Buchner, S. A. T-cell subsets in acne rosacea lesions and the possible role of Demodex folliculorum / S. A. Buchner, T. Rufli // Dermatologica. – 1984. – Vol. 169 – P. 1-5.
Calvert, G. T. Human leukocyte antigen B27 allele is not correlated with fi-brodysplasia ossificans progressiva / G. T. Calvert, E. M. Shore // Clin. Orthop. – 1998. – № 6. – P. 66-70.
Cargnelh, A. J. Acne: what's new / A. J. Cargnelh // MJA. – 1996. – Vol. 165. – P. 153-158.
Cargnello, J. J. Acne: whats new / J. J. Cargnello // Dermatology – 1996. – Vol. 165. – P. 153-158.
Comedonogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic strategies / W. J. Cunliffe [et al.] // Br. J. Dermatol.–2000. – Vol. 142. – № 6. – P. 1084-1091.
Cornelius, Ch. E. Red fluorescence of comedones: production of porphyrins by corynebacterium acnes / Ch. E. Cornelius, G. T. Ludwig // J. Invest.Dermatol. – 1967. – Vol. 49, № 4. – P. 368-370.
Cotterill, J. A. Suicide in dermatological patients / J. A. Cotterill, W. J. Cunliffe // Br. J. Dermatol. – 1997. – Vol. 137. – P. 246-250.
Cunliff, K. T. Holland // Br. J. Dermatol. – 1995. – Vol. 132. – P. 204-208.
Cunliffe, W. J. Acne (Klinik, Differentialdiagnose, Pathogenese, Therapie) / W. J. Cunliffe. – Berlin: Springer – Verlag – 1993. – 400 s.
Cunliffe, W. J. Acne / W. J. Cunliffe. – London: Martin Dunitz – 1989. – 391 p.
Cunliffe, W. J. Comedone formation: etiology, clinical presentation, and treatment / W. J. Cunliffe, D. B. Holland, A. Jeremy // Clin. Dermatol. – 2004. – Vol. 22, № 5. – P. 367-374.
Cunliffe, W. J. New Approaches to acne treatment / W. J. Cunliffe. – London. Martin Dunitz. – 1994. – 56 p.
Cunliffe, W. J., Holland K. T. Clinical and laboratory studies on treatment with 20% azelaic acid cream for acne / W. J. Cunliffe, K. T. Holland // Acta Derm – Vener – 1989. – Vol. 143 – Suppl. – P. 31-34.
Cunliffe, W. J., Stables A. Optimum use of isotretinoin/ W. J. Cunliffe,
Stables // J. Cutan med Surg 1. – 1996. – Suppl. – P. 2-20.
Current concepts in the treatment of acne vulgars / W. J. Cunliffe [et al.] // Simposium at the EADV. – Geneva. –2000. – 134 р.
Current concepts of treatment of acne vulgaris / J. J. Leyden [et al.] // Highlights from a symposium held at the European Academy of Dermatology and Venerology. – 2000. – Geneva. – P. 4-4.
Digital fluorescence photography can assess the suppressive effect of benzoyl peroxide on Propionibacterium acnes / A. Pagnoni [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. – 1999. – Vol. 41, № 5 – Suppl. 1. – P. 710-716.
Diseases of the sebaceous glands / D. M. Thiboutot [et al.] // Fitzpatrick's dermatology in general medicine. – New York. – 2003. – P. 672-687.
Dreno, B. Antimicrobial treatment and combination therapy/ B. Dreno // J. EADV. – 2001 – Vol. 15 – Suppl. 2 – P. 91-92.
Dreno, B. Cosmetics in accompaniment of acne treatments/ B. Dreno // J. EADV. – 2001 – P. 90-90.
Dreno, B. New and optimum ways of using oral treatment/ B. Dreno // J. EADV. – 2001 – Vol. 15. –Suppl. 2 – P. 17-17.
Eady, A. E. Is antibiotic resistance in cutaneous propionibacteria clinically relevant, implications of resistance for acne patients and prescribers / A. E. Eady // Am. J. Clin. Dermatol. – 2003. – Vol. 4. – P. 813-831.
Eady, E. А. Is acne an infection of blocked pilosebaceous follicles Implications for antimicrobial treatment / E. A. Eady, J. H. Cove // Am. J. Clin. Dermatol. – 2000. – Vol. 1, № 4. – P. 201-209.
Eradication of Propionibacterium acnes by its endogenic porphyrins after illumination with high intensity blue light / H. Ashkenazi [et al.] // FEMS Immunol. Med. Microbiol. – 2003. – Vol. 35, № 1. – P. 17-24.
Erythromycin and clindamycin resistance due to a mobile genetic element in cutaneous propionobacteria from acne patients / J. I. Ross [at al.] // JEADV. – 2001. – Vol. 15. – Suppl. 2 – P. 132-132.
European recommendations on the use of oral antibiotics for acne /
Dreno, V. Bettoli, F. Ochsendorf [et al.] // Eur. J. Dermatol. – 2004. – Vol. 14. – 391-399.
Garner, S. Robust evidence is needed in treating acne / S. Gamer, A. Eady, T. Avery // Br. Med. J. – 2002. – Vol. 325, № 7377. – P. 1422-1422.
Genome sequence and analysis of a Propionibacterium acnes bacteriophage / M. D. Farrar [et al.] // J. Bacteriol. – 2007. – Vol. 189, № 11. – P. 4161-4167.
Gollnick, H. Current perspectives on the treatment of acne vulgaris implications for future directions / H. Gollnick // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol.
– 2001. – Vol. 15, №3. – P. 1-4.
Gollnick, H. Topical therapy in acne / H. Gollnick, M. Schramm //
J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. – 1998. – Vol. 11, № 1. – P. 9-12.
Goodma, G. Acne and acne scarring – the case for active and early intervention / G. Goodman // Aust. Fam. Physician. – Vol. 35, № 7. – P. 503-504.
Goodman, G. Acne. Natural history, facts and myths / G. Goodman // Aust.Fam. Physician. – 2006. – Vol. 35, № 9. – P. 613-616.
Goulden, V. Current indication for isotrtinoin as a treatment for acne vulgaris / V.Goulden, A. M. Layton, W. J. Cunliffe // Dermatology. – 1995. – Vol. 190. – P. 284-287.
Gravens, P. D. Dendritic cells, chemokine receptors and autoimmune inflammatory diseases / P. D. Gravens, P. E. Lipsky // Immunol. Cell Biol. – 2002. – Vol. 80, № 5. – P. 497-505.
Habif, A. Acne, rosacea, and related disorders / A. Habif, P. Thomas // Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy. – Edinburgh, 2004. – P. 162-208.
Haider, A. Treatment of acne vulgaris / A. Haider, J.C. Shaw // JAMA. – 2004. – Vol. 292, № 6. – P. 726-735.
Hayek, E. Mitral valve prolapse Text. / E. Hayek, C.N. Gring, B.P. Griffin Lancet. 2005. – Vol. 365, N 9458. – P. 507-518.
High-performance liquid chromatography analysis of porphyrins in Propionibacterium acnes / R. Romiti [at al.] // Arch. Dermatol. Res. – 2000. – Vol. 292. – P. 320-322.
Human bone marrow mesenchymal stromal cells express the neural ganglioside GD2: a novel surface marker for the identification of MSCs / C. Martinez [et al.] // Blood. – 2007. – Vol. 109, № 10. – P. 4245-4248.
Hurley, H. L. Special topical approach to the treatment of acne / H. J. Hurley, W. B. Shelley // Cutis. – 1978. – Vol. 22. – P. 696-698.
Hurwitz, S. Acne vulgaris: Pathogenesis and management / S. Hurwitz // Pediatric Rev. – 1994. – Vol. 15. – Suppl. 2. – P. 47-52.
ICH Guidelines // Good Clin. Pract. J. – 1998. – Vol. 5., N4. – P. 27-24.
Isotretinoin therapy for acne / J. S. Strausse [at al.] // Am. J. Acad. Dermatol. – 1984. – Vol. 10 – P. 490-496.
Jacyk, W. K. Adapalene in the treatment of African patients / W. K. Jacyk
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2001. – Vol. 15, № 3. – P. 37-42.
Jain, A. Inhibition of Propionibacterium acnes–induced mediators of inflammation by Indian herbs / A. Jain, E. Basal // Phytomedicine. – 2003. – Vol. 10,
№ 1. – P. 34-38.
James, W. D. Clinical practice. Acne / W. D. James // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352, № 14. – P. 1463-1472.
Jansen, J. J. Pathophysiology of acne / J. J. Jansen, G. Plewig,
A. M. Kligman // Dermatol. Ther. – 1998. – Vol. 6. – P. 7-17.
Jansen, T. Acne / Т. Jansen, G. Plewig // Padiatrische Dermatologie. – Berlin: Springer – 1999. – S. 703-718.
Jansen, T. Perioral Dermatitis / Т. Jansen, G. Plewig // Padiatrische Dematologie. – Berlin: Springer. – 1999. – S. 721-722.
Jansen, T. Rosacea / Т. Jansen, G. Plewig // Padiatrische Dermatologie. – Berlin: Springer. – 1999. – S. 719-720.
Jansen, Т. Plewig Rosacea: Classification and treatment/ T. Jansen // J.R.Soc.Med. – 1997. – P. 144-150.
Kaminer, M. S., The many faces of acne / M. S. Kaminer, B. A. Gilchrist
// J. Am. Acad. Dermatol. – 1995. – Vol. 31. – P. 6-14.
Kang, S. Topical retinoids / S. Kang, J. J. Voorhees // Dermatologi in general medicine / eds. T. B. Fitzpatrick. – 5 th ed. – NY, 1999. – P. 2726-2732.
Katsambas,A.D.Acneanditstreatment/A.D.Katsambas,
W. J. Cunliffe Clin. Dermatol. – 2004. – Vol. 22, № 5. – P. 359-447.
Katsambas, A. New and optimum ways of using topical treatment /
A. Katsambas // JEADV. – 2001. – Vol. 15 – Suppl. 2. – P. 16-16.
Kissenpfenning, A. Disruption of the Langerin CD207 gene abolishes BirbeckGranuleswithoutamarkedlossofLangerhanscellfunction/
A. Kissenpfenning [et al.] // Mol. Cell. Biol. – 2005. – Vol. 25, № 1. – P. 88-99.
Kligman, A. M. An overview of acne / A. M. Kligman // J. Invest. Dermatol. – 1974. – Vol. 62. – P. 268-268.
Kulvaniemi, H. Mutations in collagen genes: causes of rare and some common diseases in humans / H. Kulvaniemi, G. Tromp, D. J. Prockop // FASEB J.
– 1991. – № 5. – P. 2052-2060.
Kаmasaka, В. Н. Acne vulgaris / B. H. Kamasaka, Р. В. Odland // Postgraduate Medicine.–1992.–Vol. 92. – № 5. – P. 183-194.
Landоw, K. Dispelling myths about acne / K. Landow //Postgraduate medicine. – 1997. – Vol. l02, № 2 – P. 1-11.
Leyden, J J. Current issues in antimicrobial therapy for the treatment of acne / J. J. Leyden // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2001. – Vol. 15, № 3. – P. 51-55.
Leyden, J. J. Antibiotic resistance in the topical treatment of acne vulgaris/ J. J. Leyden // Cutis. – 2004. – Vol. 73, № 6. – P. 6-10.
Leyden, J. J. Antibiotic resistant acne / J. J. Leyden // Cutis. – 1976. – Vol. 17. – P. 593-593.
Leyden, J. J. Comparison of tazarotene and minocycline maintenance therapies in acne vulgaris: a multicenter, double - blind, randomized, parallel – group study / J. Leyden, D. M. Thiboutot, A. R. Shalita // Arch. Dermatol. – 2006. – Vol. 142, № 5. – P. 605-612.
Leyden, J. J. Refractory acne / J. J. Leyden // JEADV. – 2001. – Vol. 15. Suppl. 2 – P. 26-26.
Leyden, J. J. Topical antimicrobal agents and acne therapy / J. J. Leyden // Dermatol. Ther. – 1998. – Vol. 6. – P. 35-38.
Leyden, J. J. Treatment of acne vulgaris / J. J. Leyden // N. E. J. Med. – 1997. – Vol. 336, № 16 – P. 1156-1162.
Leyden, J. J., Alumunium chloride in the treatment of sympthomatic athletes food / J. J. Leyden, A. M. Kligman // Arch. Dermatol. 1975. – Vol. 11 – P. 1004-1004.
Management of acne: A report form a global alliance to improve outcomes in acne / H. Gollnick [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. Venerol. – 2003. – Vol. 49, № 1. – P. 31-37.
Millikan, L. E. Pivotal clinical trials of adapalene in the treatment of acne
/ L. E. Millikan // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2001. – Vol. 15, № 3. – P. 19-22.
Millkan, L. E. Current treatment of rosacea/ L. E. Millkan // JEADV. 2001. – Vol. 15. – Suppl. 2 – P. 92-92.
Noble, W. C. Evaluation of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus: the role of the skin / W. C. Noble, J. Natido // ritish Journal of Dermatology
– 1978. – Vol. 98. – P. 481-485.
Phenotypic and genotypic characterization of antibiotic–resistant Propionibacterium acnes isolated from acne patients attending dermatology clinics in Europe, the U.S.A., Japan and Australia / J. I. Ross [et al.] // Br. J. Dermatol. – 2001 – Vol. 144, № 2. – P. 339-346.
Photodamage pilot study: a double - blind, vehicle - controlled study to assess the efficacy and safety of tazarotene 0.1% gel. / J. Sefton [at al.] // J Am Acad Dermatol. – 2000. – Vol. 43, № 4. – P. 656-63.
Plewig, G. Acne and Rosacea / G. Plewig, A. A. Kligman. – Berlin: Springer – 1994. – 740 s.
Plewig, G. Acne and Rosacea / G. Plewig, A. M. Kligman, J. J. Jansen. – Berlin, Heidelberg, New York: Springer – Verlag, 2000. – 744 p.
Plewig, G. Acneiform dermatoses / G. Plewig, T. Jansen // Dermatology.
– 1997. – Vol. 196. – P. 102-107.
Plewig, G. Novel acne cases / G. Plewig // JEADV. – 2001. –Vol. 15. – Suppl. 2 – P. 1-103.
Plewig,G.,Inductionofacnebytopicalsteroids/G.Plewig,
A. M. Kligman // Archiv Dermatol. Forsch. – 1973. – Vol. 247. – S. 29-30.
Prevalence of antibiotic resistant propionibacteria on the skin of acne patients from six European countries/ J. I. Ross [et al.] // JEADV. – 2001. – Vol. 15.
– Suppl. 2 – P. 135-135.
Purdy, S. Acne / S. Purdy, de D. Berker / BMJ. – 2006. – Vol. 333,
№ 7575. – P. 949-953.
Refort of the consensus conference on acnr classification/ P. E. Pochi [at al.] // J. Am. Acad. Dermatol. – 1991. –Vol. 24, № 3.–P. 495-500.
Roaccutane treatment guidelines: results of an international survey /
W. J. Cunliffe [et al.] // Dermatology. – 1997. – Vol. 194. – P. 351-357.
Smith, J. C. Gene profiling of keloid fibroblasts shows altered expression in multiple fibrosis-associated pathways // J. Invest. Dermatol. – 2008. – № 128. – Р.1298–1310.
Thiboutot, D. M. An overview of acne and its treatment / D. M. Thiboutot Cutis. – 1996. – Vol. 57. – Suppl. 1. – P. 8-12.
Thiboutot, D. M. Diet and acne revisited / D. M. Thiboutot, J. S. Strauss // Arch. Dermatol. – 2002. – Vol. 138, № 12. – P. 1591-1592.
Thiboutot, D. M. Endocrinological evaluation and hormonal therapy for women with difficult acne / D. M. Thiboutot // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. – 2001. – Vol. 15, № 3. – P. 57-61.
Thiboutot, D. Pathogenesis and treatment of acne / D. Thiboutot // 10-th Congress EADV. – Munich, 2001. – P. 91-91.
Thielitz, A. Systemische Aknetherapie / A. Thielitz, H. GoUnick // Dtsch. Dermatol. Ges. – 2005. – Bd. 3. – S. 366-378.
Tomsick, R. S. The phenitoin syndrome / R. S. Tomsick // Cutis. – 1983. – Vol. 32. – P. 535-541.
Ustatin, R. P. Acne vulgaris: a treatment update / R. P. Ustatin, M. A. Quan, R. Strick // Hosp. Pract. – 1998. – Vol. 33, № 2. – P. 121-124.
Webster, G. F. Acne vulgaris / G.F. Webster // Br. Med. J. – 2002. – Vol. 325.–P. 475-487.
Webster, G. F. Acne vulgaris commentary: A UK primary care perspective on treating acne / G. F. Webster, T. Poyner,B. Cunliffe // Br. Med. J. – 2002. – Vol. 325. – P.475-479.
Weller, A. Pathogenesis und Therapie der Acne / A. Weller, C. Garbe // PRISMA. – 1996. – № 4. – S. 256-261.
Wolf, J. E. Current concepts in the treatment of acne vulgaris / J. E. Wolf
// Highlights from a symposium, European Academy of dermatology and Venerology. – Geneva. – 2000. – P. 7-8.
Wolf, J. E. Increasing role of retinoids in acne treatment / J. E. Wolf,
D. Thiboutot // 10th Congress EADV. – Munich, 2001. – P. 91-91.
Wolff, H. H. Ultra – struktur der Mikroflora in Follikeln und Komedonen
/ H. H. Wolff, G. Plewig // Hautartzt. – 1976. – Bd. 27. – S. 432.
Zaenglein, A. L. Expert committee recommendations for acne management / A. L. Zaenglein, D. M. Thiboutot // Pediatrics. – 2006. – Vol. 118,
№ 3. – P. 1188-1199.