Лекция: СРЕДСТВА РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГЕМОСТАЗ И ФИБРИНОЛИЗ скачать бесплатно

Главная страница >> Лекция >> Фармакология >> СРЕДСТВА РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГЕМОСТАЗ И ФИБРИНОЛИЗ

Лекция: СРЕДСТВА РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГЕМОСТАЗ И ФИБРИНОЛИЗ

Гемостаз – процесс остановки кровотечения при повреждении стенки сосуда.

Дата добавления на сайт: 10 мая 2024

Скачать работу 'СРЕДСТВА РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГЕМОСТАЗ И ФИБРИНОЛИЗ':

СРЕДСТВА РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГЕМОСТАЗ И ФИБРИНОЛИЗ
Общая классификация:

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ
Средства,
препятствующие тромбообразованию

ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ
Средства,
Усиливающие гемостаз
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Средства,
понижающие свёртываемость крови
КОАГУЛЯНТЫ
Средства,
повышающие свёртываемость крови
АНТИАГРЕГАНТЫ
Средства,
уменьшающие агрегацию тромбоцитов
АГРЕГАНТЫ
Средства,
увеличивающие агрегацию тромбоцитов
ФИБРИНОЛИТИКИ
ТРОМБОЛИТИКИ
Средства,
усиливающие фибринолиз
АНТИФИБРИНОЛИТИКИ
ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА
Средства,
угнетающие фибринолиз

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ГЕМОПОЭЗ
Общая классификация:
Средства для лечения ГИПЕРХРОМНЫХ АНЕМИЙ
Средства для лечения ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ

Средства для лечения ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ
(мегалобластной)

Средства для лечения ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ
Средства для лечения
ВИТАМИН В12 – ДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ
(пернициозной)
ГЕМОСТАЗ
Гемостаз – процесс остановки кровотечения при повреждении стенки сосуда.
Многоступенчатый (каскадный) процесс
Последовательная цепь ферментативных реакций,
в которой участвуют многочисленные факторы свёртывания
с привлечением на ряде этапов ионов кальция.
Пусковым фактором являются тромбопластины,
освобождаемые при повреждении тканей, тромбоцитов, эритроцитов.
Суть каждого этапа гемокоагуляции – в переводе неактивных факторов в активные,
после чего осуществляется следующий этап.
Гемостаз состоит из четырех последовательных процессов:
1. Локальный спазм сосудов
2. Адгезия и агрегация тромбоцитов (Сосудисто-тромбоцитарный механизм)
3. Коагуляционный механизм
4. Фибринолиз (Ретракция тромба)
1. Локальный спазм сосудов
В ответ на повреждение сосуды отвечают спазмом (ограничивает первоначальную кровопотерю).
Спазм обусловлен сокращением гладкомышечных клеток сосудов.
Поддерживается вазоспастическими агентами, секретируемыми эндотелием и тромбоцитами
Ведет к накоплению тромбоцитов и плазменных факторов свертывания
в месте повреждения сосудистой стенки
2. Адгезия и агрегация тромбоцитов (Сосудисто-тромбоцитарный механизм)
Эндотелий
В нормальных условиях эндотелий сосудов обладает высокой тромборезистентностью.
При застое крови, гипоксии, повреждении стенок сосудов, метаболических изменениях сосудистой стенки эндотелий обладает уникальной способностью менять свойства на тромбогенные.
Повреждение эндотелиального покрова происходит
-в месте ранения сосудов
-в месте появления атеросклеротических бляшек
Субэндотелий
Субэндотелий обнажается при гибели эндотелиальных клеток.
Субэндотелий содержит большое количество коллагена.
В контакте с ним происходят: -активация,
-адгезия,
-распластывание тромбоцитов,
-активация системы свертывания крови.
Тромбоциты
Продолжительность жизни тромбоцитов 7-10 дней.
После выхода из костного мозга тромбоциты
-циркулируют в крови
-частично депонируются в селезенке и печени (оттуда - вторичный выход в кровь).
Фосфолипидная мембрана окружает тромбоцит.
В мембрану встроены рецепторные гликопротеины.
Они взаимодействуют со стимуляторами адгезии и агрегации.
Фактор Виллебранда
Синтезируется в эндотелии.
Поступает в кровь и субэндотелиальное пространство.
Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов зависит от
-транспорта в тромбоциты ионов кальция
-образования из мембранных фосфолипидов арахидоновой кислоты
-образования из мембранных фосфолипидов циклических производных простагландинов
В тромбоцитах образуется -тромбоксан А2 – стимулятор агрегации и ангиоспазма
В эндотелиальных клетках образуется
-простациклин (PGI2) – антиагрегант и вазодилататор
При повреждении эндотелия сосуда
Адгезия тромбоцитов (прилипание) к сосудистой стенке –
начальный период формирования тромбоцитарного тромба.
Происходит через 1-2 с после повреждения.
В артериях адгезию усиливает фактор Виллебранда.
Активация тромбоцитов
Активированные тромбоциты образуются в процессе адгезии:
изменяется форма тромбоцитов, они превращаются в распластанные отростчатые клетки.
Синтезируют тромбоксан А2 стимулятор агрегации,
сосудо-и бронхосуживающий фактор
Выделяют из внутриклеточных гранул ионы кальция,
Выделяют из внутриклеточных гранул АДФ.
Адгезии тромбоцитов к субэндотелию способствуют:
- замедление тока
-агрегация эритроцитов
- увеличение вязкости крови
- увеличение содержания в плазме крупнодисперсных белков и липидов
Адгезии тромбоцитов к эндотелию способствует
- фактор Виллебранда
Он образует «мостик» между нитями коллагена сосудистой стенки и
рецепторами тромбоцита.
Фосфолипаза А2 отщепляет арахидоновую кислоту от фосфолипидов мембран тромбоцитов.
Арахидоновая кислота превращается в простагландины с помощью ЦОГ (циклооксигеназы).
Простагландины=циклические эндопероксиды трансформируются в тромбоксан А2
при участии тромбоксансинтетазы.
В эндотелии
Простагландины G2 и H2 переходят в простациклин (простагландин I2) антиагрегант.
Простациклин повышает активность аденилатциклазы тромбоцитов, стимулирует синтез цАМФ.
цАМФ ингибирует фосфолипазы А2 и С, протеинкиназу С, нарушает освобождение ионов Са2+.
Активированные тромбоциты объединяются в агрегат нитями фибриногена.
Образуется т р о м б о ц и т а р н ы й т р о м б.
Тромбоцитарный тромб – группа активированных тромбоцитов,
соединенных друг с другом молекулами фибриногена и
прикрепленных фактором Виллебранда к субэндотелиальному матриксу
в месте повреждения сосудистой стенки.
Агрегация тромбоцитов - соединение тромбоцитов друг с другом с образованием конгломератов (агрегатов) разной величины и плотности.
Во время агрегации активируется сократительный белок тромбоцитов – тромбостенин.
С его участием происходит изменение формы тромбоцитов и их максимальное приближение друг к другу в агрегатах, которые становятся малопроницаемыми для крови.
В зоне повреждения сосудистой стенки образуются нити нерастворимого фибрина,
которые способствуют формированию стабильного тромба.
Агрегации способствуют:
арахидоновая кислота,
тромбин,
тромбоксан А2,
коллаген,
аденозиндифосфорная кислота (АДФ),
серотонин,
адреналин,
норадреналин.
Тромбин, арахидоновая кислота, тромбоксан А2 и коллаген стимулируют секрецию содержимого гранул тромбоцитов – реакцию “высвобождения” и синтез циклических эндоперекисей в тромбоцитах
Повышенная наклонность тромбоцитов к адгезии и агрегации наблюдается при:
- атеросклерозе
- сахарном диабете
- гипертонической болезни
В процессе агрегации тромбоцитов выделяют 2 фазы – обратимую и необратимую.
1-я фаза – обратимая агрегация –
образование рыхлых тромбоцитарных агрегатов из 10-15 тромбоцитов с псевдоподиями.
Такие агрегаты легко разрушаются и уносятся током крови.
На этом этапе возможна спонтанная дезагрегация.
Наиболее выраженный дезагрегант – простациклин.
(он не инактивируется в лёгких в отличие от других простагландинов).
Концентрация простациклина в крови мала, но этого достаточно для предупреждения образования тромбоцитарных агрегатов в кровеносном русле.
При внутривенном введении синтетического простациклина частично удаётся разрушить свежие тромбоцитарные тромбы.
2-я фаза – необратимая агрегация – образование тромбоцитарных агрегатов.
Происходит при высокой концентрации веществ, вызывающих агрегацию.
циклические эндоперекиси и тромбоксаны
Циклические эндоперекиси (простагландины Pg2 PgH2) и тромбоксаны (ТхА2 и ТхВ2) являются
мощными индукторами агрегации.
3. Коагуляционный механизм.
Тромбоцитарный тромб способен останавливать кровотечение в капиллярах и мелких венах, но
он недостаточно прочен, чтобы противостоять высокому внутрисосудистому давлению
в артериальной системе.
Здесь тромбоцитарный тромб нуждается в быстром дополнительном укреплении фибрином,
который образуется в процессе ферментативного свертывания крови.
Тромбоциты вызывают местную активацию свертывания.
Образуется ф и б р и н н ы й т р о м б.
4. Фибринолиз. (Ретракция тромба)
По мере заживления раны тромбоцитарный и фибриновый тромбы растворяются.
Механизмы фибринолиза восстанавливают кровоток,
удаляя из просвета сосудов тромботические массы.
Тромбоз - патологическая закупорка сосуда агрегатом тромбоцитов или фибриновым тромбом.
Артериальные тромбозы приводят к
ишемическим некрозам тканей
(инфаркт миокарда при тромбозе коронарной артерии).
Венозные тромбозы приводят к
отеку и воспалению тканей
(тромбоз глубоких вен).
Свертывание крови в стеклянной пробирке (in vitro)
Происходит в течение 4-8 минут.
Его можно предотвратить веществами, связывающими ионы кальция (цитрат, ЭДТА).
При добавлении к такой плазме кальция (рекальцификация) образуется кровяной сгусток
(через 2-4 минуты). Отделяем сгусток, получаем плазму.
Свертывание рекальцифицированной плазмы запускается добавлением тромбопластина.
Это время называется протромбиновое время (в норме 12-14 с).
Свертывание крови может функционировать по 2 механизмам:
Внешний путь – повреждение тканей
Внутренний путь – повреждение сосудов

АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Антикоагулянты прямого действия – прямо инактивируют тот или иной фактор.
Активны в организме и вне его. Действуют быстро.
Антикоагулянты непрямого действия – тормозят в печени синтез факторов свёртывания крови.
Активны только в организме. Действуют медленно.
ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Гепарина натриевая соль Производные кумарина:
Низкомолекулярные гепарины Варфарин
Надропарин кальций = Фраксипарин Этилбискумацетат=Неодикумарин
Эноксапарин натрий=Клексан Фепромарон
Дальтепарин натрий=Фрагмин Аценокумарол=Синкумар
Препараты, связывающие ионизированный кальций Производные фенилиндандиона:
Гидроцитрат натрия Фениндион=Фенилин
Na2ЭДТА Омефин
только для консервирования донорской крови.
Протамин-сульфат
Полибрен
АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Г е п а р и н а н а т р и е в а я с о л ь
Гепарин - смесь высокомолекулярных сульфатированных мукополисахаридов
-с молекулярной массой 5000-30 000 Дальтон,
Наиболее выраженное антикоагулянтное действие – у гепарина с молекулярным весом 5400 Д.
-имеющих значительный отрицательный заряд (обусловлено высоким содержанием сульфогрупп)
Как фармакологический препарат гепарин выпускается в виде
натриевой или
кальциевой соли (Кальципарин) с активностью 5000, 10000 и 20000 МЕ в 1 мл
Гепарин ингибирует практически все фазы процесса свёртывания крови.
1. Ключевое звено – активация естественных антикоагулянтов
(антитромбин III и гепарин-кофактор II).
Образуются комплексы, которые связывают тромбин в крови за несколько секунд.
2. Тормозит образование протромбиназы, угнетая активацию факторов XII, XI, IX, X.
3. Тормозится переход протромбина в тромбин в результате влияния гепарина на факторы
протромбиназного комплекса
4. Угнетает переход фибриногена в фибрин и стабилизирует фибрин.
Уменьшает взаимодействие тромбина с фибриногеном,
ингибирует фибринстабилизирующий фактор ф. XIIIа
(обладая сильным отрицательным зарядом).
5. Влияет на сосудистую стенку –
поддерживает высокий электроотрицательный потенциал интимы.
Другие эффекты гепарина: (обусловлены высокой реакционной способностью)
- Изменение липопротеинового состава крови
(активирует липопротеинлипазу, уменьшая содержание в сыворотке липопротеинов низкой
плотности).
- Изменение гормонального баланса
(увеличение секреции альдостерона, активация паратгормона).
- Противовоспалительное действие
(обусловлено ингибированием некоторых медиаторов воспаления – гистамин, серотонин) и
уменьшением проницаемости сосудов.
- Сосудорасширяющее, болеутоляющее, противогипоксическое действие.
Способы введения
Энтеральное введение - гепарин не всасывается в ЖКТ.
Внутривенное введение - угнетение свёртывания крови наступает сразу и продолжается 4-5 час
Внутривенно капельно – в дозе 25-50 тыс. МЕ в изотоническом растворе хлорида натрия
или 5% растворе глюкозы. При необходимости болюсно 5-10 тыс. МЕ до капельного введения.
Внутримышечное введение - эффект наступает через 15-30 минут и продолжается 6 часов.
Внутримышечное введение не рекомендуется из-за возникновения гематом .
Подкожное введение – через 40-60 минут и продолжается 8-12 часов.
Подкожно – 5 тыс. МЕ при профилактическом назначении 2-3 раза в сутки.
Местно
Для лечения поверхностного тромбофлебита конечностей 2-3 раза в день тонким слоем.
Выводится
почками в виде метаболита – урогепарина (25-50%) и в неизмененном виде.
Активность
определяется биологическим способом,
стандартизуется в МЕ (международных единицах).
1 МЕ – такое количество гепарина, которое препятствует коагуляции 4 мл крови в течение 24 час
1 МЕ соответствует 0,0077 мг чистого гепарина.
Гепарин для инъекций выпускается активностью 5000, 10000 и 20000 МЕ в 1 мл.
Применение
1. Состояния гиперкоагуляции, создающие условия для тромбоза.
При сепсисе, шоке, обширных операциях, ожогах, обморожении, искусственном
кровообращении.
2. Лечение тромбозов и тромбоэмболий различной этиологии.
При инфаркте миокарда, в предынфарктном состоянии, при лечении эмболии лёгочной артерии,
При тромбозе периферических вен и артерий, местно – при тромбофлебитах нижних
конечностей.
3. Для предупреждения свёртывания крови при экстракорпоральном кровообращении,
гемодиализе.
4. При острых нефритах у детей для улучшения почечного кровотока и диуреза.
Чувствительность к гепарину увеличивается у больных с заболеваниями печени, почек,
при артериальной гипотонии, в ближайшем послеоперационном периоде.
Во всех случаях контролируется выраженность эффекта
-по коагулограмме (времени свертывания крови) - должно быть в 2-2,5 раза выше нормы
-по изменению тромбоэластограммы
Эффективность гепарина оценивается по времени свертывания или коагулограмме.
Безопасность – по времени свертывания.
При применении средних доз время свертывания проверяют не реже 2 раз в сутки.
При риске развития кровотечения – перед каждой инъекцией при дробном введении.
Побочные эффекты
Геморрагии проявляются
-кровотечениями из ЖКТ,
-гематурией,
-гемартрозами,
-гематомами
Тромбоцитопения –
вследствие внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, индуцированной гепарином.
Образование аутоантител к тромбоцитам.
Аллергические реакции.
Остеопороз – при применении свыше 6 месяцев
(т.к. гепарин усиливает действие паратгормона и связывает ионизированный кальций).
Н и з к о м о л е к у л я р н ы е г е п а р и н ы
Являются частью молекулы гепарина и
занимают примерно 1/3 от ее размера.
Получены
путём деполимеризации стандартного гепарина.
Молекулярная масса 4000 – 6000 Д.
Уменьшение размеров молекулы за счет деполимеризации приводит к:
1. Менее частые введения – 1-2 раза в сутки.
Не связываются с эндотелиальными клетками,
что обеспечивает больший период полужизни в плазме.
2. Антикоагулянтные свойства
Сильно ингибирует фактор Xa
у обычного гепарина соотношение активностей антитромбин/анти-Ха-фактор равно 1/1,
у низкомолекулярных гепаринов – примерно 1/4.
Дозируются в международных единицах «антиХа» активности (аХа МЕ).
Не вызывают в терапевтических дозах заметных изменений свертываемости.
Редкая частота кровотечений.
3. Действие на тромбоциты.
имеют меньшую аффинность к фактору Виллебранда,
что способствует уменьшению их влияния на тромбоциты и
снижению частоты геморрагических осложнений.
4.. Водятся только подкожно
имеют бòльшую биодоступность при подкожном введении.
менее “жадно”, чем гепарин, связываются с белками плазмы,
что обеспечивает лучшую биодоступность небольших доз и
быструю всасываемость из подкожных депо.
5. Выпускаются в виде шприцев по 0,2 –1,2 мл раствора.

Применение
-Профилактика тромбоэмболий
-Лечение уже развившегося глубокого венозного тромбоза.

Контроль свертываемости не является обязательным.
Дозу обычно рассчитывают с учетом массы тела больного.
Необходим контроль числа тромбоцитов в периферической крови.
А н т а г о н и с т ы г е п а р и н а
Вещества, блокирующие антикоагулянтное действие или препятствующие его проявлению.
П р о т а м и н – с у л ь ф а т
Низкомолекулярный белок с высоким положительным зарядом.
Взаимодействуя с гепарином, имеющим выраженный отрицательный заряд,
образует малодиссоциирующее комплексное соединение.
Вводится внутривенно медленно в виде 1%-го раствора.
Обычно вводят 150 мг протамин-сульфата в течение 10 мин.
При передозировке
гепарина 1 мг протамин-сульфата нейтрализует 85-100 МЕ гепарина.
низкомолекулярного гепарина 0,6 мл 1% р-ра протамин-сульфата нейтрализует 0,1 мл препарата.
Протамин-сульфат малотоксичен, однако
при быстром и избыточном введении возможны
аллергические реакции, снижение АД, брадикардия.
П о л и б р е н
Полимер. Образует с гепарином малодиссоциирующий комплекс.
1 мг полибрена блокирует действие 150-170 МЕ гепарина.
По выраженности нейтрализующего эффекта полибрен превосходит протамин-сульфат.
Однако, полибрен оказывает больше побочных эффектов.
П р е п а р а т ы, с в я з ы в а ю щ и е и о н и з и р о в а н н ы й к а л ь ц и й
Ионы кальция – необходимый компонент свёртывания крови, поэтому...

Учебные метериалы

Прочие разделы