Реферат: Требования к производству стерильных лекарственных средств
Текст работы
Казахский Национальный Медицинский университетим С. Д. Асфендиярова
7620010414000
ДОКЛАД
по дисциплине: «Основы научной практики»
на тему: «Требования к производству стерильных лекарственных средств»
Выполнила: Еркебаева А. Е
Проверила: Кусниева А. Е
г. Алматы 2016 г.
План
Стерильные лекарственные средства
Документация
Изолирующая технология
Технология «выдувание - наполнение - герметизация»
Продукты, подлежащие финишной стерилизации
Асептическое производство
Персонал
Помещения
Очистка и дезинфекция
Технологический процесс
Стерилизация
Тепловая стерилизация
Влажное тепло (пар)
Сухое тепло (жар)
Радиационная стерилизация
Стерилизация оксидом этилена
Завершение производства стерильной продукции
Контроль качества
Стерильные лекарственные средства - это лекарственные формы для парентерального применения в виде растворов, суспензий, эмульсий, твердые лекарственные вещества (порошки, таблетки, пористые массы), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением, а также глазные капли и мази, лекарственные средства для местного применения на открытые раны (имплантаты, присыпки, мази, гели и др.).
Одной из важнейших задач фармацевтического производителя является обеспечение выпуска качественных лекарственных средств (ЛС), а когда речь идет о парентеральном введении, то критичным показателем качества будет стерильность. Определяющим фактором выбора нормативной базы для проектирования и строительства нового производства являются нормы и правила страны, в которой находится производственное предприятие, наравне с нормами и правилами стран, куда поставляются лекарственные препараты. Все страны для экспорта ЛС из нашего условного предприятия принимают за основу правила Надлежащей производственной практики (НПП), действующие в странах ЕС и, соответственно, гармонизированные в Украине, России и Беларуси варианты этих правил. Необходимо применить требования специализированных разделов Правил, в частности Приложений № 1 «Производство стерильных лекарственных средств» и № 2 «Производство биологических лекарственных средств». Спецификация качества препарата и технология получения стерильного продукта должны быть составлены с учетом требований Европейской Фармакопеи (EP)
Документация
Правильно составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы серии продукции должны быть оформлены надлежащим образом и не должны содержать ошибок.
Виды документов
спецификация (specification): Документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств.
промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке (manu facturing formulae, processing and packaging instructions): Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.
инструкция, методика, процедура (procedure): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).
протокол на серию (record): Документ, отражающий ход производства каждой серии продукции, в т. ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции.
- Следует ввести четкую систему разработки, оформления, распространения и пересмотра документов. Должен быть установлен порядок их выдачи, внесения изменений и изъятия. Документы должны соответствовать регистрационному досье.
- Документы должны быть подписаны и утверждены лицами, имеющими право подписи, с указанием даты.
- Документ не должен допускать двусмысленного толкования. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии с документов должны быть ясными и четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возможность появления ошибок.
- Документы следует регулярно пересматривать и актуализировать. При пересмотре документа необходимо исключить использование устаревшей версии.
- Не допускается оформление документов в рукописном виде. При необходимости данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в документе должно быть предусмотрено достаточно свободного места.
- При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменения и подпись лица, сделавшего это изменение. При необходимости следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны препятствовать восприятию исходного текста.
- Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарственных средств. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции.
- Запись данных может выполняться с использованием электронной техники, фотографирования или других средств, обеспечивающих надежное хранение информации в соответствии с инструкциями по использованию этих средств. Следует проверять точность записей. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответствующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений и изъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств; внесение особо важных данных должно проверяться независимым способом. При хранении протоколов на серии продукции в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступными.
Обязательная документация
Спецификации
Спецификации составляются и утверждаются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости составляются спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию. Спецификации на исходные и упаковочные материалы
Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны включать в себя следующие данные:
a) описание материалов, в т.ч.:- наименование и внутризаводской код;- ссылку на фармакопейную статью (при ее наличии);- наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя материалов;- образец печатных материалов;
b) методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;
c) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;
d) условия хранения и меры предосторожности;
e) максимальный срок хранения до повторного контроля.
Спецификации на готовую продукцию
Спецификации на готовую продукцию должны включать в себя следующие данные:
a) наименование продукции и код (при необходимости);
b) состав препарата или ссылку на соответствующий документ;
c) описание лекарственной формы и данные об упаковке;
d) методики отбора проб и проведения испытаний (или ссылки на них);
e) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;
f) условия хранения и особые меры предосторожности при обращении с препаратом (при необходимости);
g) срок годности.
Промышленный регламент и технологические инструкции
Для каждого вида продукции и размера серии продукции должен быть разработан и утвержден промышленный регламент.
Промышленный регламент включает в себя данные о продукте и технологические инструкции. Промышленный регламент может содержать инструкции по упаковке и другие разделы.
Данные о продукте включают в себя:
a) наименование и код в соответствии со спецификацией;
b) описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии;
c) перечень всех исходных материалов с точным наименованием в соответствии с принятой номенклатурой и указанием их кодов, а также указанием всех веществ, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;
d) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выход промежуточных продуктов (при необходимости).
Технологические инструкции стерильных лекарственных средств включают в себя:
a) данные о месте нахождения производства и основном оборудовании;
b) инструкции по подготовке основного оборудования (например, по очистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации) или ссылки на них;
c) подробное постадийное описание технологического процесса (например, по контролю материалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемешивания, температуре и т.д.);
d) описание всех видов внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;
e) условия хранения нерасфасованной продукции (в т. ч. требования к упаковке, маркировке) и специальные условия хранения (при необходимости);
f) специальные меры предосторожности.
Особое внимание следует уделять процессу производства стерильных лекарственных средств, для подготовки которого необходимо выполнять комплекс мероприятий, описанных в соответствующих разделах настоящего документа (подготовка помещений, вентиляционного воздуха, оборудования, персонала к работе).
При производстве лекарственных средств применяют следующие методы стерилизации:
- термический (паровой или воздушный);
- стерилизующая фильтрация;
- химический (газовый);
- радиационный.
При выборе метода и режима стерилизации необходимо учитывать свойства, объем, массу стерилизуемых веществ или материалов и их микробную контаминацию до стерилизации. Для всех термостабильных веществ метод тепловой стерилизации является предпочтительным.
Контроль эффективности процесса стерилизации осуществляется с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических индикаторов. Процесс стерилизации должен быть валидирован.
В случае применения метода стерилизующей фильтрации она должна выполняться как можно ближе к моменту и месту розлива. Фильтрующий материал не должен влиять на продукт. Применение фильтров, содержащих асбест, разрешается в исключительных случаях при обязательном использовании конечного мембранного фильтра с размером пор не более 0,22 мкм. Целостность фильтра и герметичность собранной установки должны проверяться соответствующими методами перед началом и по окончании фильтрации.
Организация и проведение технологического процесса должны исключать возможность смешивания простерилизованного и еще не стерилизованного продукта. В этом случае следует использовать стерилизационное оборудование, вход и выход которого находятся в раздельных и несообщающихся помещениях.
Инструкции по упаковке
Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 16 апреля 2015 года № 227. Зарегистрирован в Министерстве юстиции Республики Казахстан 20 мая 2015 года № 11088
Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утверждены инструкции по упаковке, которые должны включать в себя:
Упаковка состоит из первичной (внутренней) и вторичной (наружной) упаковки: первичная (внутренняя) упаковка – упаковка, непосредственно соприкасающаяся с лекарственнойформой; вторичная (наружная) упаковка – упаковка, в которую помещается лекарственный препарат в первичной упаковке;
. При маркировке первичной упаковки небольшого размера (площадь одной стороны не превышает 10 см2), вложенной во вторичную упаковку (на ампуле, инсулиновом флаконе, шприц-тюбике, тюбик-капельнице, картридже), в соответствии с пунктом 47 Технического регламента «Требования к упаковке, маркировке, этикетированию и правильному их нанесению, утвержденного постановлением Правительства Республики Казахстан от 21 марта 2008 года № 277, указывается:
1) торговое наименование лекарственного средства, с указанием дозировки, активности или концентрации;
2) масса или объем;
3) номер серии;
4) срок годности «месяц, год».
При маркировке комплекта лекарственного препарата с растворителем на вторичной упаковке следует дополнительно указывать название, объем, концентрацию, состав, номер серии растворителя. Срок годности указывается по наименьшему сроку годности компонента (лекарственный препарат, растворитель), входящего в комплект.
Маркировка на упаковке лекарственного препарата (вторичная и (или) первичная), требующего особых условий хранения, обращения и применения, включает следующие предупредительные надписи:
«Хранить в недоступном для детей месте»;
«Стерильно» - для стерильных лекарственных средств;
«Антитела к вирусу иммунодефицита человека отсутствуют», «Антитела к вирусам гепатитов отсутствуют» – для лекарственных средств, полученных из крови человека;
о вложении в первичную упаковку лекарственного средства пакетиков (таблеток) с влагопоглотителем;
для парентеральных лекарственных средств указывается способ (путь) введения («Внутривенно», «Внутримышечно», «Для инфузий», «Подкожно»), если лекарственное средство может вводиться тремя и более способами допускается указывать «Для инъекций».
На первичной упаковке способ (путь) введения указывается сокращенно («Внутривенно (в/в)», «Внутримышечно (в/м)», «Подкожно (п/к)», «Для инъекций (д/и)» – если для лекарственного препарата допускается три и более путей введения);
объясняющими требования безопасности, меры предосторожности при транспортировании, хранении и применении:
«Перед употреблением взбалтывать»; «Обращаться с осторожностью»; «Хранить вдали от огня», «Не замораживать» (в случае необходимости).
На всех аптечных этикетках типографским способом отпечатываются предупредительные надписи, соответствующие каждой лекарственной форме:
1) для микстур: «Хранить в прохладном и защищенном от света месте», «Перед употреблением взбалтывать»;
2) для мазей, глазных мазей и глазных капель, суппозиторий: «Хранить в прохладном и защищенном от света месте»;
3) для инъекций и инфузий: «Стерильно»;
4) требующие особых условий хранения, обращения и применения оформляются дополнительными этикетками «Обращаться с осторожностью»; «Беречь от огня».
Протоколы на серию продукции
4.17 На каждую серию продукции составляется протокол (протокол на серию продукции). Протоколы хранятся в установленном порядке. Протоколы должны быть составлены в соответствии с промышленными регламентами и технологическими инструкциями. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при их заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.
Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готово к использованию.
Протокол на серию продукции должен включать в себя следующие данные:
а) наименование продукта;
b) дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и полного технологического процесса;
c) фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии;
d) фамилию(и) и инициалы оператора(ов), ответственного(ых) за основные стадии производства, а также фамилии и инициалы лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, взвешивания);
e) номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, в т. ч. номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанных материалов;
f) основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;
g) протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных результатов;
h) выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;
i) подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций, подписанное ответственным лицом.
Эта информация оформляется документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на серию продукции подписывается лицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты.
Протоколы на упаковку серии продукции
Для каждой серии или части серии продукции должны составляться протоколы на упаковку, которые хранятся в установленном порядке. Протоколы должны быть основаны на действующих инструкциях по упаковке. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при заполнении. В протоколах указываются номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.
Перед началом любой упаковочной операции необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.
Протоколы на упаковку серии продукции должны включать в себя следующие данные:
a) наименование продукта;
b) дату (ы) и время операций по упаковке;
c) фамилии и инициалы лица, ответственного за упаковку;
d) фамилии и инициалы упаковщиков для различных стадий упаковки;
е) протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в т. ч. резуль таты внутрипроизводственного контроля;
f) подробные данные о выполнении операций по упаковке, в т. ч. ссылки на используемое обору дование и упаковочные линии;
g) образцы печатных материалов, в т. ч. образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информации;
h) подробное описание любых отклонений от инструкций по упаковке, подписанное ответственным лицом;
i) количество и наименование выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад печатных материалов и нерасфасованной продукции и количество полученной готовой продукции для составления общего баланса.
Эти данные оформляются документально одновременно с выполнением соответствующей опера ции. Протокол на упаковку серии продукции подписывается лицом, ответственным за упаковку, с указанием даты.
Инструкции и протоколы
Приемка
Приемка каждой серии каждого вида поставляемых исходных, упаковочных и печатных материалов ведется в соответствии с письменной инструкцией. По результатам приемки составляется протокол.
Протоколы приемки должны включать в себя следующие данные:
a) наименование материала по накладной и обозначению на упаковке;
b) внутризаводское наименование или код материала (при отличии от перечисления а);
c) дату приемки;
d) наименование поставщика и производителя (по возможности);
e) номер серии производителя;
f) общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;
g) номер, присвоенный после приемки;
h) замечания (например, о состоянии упаковки).
Следует разработать и утвердить инструкции по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.
Проведение испытаний
Следует разработать и утвердить методики испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола
Прочее
4Следует разработать и утвердить инструкции, регламентирующие выдачу разрешений на реализацию и отклонение материалов и продукции, в частности, разрешений на реализацию готовой продукции Уполномоченными лицами.
Протоколы реализации каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва
Следует разработать и утвердить методики (инструкции) на следующие работы: - аттестацию (валидацию); - монтаж и калибровку (поверку) оборудования; - техническое обслуживание, очистку и дезинфекцию; - обучение персонала, обеспечение его одеждой, соблюдение правил личной гигиены и пр.; - контроль окружающей среды; - борьбу с паразитами, насекомыми и другими животными; - рекламации; - отзыв продукции; - возврат продукции. Выполнение каждой из указанных работ оформляется протоколом.
Следует разработать и утвердить инструкции по эксплуатации основного производственного и контрольно-аналитического оборудования.
Для критического оборудования следует вести журналы с перечислением в них всех операций по аттестации (валидации), калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в т. ч. дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции.
Использование основного или критического оборудования и производственных площадей, где выполнялись технологические операции, следует регистрировать в специальных журналах в хронологическом порядке.
Перечень лекарственных средств, несоответствующих требованиям нормативных документов
Перечень продукции, несоответствующей требованиям нормативных документов 2015 год
| Дата | Номер регистра-ционного удостоверения | Наименованиепродукции | Номерсерии, размер партии | Завод – изготовитель | Показатель несоответствия |
| 04.02.2014 | РК-ЛС-5№011782 | Зовиракс® порошок для приготовления раствора для инфузий 250мг, флакон №5 | серия R565, размер партии 56 уп. | ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А, Италия | Упаковка, маркировка |
| 14.02.2014 | РК-ЛС-5№011782 | Зовиракс®, порошок для приготовления раствора для инфузий 250 мг, флакон №5 | серия R565, размер партии112 уп. | ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А, Италия | Упаковка, маркировка |
| 27.02.2014 | РК-ЛС-5№011782 | Зовиракс®, Порошок для приготовления раствора для инфузий 250 мг, флакон №5 | серия R565, размер партии 100уп. | ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А, Италия | Упаковка, маркировка |
| 01.04.2014 | РК-ИМН-5№011806 | Штифты стоматологические внутриканальные различных вариантов исполнения Штифт латунный позолоченный ШВП размером XL4 в упаковке по 12 шт. | срок годности до 10.2018г., размер партия1 400 уп. | ООО Форма, Россия | Размеры |
| 29.04.2014 | РК-ИМН-5№008880 | Вакуумные пробирки с литий-гепарином для забора крови AYSET 2мл с зеленым колпачком | серия 10015, размер партии 5 000 шт. | AYSET TIBBI URUNLER VE PLASTIK TEKSTIL ELEKTRONIK GIDA TEMIZLIK MADELLERI SAN. A.S. Турция | Стерильность |
| 29.04.2014 | РК-ИМН-5№008880 | Вакуумные пробирки с литий-гепарином для забора крови AYSET 1,8 мл с черным колпачком | серия 10009 размер партии 15 000 шт. | AYSET TIBBI URUNLER VE PLASTIK TEKSTIL ELEKTRONIK GIDA TEMIZLIK MADELLERI SAN. A.S. Турция | Стерильность |
| 04.05.2014 | РК-ИМН-5№003052 | Вакуумная пробирка пластмассовая с антикоагулянтом гепарином натрия: объемом, 9 мл (крышка зеленого цвета) из комплекта Система забора крови для лабораторных анализов С.D.Rich.Вакуумная пробирка пластмассовая с антикоагулянтом гепарином натрия: объемом, 9 мл (крышка зеленого цвета) из комплекта Система забора крови для лабораторных анализов С.D.Rich. | серия 06121304, размер партии 27уп. | Chengdu Rich Science Industry Co., Ltd, КИТАЙ | Номинальный объем |
| 06.05.2014 | РК-ИМН-5№003052 | Вакуумная пробирка пластмассовая с антикоагулянтом гепарином натрия: объемом , 9 мл (крышка зеленого цвета) из комплекта Система забора крови для лабораторных анализов С.D.Rich | серия 06121304, размер партии 54 уп. | Chengdu Rich Science Industry Co., Ltd, КИТАЙ | Номинальный объем |
| 09.07.2014 | РК-ЛС-5№010751 | Ломилан®, таблетки 10 мг, Упаковка контурная ячейковая №10 | серия EF3108, размер партии 1560 уп | Лек Фармасьютикалс д.д., СЛОВЕНИЯ | Маркировка |
| 16.07.2014 | РК-ЛС-5№019651 | Энбрел, раствор для подкожного введения 25 мг, шприц одноразовый 0.5 мл, по 4 шприца с 4 спиртовыми салфетками в пластиковой упаковке | серия J29380, размер партии 53 уп. | Пфайзер Ирландия Фармасьютикалс, ИРЛАНДИЯ | Маркировка |
| 24.07.2014 | РК-ЛС-5№005006 | Зоцеф®, порошок для приготовления раствора для инъекций 750 мг, флакон №1 | серия 2121535, размер партии 1 816 уп. | Alkem Laboratories Limited, Индия | Маркировка |
| 04.08.2014 | РК-ЛС-5№013846 | Бриллиантовый зелёный, раствор спиртовой 1%, флакон 10мл №1 | серия 070614, размер партии 30000 фл. | «Ромат» ФК ТОО ЗМП, Казахстан | Маркировка |
| 21.08.2014 | РК-ИМН-5№011280 | Пробирка пластиковая с пробкой Hemogard™ 2 мл, 13х75 мм из комплекта Трехкомпонентная система BD Vacutainer® для сбора венозной крови, однократного применения | серия 4112217, размер партии4 000 шт. | Becton, Dickinson and Company, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ | Номинальный объем |
| 21.08.2014 | РК-ИМН-5№011280 | Пробирка пластиковая с пробкой Hemogard™ 2.5 мл, 13х75 мм из комплекта Трехкомпонентная система BD Vacutainer® для сбора венозной крови, однократного применения | серия 4055365, размер партии16 000 шт. | Becton, Dickinson and Company, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ | Номинальный объем |
| 21.08.2014 | РК-ИМН-5№011280 | Пробирка пластиковая с пробкой Hemogard™ 2 мл, 13х75 мм из комплекта Трехкомпонентная система BD Vacutainer® для сбора венозной крови, однократного применения | серия 4070473, размер партии 1 000 шт. | Becton, Dickinson and Company, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ | Номинальный объем |
| 21.08.2014 | РК-ИМН-5№011280 | Пробирка пластиковая с пробкой Hemogard™ 3мл, 13х75 мм из комплекта Трехкомпонентная система BD Vacutainer® для сбора венозной крови, однократного применения | серия 4093008, размер партии 1 000 шт. | Becton, Dickinson and Company, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ | Номинальный объем |
| 21.08.2014 | РК-МТ-5№007099 | Вакуумный контейнер без наполнителя, размером 13х 75 мм из комплекта Система IMPROVACUTER для вакуумного забора крови, стерильная, однократного применения | серия С94003, размер партии 42 000 шт. | Guangzhou Improve Medical Instruments Co. Ltd., КИТАЙ | Номинальный объем |
| 15.09.2014 | РК-ИМН-5№007244 | Набор изделий гинекологических для забора отделяемого шейки матки и влагалища одноразовый стерильный (1.Зеркало гинекологическое влагалищное одноразовое по Куско размер XL. 2.Шпатель гинекологический полимерный по Эйру одноразовый для забора материала на цитологическое исследование c подсветкой. 3.Подстилка (салфетка) адсорбирующая одноразовая из нетканного материала (спанбонд) . 4.Перчатки смотровые, неопудренные, одноразовые) | серия 0016, размер партии 20 000уп. | «Алмерек» ТОО, Казахстан | Маркировка |
| 15.09.2014 | РК-ИМН-5№007244 | Набор изделий гинекологических для забора отделяемого шейки матки и влагалища одноразовый стерильный (1.Зеркало гинекологическое влагалищное одноразовое по Куско размер S. 2.Шпатель гинекологический полимерный по Эйру одноразовый для забора материала на цитологическое исследование. 3.Подстилка (салфетка) адсорбирующая одноразовая из нетканного материала (спанбонд) . 4.Перчатки смотровые, неопудренные, одноразовые) | серия 0016, размер партии50 000уп. | «Алмерек» ТОО, Казахстан | Маркировка |
| 15.09.2014 | РК-ИМН- 5№007244 | Набор изделий гинекологических для забора отделяемого шейки матки и влагалища одноразовый стерильный (1.Зеркало гинекологическое влагалищное одноразовое по Куско размер М. 2.Шпатель гинекологический полимерный по Эйру одноразовый для забора материала на цитологическое исследование. 3.Подстилка (салфетка) адсорбирующая одноразовая из нетканного материала (спанбонд) . 4.Перчатки смотровые, неопудренные, одноразовые) | серия 0016, размер партии 250 000уп. | «Алмерек» ТОО, Казахстан | Маркировка |
| 15.09.2014 | РК-ИМН- 5№007244 | Набор изделий гинекологических для забора отделяемого шейки матки и влагалища одноразовый стерильный (1.Зеркало гинекологическое влагалищное одноразовое по Куско размер L. 2.Шпатель гинекологический полимерный по Эйру одноразовый для забора материала на цитологическое исследование. 3.Подстилка (салфетка) адсорбирующая одноразовая из нетканного материала (спанбонд) . 4.Перчатки смотровые, неопудренные, одноразовые) | серия 0016, размер партии 50 000уп. | «Алмерек» ТОО, Казахстан | Маркировка |
| 15.09.2014 | РК-ИМН- 5№007244 | Набор изделий гинекологических для забора отделяемого шейки матки и влагалища одноразовый стерильный (1.Зеркало гинекологическое влагалищное одноразовое по Куско размер XL. 2.Шпатель гинекологический полимерный по Эйру одноразовый для забора материала на цитологическое исследование. 3.Подстилка (салфетка) адсорбирующая одноразовая из нетканного материала (спанбонд) . 4.Перчатки смотровые, неопудренные, одноразовые) | серия 0016, размер партии 30 000уп. | «Алмерек» ТОО, Казахстан | Маркировка |
| 15.09.2014 | РК-ИМН- 5№007244 | Набор изделий гинекологических для забора отделяемого шейки матки и влагалища одноразовый стерильный (1.Зеркало гинекологическое влагалищное одноразовое по Куско размер S. 2.Шпатель гинекологический полимерный по Эйру одноразовый для забора материала на цитологическое исследование c подсветкой. 3.Подстилка (салфетка) адсорбирующая одноразовая из нетканного материала (спанбонд) . 4.Перчатки смотровые, неопудренные, одноразовые) | серия 0016, размер партии 50 000уп. | «Алмерек» ТОО, Казахстан | Маркировка |
| 15.09.2014 | РК-ИМН- 5№007244 | Набор изделий гинекологических для забора отделяемого шейки матки и влагалища одноразовый стерильный (1.Зеркало гинекологическое влагалищное одноразовое по Куско размер М. 2.Шпатель гинекологический полимерный по Эйру одноразовый для забора материала на цитологическое исследование с подсветкой. 3.Подстилка (салфетка) адсорбирующая одноразовая из нетканного материала (спанбонд) . 4.Перчатки смотровые, неопудренные, одноразовые) | серия 0016, размер партии 200 000 уп. | «Алмерек» ТОО, Казахстан | Маркировка |
| 15.09.2014 | РК-ИМН- 5№007244 | Набор изделий гинекологических для забора отделяемого шейки матки и влагалища одноразовый стерильный (1.Зеркало гинекологическое влагалищное одноразовое по Куско размер L. 2.Шпатель гинекологический полимерный по Эйру одноразовый для забора материала на цитологическое исследование с подсветкой. 3.Подстилка (салфетка) адсорбирующая одноразовая из нетканного материала (спанбонд) . 4.Перчатки смотровые, неопудренные, одноразовые) | серия 0016, размер партии 100 000уп. | «Алмерек» ТОО, Казахстан | Маркировка |
| 15.09.2014 | РК-ИМН- 5№011978 | Гинекологическое зеркало стерильное однократного применения по Куско, с центральным поворотным фиксатором, размеры L в упаковке № 1 | серия 20140520, размер партии 3000шт. | Taizhou Kangjian Medical Equipment Co., Ltd., Китай | Описание, размеры |
| 15.09.2014 | РК-ИМН- 5№011978 | Гинекологическое зеркало стерильное однократного применения по Куско, с центральным поворотным фиксатором, размеры М в упаковке № 1 | серия 20140520, размер партии 8000шт. | Taizhou Kangjian Medical Equipment Co., Ltd., Китай | Описание, размеры |
| 15.09.2014 | РК-ИМН- 5№011978 | Гинекологическое зеркало стерильное однократного применения по Куско, с центральным поворотным фиксатором, размеры S в упаковке № 1 | серия 20140520, кол-во 4000шт. | Taizhou Kangjian Medical Equipment Co., Ltd., Китай | Описание, размеры |
| 16.09.2014 | РК-ИМН-5№002914 | Нить хирургическая рассасывающаяся - Кетгут простой Линтекс, условных номеров 0, длиной (см): 75, без игл, однократного применения, стерильная | серия 3050714, размер партии 425 шт. | Линтекс ООО, РОССИЯ | Упаковка |
| 24.09.2014 | РК-ЛС-5№012042 | Осетрон®, раствор для инъекций 2 мг/мл, ампула 4 мл №5 | А3095, размер партии 100 уп. | Д-р Редди'c Лабораторис Лимитед, Индия | Маркировка |
| 25.09.2014 | РК-ИМН-5№011651 | Салфетка марлевая медицинская стерильная 16 см х14 см | серия 2021, размер партии 1 200 шт. | ООО Хлопчатобумажный комбинат «Навтекс», Россия | Маркировка |
| 10.10.2014 | РК-ИМН-5№012846 | Шприцы инъекционные трехкомпонентные одноразовые стерильные «PROTOS», объем 2мл | серия ВТ12-069, размер партии 60 000 шт. | Schandong Protos Medical Poducts Co.Ltd, Китай | Смазка, посторонние частицы, маркировка (срок годности) |
| 10.10.2014 | РК-ИМН-5№012846 | Шприцы инъекционные трехкомпонентные одноразовые стерильные «PROTOS», объем 5мл | серия ВТ12-069, PNS14-022, размер партии 600 000 шт. | Schandong Protos Medical Poducts Co.Ltd, Китай | Смазка, посторонние частицы, маркировка (срок годности) |
| 10.10.2014 | РК-ИМН-5№012846 | Шприцы инъекционные трехкомпонентные одноразовые стерильные «PROTOS», объем 10 мл | серия ВТ12-069, размер партии 188 160 шт. | Schandong Protos Medical Poducts Co.Ltd, Китай | Смазка, посторонние частицы, маркировка (срок годности) |
| 10.10.2014 | РК-ИМН-5№012846 | Шприцы инъекционные трехкомпонентные одноразовые стерильные «PROTOS», объем 20 мл | серия ВТ12-069, размер партии 62 720 шт. | Schandong Protos Medical Poducts Co.Ltd, Китай | Смазка, посторонние частицы, маркировка (срок годности) |
| 12.11.2014 | РК-ЛС- 5№018366 | Метозан, Таблетки, 15 мг, Упаковка контурная ячейковая №10, серия 3К181А партия 720 уп | серия 3К181А, размер партии 720 уп. | G.L. Pharma, АВСТРИЯ | Маркировка |
| 12.11.2014 | РК-ЛС- 5№000699 | Дикловит, Капсулы, Упаковка контурная ячейковая №10х3, | серия 3К012А, размер партии 710 уп. | Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H., АВСТРИЯ | Маркировка |
| 17.11.2014 | РК-ЛС- 5№018666 | Бифидумбактерин форте®, Порошок, для приема внутрь, 5 доз, Пакет №10 | серия 18-70714, размер партии 100 уп. | Партнер ЗАО, РОССИЯ | Посторонние примеси |
| 19.11.2014 | РК-ИМН-5№012846 | Шприцы инъекционные трехкомпонентные одноразовые стерильные «PROTOS», объем 2 мл | серия PNS14-022-069, размер партии 360 000 шт. | Schandong Protos Medical Poducts Co.Ltd, Китай | Смазка, посторонние частицы, маркировка (срок годности) |
| 19.11.2014 | РК-ИМН-5№012846 | Шприцы инъекционные трехкомпонентные одноразовые стерильные «PROTOS», объем 10 мл | серия PNS14-022, размер партии 35 840 шт. | Schandong Protos Medical Poducts Co.Ltd, Китай | Смазка, посторонние частицы, маркировка (срок годности) |
| 10.12.2014 | РК-ИМН- 5№000132 | Салфетки медицинские, марлевые стерильные размеры 16см х 14см | серия 012013, размер партии 4000 шт. | «Кинешемская прядильно-ткацкая фабрика» ЗАО, Россия | Маркировка |
| 10.12.2014 | РК-ИМН- 5№000146 | Кетгут простой полированный Helm-Plain стерильный, однократного применения, размерами USP 3/0 (метрический 3), длиной нити 75см с колющими иглами 20мм | серия 058703, размер партии 1800 уп. | «HELM Medical GmbH», Германия | Маркировка |
| 10.12.2014 | РК-ИМН- 5№000146 | Кетгут простой полированный Helm-Plain стерильный, однократного применения, размерами USP 2/0 (метрический 3,5), длиной нити 75см с колющими иглами 25мм | серия 049305, размер партии 1800 уп. | «HELM Medical GmbH», Германия | Маркировка |
| 10.12.2014 | РК-ИМН- 5№000146 | Кетгут простой полированный Helm-Plain стерильный, однократного применения, размерами USP 0 (метрический 4), длиной нити 75см с колющими иглами 30мм | серия 053205, размер партии 1800 уп. | «HELM Medical GmbH», Германия | Маркировка |
| 10.12.2014 | РК-ИМН- 5№000146 | Кетгут простой полированный Helm-Plain стерильный, однократного применения, размерами USP 1 (метрический 5), длиной нити 75см с колющими иглами 40мм | серия 053006, размер партии 1800 уп. | «HELM Medical GmbH», Германия | Маркировка |
| 10.12.2014 | РК-ИМН- 5№000146 | Кетгут простой полированный Helm-Plain стерильный, однократного применения, размерами USP 2 (метрический 6), длиной нити 75см с колющими иглами 45мм | серия 058705, размер партии 3600 уп. | «HELM Medical GmbH», Германия | Маркировка |
| 25.12.2014 | РК-ЛС- 5№004481 | Бензилпенициллин, Порошок для приготовления раствора для инъекций, 1000000 ЕД, флакон №50 | серия 90714, размер партии 1602 уп. | Биохимик ОАО, РОССИЯ | Марки |
Министерство здравоохранения Республики Казахстан
Комитет фармации, фармацевтической и медицинской промышленности
Приказ №85 от 2 июня 2009 г
1. Настоящая Инструкция предусматривает мероприятия, обеспечивающие качественное изготовление лекарственных средств в аптеках. 2. Изготовление лекарственных средств осуществляется в аптеке, имеющей лицензию на осуществление деятельности, связанной с изготовлением лечебных препаратов в условиях аптеки. 3. Действие Инструкции распространяется на все аптеки, в том числе гомеопатические, независимо от их форм собственности, которые изготовляют лекарственные средства. 4. Изготовление лекарственных средств по рецептам врача осуществляется на основе лекарственных средств, зарегистрированных в Республике Казахстан. 5. Руководитель аптеки приказом назначает провизора-аналитика, ответственного за выполнение предупредительных мероприятий по снижению риска допущения ошибок и обеспечения качества при изготовлении лекарственных средств (далее предупредительные мероприятия), а также организацию и проведение контроля качества изготовляемых лекарственных средств в аптеке. Провизор-аналитик выполняет функции, указанные в приложении 1 к настоящей Инструкции. Руководитель аптеки обеспечивает условия для выполнения всех видов контроля в соответствии с требованиями настоящей Инструкции. 6. Лекарственные средства, изготовленные в аптеке (в том числе внутриаптечная заготовка), фасованная продукция, концентраты и полуфабрикаты подвергаются внутриаптечному контролю. Лекарственные средства при отпуске из аптеки подлежат обязательному письменному и органолептическому контролю, выборочному опросному и физическому контролю, а также химическому контролю, который осуществляется в соответствии с главой 8 настоящей Инструкции. 7. Для осуществления контроля производственной деятельности, за выполнением аптекой предупредительных мероприятий, а также за качеством изготовляемых лекарственных средств аптека заключает с органом по сертификации лекарственных средств или с одной из аккредитованных испытательных лабораторий договор о контрольно-аналитическом обслуживании. 8. Орган по сертификации лекарственных средств или аккредитованная испытательная лаборатория проводят в аптеке один раз в течение квартала выборочный физико-химический контроль воды очищенной и воды для инъекций, инъекционных растворов, глазных капель, приготовленных в асептических условиях на стерильной воде, лекарственных средств для новорожденных (растворы для внутреннего и наружного применения, глазных капель, масла для обработки кожных покровов), детских лекарственных средств (детям до 1 года), основного сырья (субстанции) для изготовления стерильных лекарственных средств, а также лекарственных средств (нестерильных) для внутреннего и наружного применения, скоропортящихся и нестойких лекарственных препаратов (растворы аммиака, пероксида водорода, йода и формальдегида).
Приложение 8 к Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеке, утвержденной приказом председателя Комитета фармации, фармацевтической и медицинской промышленности Министерства здравоохранения Республики Казахстан от “___” _____ 2009 г. № _______ “Об утверждении Инструкций по проведению внутриаптечного контроля”
ЖУРНАЛ
регистрации результатов контроля отдельных стадий изготовления растворов для инъекций и инфузий
| Дата | № п/п (он же номер анализа) | № рецепта, наименование медицинской организации | Исходные лекарственные средства | Наименование и объем изготовленного раствора | Подпись изготовившего раствор | Фильтрование и фасовка (розлив) | ||
| Наименование | Количество | |||||||
| объем, мл | количество бутылок (флаконов) | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Подпись расфасовавшего | Подпись проводившего первичный контроль на механические включения | Стерилизация | Подпись проводившего вторичный контроль на механические включения | № анализов до и после стерилизации (указывается ч/з дробь) | Количество бутылок (флаконов) готовой продукции поступившей для отпуска | Подпись допустившего готовую продукцию к отпуску (ответственное лицо –зав. отделом, провизор) | |||
| Температура | Время от_ и _до | Термо тест | Подпись проводившего стерилизацию | ||||||
| 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 |
Приложение 9 к Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеке, утвержденной приказом председателя Комитета фармации, фармацевтической и медицинской промышленности Министерства здравоохранения Республики Казахстан от “___” ___ 2009г. № ___“Об утверждении Инструкций по проведению внутриаптечного контроля”
ЖУРНАЛ
регистрации режима стерилизации исходных лекарственных веществ, изготовленных лекарственных форм, вспомогательных материалов, посуды
| Дата | № п/п | № серии, № рецепта, наименование медицинской организации с названием отделения | Наименование | Количество | Условия стерилизации | Термотест | Подпись проводившего стерилизацию | ||
| до стерилизации | после стерилизации | Температура | время (указывается время начала и окончания стерилизации) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
Об утверждении Санитарных правил "Санитарно-эпидемиологические требования к объектам в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники"
Приказ Министра национальной экономики Республики Казахстан от 19 марта 2015 года № 232. Зарегистрирован в Министерстве юстиции Республики Казахстан 13 мая 2015 года № 11037
Санитарно-эпидемиологические требования к условиямпроведения стерилизации и дезинфекции лекарственных средств наобъектах в сфере обращения лекарственных средств, изделиймедицинского назначения и медицинской техники
Применяются только стерильные растворы для инъекций, глазные капли, лекарственные средства для новорожденных независимо от способа применения, их изготавливают в асептическом блоке с отдельным входом, отделенным от помещений производства шлюзами. Не допускается изготовление других лекарственных форм в асептическом блоке. Асептический блок оборудуется приточно-вытяжной вентиляцией с установленными в ней фильтрами с преобладанием притока воздуха над вытяжкой. Для обеззараживания воздуха в асептическом блоке, ассистентской для внутриаптечной заготовки (фасовочной), дистилляционной, стерилизационной устанавливаются неэкранированные бактерицидные облучатели из расчета мощности 2-2,5 ватт (далее – вт) на 1 кубический метр (далее – м3) объема помещения, которые включают в отсутствие людей в перерывах между работой, ночью, в специально отведенное время – до начала работы на один-два часа. Выключатель для открытых ламп находится перед входом в помещение, сблокирован со световым табло «Не входить, включен бактерицидный облучатель!». Не допускается работать в помещениях при включенном неэкранированном бактерицидном облучателе. Оборудование, мебель, вносимые в асептический блок предварительно обрабатывают. В качестве уборочных материалов для протирки стен применяют поролоновые губки, салфетки с окантованными краями. Для протирки полов используют тряпки с обработанными краями из суровых тканей, смоченных дезинфицирующим раствором. Промаркированный уборочный инвентарь для асептического блока, хранится в специальном шкафу. Здесь же хранится уборочный материал, который после каждой уборки асептических помещений дезинфицируется, просушивается, укладывается в чистую промаркированную герметично упакованную тару с плотной крышкой. Генеральную уборку асептического блока проводят один раз в неделю. Помещения освобождают от оборудования. Уборку проводят последовательно: вначале моют стены и двери от потолка к полу, затем стационарное оборудование, чистят его нижнюю поверхность, в последнюю очередь моют пол. При уборке электрического оборудования питание отключается. Затем помещение орошают дезинфицирующим раствором с экспозицией 1 час. После дезинфекции помещение вновь моют чистой водой стерильной ветошью и включают бактерицидные облучатели на 2 часа. Перед входом в асептический блок предусматриваются коврики из пористой резины размером не менее 40х40 сантиметров, которые один раз в смену смачивают дезинфицирующим раствором. Для работы в асептических условиях (на участке изготовления, розлива, упаковки лекарственных форм) используют комплект стерильной санитарной одежды состоящий из халата, шапочки, резиновых перчаток, четырехслойной марлевой повязки и бахил, полотенца (салфетки) для вытирания рук одноразового использования. Стерильная санитарная одежда, полотенце (салфетки) хранятся в шлюзе асептического блока. Используется брючный костюм со шлемом, комбинезон с шлемом-капюшоном с прорезью для глаз и бахил. Не допускается наличие у персонала объемной, ворсистой одежды под стерильной санитарной одеждой. Комплект одежды стерилизуют в биксах, паровых стерилизаторах и хранят в закрытых биксах не более 3 суток. Дезинфекцию обуви персонала асептического блока проводят перед началом и после окончания работы и хранят в шкафах. Индивидуальные (кожаные) тапочки для работы в асептическом блоке (в «чистых» помещениях) хранят в специальном шкафу. При входе в шлюз моют руки, надевают обувь, бахилы, халат, шапочку, воздухопроницаемую повязку на лицо, которую меняют каждые четыре часа, в последнюю очередь руки обрабатывают раствором антисептика. На обработанные руки персонала, занятого на участке розлива, укупорки раствора, надевают стерильные резиновые перчатки. Лекарственные и вспомогательные вещества для изготовления стерильных растворов хранят в асептическом блоке в штангласах, в плотно закрывающихся шкафах в соответствии с их физико-химическими свойствами в условиях, исключающих их загрязнение. Штангласы перед каждым заполнением моют и стерилизуют. Режим стерилизации и хранения аптечной посуды проводятся в соответствии с приложением 3 к настоящим Санитарным правилам. Технологический процесс обработки аптечной посуды объектов проводятся в соответствии с приложением 4 к настоящим Санитарным правилам. Контроль качества вымытой посуды проверяется в соответствии с приложением 5 к настоящим Санитарным правилам. После мытья посуда стерилизуется, укупоривается, хранится в стерилизационной комнате, в плотно закрывающихся шкафах, выкрашенных изнутри светлой масляной краской, покрытых пластиком. Срок сохранения стерильной посуды (баллонов), используемых для изготовления, фасовки лекарственных форм в асептических условиях не более 24 часов. Емкие баллоны после мытья обеззараживаются пропариванием острым паром в течение 30 минут. После стерилизации емкости закрывают стерильными пробками, фольгой, обвязывают стерильным пергаментом и хранят не более 24 часов. Обработка и стерилизация колпачков и пробок, предназначенных для укупорки фасованных лекарственных средств производятся в соответствии с приложением 6 к настоящим Санитарным правилам. Передача чистой посуды в асептическую комнату, флаконов и бутылок с растворами на стерилизацию осуществляют через передаточные окна, оснащенные бактерицидными лампами. Для стерилизации чистой посуды устанавливают проходные сушильные шкафы. Аптеки и аптеки медицинских организаций осуществляют контроль за эффективностью работы паровых и воздушных стерилизаторов физическими и химическими методами. Физический метод контроля работы стерилизаторов проводится с помощью средств измерения температуры (термометр, термометр максимальный), давления (моновакууметр) и времени. Химический метод контроля проводится с помощью химических тестов, термохимических и термовременных индикаторов. Для укупорки флаконов и бутылок с водными, водноспиртовыми и масляными растворами используют пробки из резиновой смеси, допускается использование пробок из резиновой смеси для водных растворов нестерильных лекарственных форм. Резиновые пробки, имеющие более трех проколов, не используются. В качестве прокладки при изготовлении растворов для инъекций используется нелакированный целлофан, который подкладывается под резиновую пробку. Применение лакированного (термосвариваемого) целлофана недопустимо. Для отличия вида целлофана его следует намочить, при этом нелакированный целлофан становится мягким и эластичным в отличие от лакированного, который в этих условиях не изменяется, оставаясь жесткой пленкой. Средства малой механизации при изготовлении растворов для инъекций и глазных капель применяется при условии возможности деталей быть съемными для облегчения их мойки, обработки дезинфицирующими средствами и стерилизации. Руководство аптеки не менее 1 раз в квартал проводит лабораторный контроль, за стерильностью изготовляемых растворов для инъекций, глазных капель и лекарственных форм для новорожденных, не реже одного раза в квартал выборочный контроль инъекционных растворов на пирогенность. Контроль микробиологической безопасности лекарственных средств на объектах в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники проводится в соответствии с приложением 7 к настоящим Санитарным правилам. Получение воды очищенной и воды для инъекций производится в асептических условиях. Очищенная вода по физико-химическим показателям должна соответствовать требованиям национальных стандартов, нормирующих качество лекарственных средств. При изготовлении лекарственных форм требующих асептических условий, микробная чистота очищенной воды должна соответствовать требованиям настоящих Санитарных правил. Для изготовления растворов для инъекций и инфузий применяется апирогенная вода. Получение и хранение очищенной воды, воды для инъекций производится в специально оборудованном помещении, где выполняются только работы связанные с перегонкой воды. Получение очищенной воды и воды для инъекций производится с помощью аквадистилляторов, согласно прилагаемым к ним инструкциям. Полученные очищенная вода и вода для инъекций собираются в чистые простерилизованные, обработанные паром сборники промышленного производства, в стеклянные баллоны. Сборники имеют четкую надпись: «Вода очищенная», «Вода для инъекций». Если одновременно используются несколько сборников, они нумеруются. Стеклянные сборники плотно закрываются пробками (крышками) с двумя отверстиями: для трубки, по которой поступает вода, для стеклянной трубки, в которую вставляется тампон из стерильной ваты. Сборники устанавливаются на поддоны, в баллоноопрокидыватели. Сборники соединяются с аквадистиллятором с помощью стеклянных трубок, шлангов из силиконовой резины, другого индифферентного к воде материала, разрешенного к применению в медицине и выдерживающего обработку паром, вплотную соприкасаться с трубкой холодильника. Подача воды на рабочие места осуществляется через трубопроводы. Трубопроводы для подачи воды очищенной и воды для инъекций на рабочие места, изготавливаются из материалов, разрешенных к применению в Республике Казахстан. 57. Для удобства эксплуатации и дезинфекции стеклянного и стального трубопровода используются трубки с внутренним диаметром не менее шестнадцати-двадцати миллиметров. При значительной длине трубопровода для мойки, стерилизации, отбора проб дистиллята на микробиологический анализ, через каждые 5-7 м устанавливают тройники с внешним выводом и краном. Мытье и дезинфекция трубопровода производятся перед сборкой, в процессе эксплуатации не реже одного раза в четырнадцать дней, при неудовлетворительном результате анализов лабораторных бактериологических исследований. Для обеззараживания стеклянных и металлических трубопроводов через них пропускают острый пар от автоклава, отсчет времени стерилизации ведут с момента выхода пара в конце трубопровода. Обработку паром ведут в течение тридцати минут. Трубопроводы из полимерных материалов и стекла дезинфицируют с последующим промыванием очищенной водой. После чего осуществляют проверку на отсутствие восстанавливающих веществ. Для очистки от пирогенных веществ, стеклянные трубки и сосуды обрабатывают горячим подкисленным однопроцентным раствором калия перманганата в течение 25-30 минут. Для приготовления раствора к десяти частям однопроцентного раствора калия перманганата добавляют шесть частей полуторапроцентного раствора серной кислоты. После указанной обработки сосуды и трубки тщательно промывают свежеперегнанной водой для инъекций до отрицательной реакции на сульфат-ион. Подачу дистиллята регулируют, чтобы воздух не попадал в трубопровод и не образовывались воздушные пробки. После окончания работы, вода из трубопровода сливается. Воду очищенную используют свежеприготовленной, хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от механических включений и микробиологических загрязнений, но не более трех суток. Воду для инъекций используют свежеперегнанной, хранят при температуре от +5 градусов Цельсия (далее – оС) до +25оС, в закрытых емкостях изготовленных из материалов не изменяющих свойств воды, защищающих ее от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, но не более одних суток. Лекарственные средства, используемые при изготовлении нестерильных лекарственных форм, хранят в плотно закрытых штангласах и в условиях, исключающих их загрязнение. Штангласы, используемые для хранения лекарственных средств перед заполнением моются и стерилизуются. Вспомогательный материал для изготовления, фасовки лекарственных форм стерилизуется. Срок хранения в закрытом виде не более 3 суток. Средства малой механизации, используемые при изготовлении, фасовке лекарственных форм, моются, дезинфицируются согласно приложенной к ним инструкции. В начале каждой смены весы, шпатели, ножницы, мелкий аптечный инвентарь протирают 70 % раствором этилового спирта. Бюреточные установки, пипетки не реже одного раза в 10 дней освобождают от концентратов, моют горячей водой, промывая затем водой очищенной с обязательным контролем смывных вод на остаточные количества моющих средств. Сливные краны бюреточных установок перед началом работы очищают от налетов солей растворов, экстрактов, настоек и протирают спиртоэфирной смесью (1:1). После каждого отвешивания, отмеривания лекарственного вещества из штангласа горлышко и пробку штангласа, ручные весы вытирают одноразовыми салфетками. Воронки при фильтрации, процеживании жидких лекарственных форм, ступки с порошковой, мазевой массой до развески и выкладывания в тару накрывают пластмассовыми, металлическими пластинками. Для выборки из ступок мазей и порошков используют пластмассовые пластинки. После изготовления мазей, остатки жира удаляются при помощи картона, бумаги, лигнина. Используемые для работы капсулы, шпатели, нитки, резинки обхваточные хранятся в ящиках ассистентского (фасовочного) стола (ящики ежедневно моются). Вспомогательные материалы хранят в закрытых шкафах в условиях, исключающих их загрязнение.
Утверждены приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 19 ноября 2009 года № 747
Правила изготовления лекарственных препаратов и изделий медицинского назначения
Требования к изготовлению стерильных лекарственных препаратов
В асептических условиях изготавливают:
1) лекарственные препараты для новорожденных;
2) растворы для инъекций и инфузий;
3) ирригационные растворы, вводимые в полости, не содержащие микроорганизмов;
4) жидкие лекарственные препараты для новорожденных и детей до одного года;
5) препараты в виде жидкой лекарственной формы, содержащие антибиотики и другие антимикробные вещества, а также предназначенные для нанесения на раны и ожоговые поверхности;
6) капли глазные, офтальмологические растворы для орошений и примочки;
7) концентрированные растворы (в том числе гомеопатические разведения);
8) жидкие лекарственные препараты в виде внутриаптечной заготовки.
Не допускаются:
1) изготовление стерильных лекарственных препаратов при отсутствии данных о химической совместимости входящих в них лекарственных веществ, технологии и режиме стерилизации, а также при отсутствии методик полного химического контроля;
2) одновременное изготовление на одном рабочем месте нескольких стерильных растворов, содержащих лекарственные вещества с различными наименованиями или одного наименования, но в разных концентрациях.
Результаты контроля отдельных стадий изготовления растворов для инъекций и инфузий регистрируются в журнале регистрации результатов контроля отдельных стадий изготовления растворов для инъекций и инфузий по прилагаемой форме согласно приложению 5 к настоящим Правилам. Журнал должен быть пронумерован, прошнурован, заверен подписью руководителя аптеки и скреплен печатью аптеки.
Контроль стерильных растворов на отсутствие механических включений проводится до и после стерилизации.
Необходимо проверять объем растворов во флаконах (бутылках) и качество их укупорки (металлический колпачок «под обкатку» не должен прокручиваться при проверке вручную, раствор не должен выливаться при опрокидывании флакона (бутылки).
Флаконы с растворами после укупорки маркируются путем надписи, штамповки на крышке или с использованием металлических жетонов с указанием наименования и концентрации.
Стерилизация растворов должна проводиться не позднее трех часов от начала изготовления, под контролем специалиста (фармацевта или провизора).
Не допускается повторная стерилизация растворов.
Регистрация параметров стерилизации производится в журнале регистрации режима стерилизации исходных лекарственных веществ, изготовленных лекарственных препаратов, вспомогательных материалов, посуды по форме согласно приложению 6 к настоящим Правилам. Журнал должен быть пронумерован, прошнурован, заверен подписью руководителя аптеки и скреплен печатью аптеки.
Номенклатура концентратов, полуфабрикатов и внутриаптечной заготовки лекарственных препаратов, изготовляемых в аптеке, ежегодно утверждается органом по сертификации лекарственных средств или аккредитованной испытательной лабораторией, с которой заключен договор о контрольно-аналитическом обслуживании. В данный перечень включают лекарственные препараты, содержащие совместимые активные и вспомогательные вещества, на которые имеются методики анализа для полного химического контроля с установленными сроками годности.
Производство стерильных лекарственных средств
Принципы
К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (валидации). Контроль конечной стадии производства или контроль готового продукта не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
Общие положения
1 Производство стерильных препаратов должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.
2 Подготовка первичной упаковки, приготовление продукта и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (помещениях).
Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории: - предусматривающие финишную стерилизацию (т. е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке); - проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
3 Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенной состоянии.
Оснащенное состояние - состояние, в котором чистое помещение функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа: А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используются однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36-0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддержание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (валидации). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью; В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения; С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
Примечания
(a) Концентрация частиц с размерами, равными или превышающими указанные значения, определяется с помощью дискретного счётчика аэрозольных частиц.
В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль и в зоне В*.
При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объёмом не менее 1 м3. Такой же объём пробы рекомендуется и для зоны С*.
(b) Уровень загрязнения частицами, показанный в таблице для оснащённого состояния, должен достигаться через 15 - 20 мин (рекомендуемое значение времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии персонала. Уровень загрязнения частицами для зоны А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой.
Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.
(c) В зонах В, С и D кратность воздухообмена должна определяться с учётом размеров помещения, находящегося в нём оборудования и персонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры (типа НЕРА).
(d) Значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц с размерами 0,5 мкм и более в оснащённом и эксплуатируемом состояниях ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1.
(e) Предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5 мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел - 1 частица/м3. Выполнение этого условия следует показать при аттестации чистого помещения.
(f) Требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера выполняемых в ней операций.
- вместо отбора пробы с общим объемом не менее 1 м3 может быть использован метод последовательного отбора проб по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха».
Требования к другим параметрам (температуре, относительной влажности и др.) зависят от продукта и характера технологических операций. Эти параметры не связаны с классами чистоты.
4 Следует предусматривать контроль чистоты зон различных типов по частицам в эксплуатируемом состоянии.
5 В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.
Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации (валидации) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.
Рекомендуемые пределы допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.
6 В зависимости от результатов проводимого контроля следует установить пределы предупреждения и действия для показателей загрязнения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть выполнение корректирующих действий в случае превышения этих пределов.
Изолирующая технология
7 Применение изолирующей технологии сводит к минимуму влияние человека на технологические зоны. В асептическом производстве это позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из окружающей среды.
В изоляторах и передаточных устройствах всех типов должны выполняться установленные требования к качеству воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки (повреждения), вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, предусматривающих проведение стерилизации.
Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников загрязнений. Пространство внутри изолятора предназначено для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции. В то же время допускается организация рабочих зон внутри изолятора без однонаправленного (ламинарного) потока воздуха. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Эта среда должна контролироваться, и для асептического производства соответствовать, по крайней мере, зоне D.
8 Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после завершения аттестации (валидации), которая должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.
9 Следует установить порядок текущего контроля, включающий в себя достаточно частое проведение испытаний на наличие утечек в изоляторе и системе «перчатки-рукава».
Технология «выдувание - наполнение - герметизация»
10 Устройство «выдувание - наполнение - герметизация» - оборудование специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Все эти операции проводятся в пределах одного автоматического комплекса. Оборудование «выдувание - наполнение - герметизация», используемое в асептическом производстве и имеющее зону А с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, зоне С при условии использования персоналом одежды, применяемой в зонах А и В. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным требованиям по частицам и по микроорганизмам, в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам. Оборудование «выдувание - наполнение - герметизация», используемое в производстве продуктов, подлежащих финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне D.
Особое внимание следует обратить на следующее: - конструкцию и аттестацию оборудования; - аттестацию и воспроизводимость процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»; - параметры чистого помещения, в котором установлено оборудование; - обучение операторов и их одежду; - действия в критической зоне оборудования, в т. ч. выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.
Продукты, подлежащие финишной стерилизации
11 Подготовка первичной упаковки, материалов и большинства продуктов должна проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень загрязнения микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации. При повышенном риске загрязнения микроорганизмами (например, когда продукт, являющийся хорошей питательной средой для микроорганизмов, должен храниться в течение длительного времени до стерилизации или он обычно готовится в открытых емкостях) технологические операции следует проводить в окружающей среде типа С.
Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться, по крайней мере, в зоне С.
При повышенном риске загрязнения продукта от окружающей среды, например, если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа С. Приготовление и наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями перед финишной стерилизацией следует, как правило, проводить в окружающей среде типа С.
Асептическое производство
12 Операции с материалами после мойки должны проводиться, по крайней мере, в окружающей среде типа D. Операции со стерильными исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В.
Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в зоне С. Если фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно проводиться в зоне А, которая находится в окружающей среде типа В.
Операции по переработке и наполнению приготовленных в асептических условиях продуктов следует проводить в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В.
Транспортирование частично закрытых первичных упаковок, например, при лиофильной сушке, должно до завершения укупорки проводиться либо в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В, либо в герметичных передаточных устройствах в окружающей среде типа В.
Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий должно проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В, в том случае, когда продукт не защищен от окружающей среды и не подлежит последующей фильтрации.
Персонал
13 В чистых зонах должно находиться минимально необходимое количество персонала. Это особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует, по возможности, проводить, находясь за пределами чистых зон.
14 Весь персонал (в т. ч. персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, должен проходить систематическое обучение по вопросам производства стерильных продуктов, включая гигиену и основы микробиологии. Следует обратить особое внимание на инструктаж и контроль за работниками, не прошедшими такого обучения, но которым необходимо входить в чистую зону (например, лицам, занятым в строительстве или техническом обслуживании).
15 Не допускается вход в зоны стерильного производства персонала, работающего с материалами из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, за исключением особых случаев, при которых необходимо соблюдение специальных инструкций для входа в эти зоны.
16 Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных препаратов, должен знать порядок оповещения руководства (службы качества) о любых факторах, которые могут привести к повышению уровня загрязнения сверх допустимой нормы (как по количеству, так и по разновидностям). Следует организовать контроль за состоянием здоровья персонала. Решение о мерах в отношении персонала, который может стать источником микробного загрязнения, должно приниматься специально назначенным лицом.
17 Переодевание и мытье следует выполнять в соответствии с инструкциями, чтобы свести к минимуму риск загрязнения одежды, предназначенной для чистых зон, и внесения загрязнения в чистые зоны.
18 В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также применять косметику.
19 Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и типу зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукта от загрязнений.
К одежде, предназначенной для зон различных типов, предъявляются следующие требования.
Зона D. Головной убор должен закрывать волосы. Борода также должна быть закрыта (специальной маской). Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникания любого загрязнения в чистую зону извне.
Зона С. Головной убор должен закрывать волосы. Борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить костюм (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокна или частицы.
Зоны А и В. Головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии). Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокна или частицы и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.
20 Наружная одежда не должна попадать в комнаты для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену.
21 Одежда, предназначенная для чистой зоны, должна очищаться и храниться таким образом, чтобы исключить накопление загрязнений, которые могут от нее впоследствии отделиться. Эти операции следует выполнять в соответствии с инструкциями. Желательно иметь отдельные участки для подготовки такой одежды (прачечные). Одежда, подготовленная ненадлежащим образом, повреждает волокна ткани и увеличивает риск отделения частиц.
Помещения
22 Для того чтобы свести к минимуму отделение частиц или микроорганизмов, или их накопление, обеспечить возможность многократной обработки моющими и дезинфицирующими средствами, все открытые поверхности в чистых зонах должны быть гладкими, непроницаемыми, без трещин и изломов.
23 Чтобы уменьшить накопление пыли и облегчить очистку, в помещении не должно быть труднодоступных для очистки мест. Количество выступающих частей оборудования, полок и стеллажей должно быть минимальным. Конструкция дверей должна предусматривать отсутствие труднодоступных для очистки мест. По этой причине применение раздвижных дверей может быть нежелательным.
24 Подвесные потолки должны быть герметичными с целью предотвращения попадания загрязнения из пространства над ними.
25 Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять так, чтобы не было труднодоступных для очистки зон и поверхностей, а также негерметичных мест.
26 Запрещается устанавливать воронки и канализационные трубы в зонах А и В, используемых для асептического производства. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). При удалении стоков в чистых помещениях более низких классов следует предусматривать трапы (гидрозатворы) для предотвращения обратного потока.
27 Комнаты (помещения) для переодевания должны проектироваться по принципу воздушных шлюзов. Они должны обеспечивать физическое разделение различных этапов переодевания, чтобы сводить к минимуму загрязнение технологической одежды частицами и микроорганизмами, и эффективное обтекание помещений потоком отфильтрованного воздуха. Последняя часть комнаты (помещения) для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях целесообразно иметь отдельные комнаты (помещения) для переодевания для входа в чистые зоны и выхода из них. Устройства для мытья рук следует, как правило, устанавливать только в передней части комнаты (помещения) для переодевания.
28 Обе двери воздушного шлюза не должны быть одновременно открыты. Для предотвращения открывания более чем одной двери одновременно следует предусмотреть систему блокировки или оповещения (визуальную и/или звуковую).
29 Система обеспечения отфильтрованным воздухом должна поддерживать положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого типа и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Соседние помещения различных типов должны иметь перепад давления 10 - 15 Па (рекомендуемое значение). Особое внимание следует уделять защите зон с большей степенью риска, т. е. непосредственному окружению открытого продукта или компонентов, контактирующих с продуктом. При работе с некоторыми материалами (патогенными, высокотоксичными, радиоактивными и пр.) или живыми вирусами, бактериями и препаратами из них могут потребоваться специальные способы подготовки воздуха и обеспечения перепада давления. Для некоторых операций может потребоваться деконтаминация оборудования и обработка удаляемого воздуха.
30 Следует наглядно показать, что направление воздушных потоков не представляет риска для загрязнения продукта, например, следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольший риск для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.
31 Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы подготовки воздуха, установить датчики перепада давления между зонами, там, где это имеет важное значение. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или документировать иным способом.
Оборудование
32 Ленты конвейеров не должны пересекать разделительный барьер между зонами А или В и рабочей зоной с меньшей чистотой воздуха, если только сама лента не подвергается непрерывной стерилизации (например, в туннеле стерилизации).
33 Конструкция, установка и расположение оборудования, фитингов (мест соединения) и зон обслуживания должны предусматривать возможность работы с оборудованием, его технического обслуживания и ремонта снаружи чистой зоны. В случае необходимости проведения стерилизации ее следует выполнять после максимально полной разборки оборудования (насколько это возможно).
34 Если при проведении технического обслуживания или ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты (стерильности), то перед возобновлением производства следует выполнять соответствующую очистку, дезинфекцию и/или стерилизацию этого оборудования (зоны).
35 Получение воды требуемого качества должно гарантироваться проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы исключить рост микроорганизмов, например, за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше плюс 70 °С.
36 Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежат аттестации (валидации) и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке.
Очистка и дезинфекция
37 Особое значение имеет обработка чистых помещений, которые должны быть тщательно очищены в соответствии с инструкцией. При проведении дезинфекции не следует ограничиваться применением только одного дезинфицирующего средства. Для обнаружения устойчивых штаммов микроорганизмов в помещении следует проводить регулярный контроль.
38 Следует контролировать микробное загрязнение моющих и дезинфицирующих средств. Растворы должны находиться в предварительно обработанных контейнерах. Хранение растворов, для которых не предусмотрена последующая стерилизация, допускается только в течение определенного периода времени. В зонах А и В следует применять только стерильные моющие и дезинфицирующие средства.
39 С целью уменьшения микробного загрязнения недоступных для очистки мест может использоваться газовая дезинфекция (фумигация).
Технологический процесс
40 На всех стадиях производства, в т. ч. на стадиях, предшествующих стерилизации, следует предусматривать меры по предупреждению загрязнения.
41 Не допускается приготовление лекарственных средств микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств. Операции наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после их инактивации могут быть выполнены в тех же помещениях, что и операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами.
42 При аттестации (валидации) асептического процесса следует проводить его имитацию с использованием питательной среды (наполнение средами). При выборе питательной среды следует учитывать дозированную форму продукта и селективность, прозрачность, концентрацию и пригодность этой питательной среды для стерилизации. Имитация процесса должна как можно ближе отражать текущий процесс асептического производства и включать в себя все критические стадии технологического процесса. Этот тест также должен учитывать различные воздействия на процесс, которые возникают в текущем производстве, а также ситуации «наихудшего случая».
Имитацию процесса с использованием питательных сред следует проводить при первоначальной аттестации процесса стерилизации, в ходе которой последовательно проводятся три успешных испытания. В дальнейшем следует повторять испытания через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или количестве смен.
Как правило, испытания с использованием питательных сред следует повторять два раза в год для каждой смены и каждого процесса. Число первичных упаковок с питательной средой должно быть достаточным для получения достоверной оценки. Для малых серий число первичных упаковок с питательной средой должно быть равно размеру серии продукции. Испытания проводятся с целью проверки отсутствия роста микроорганизмов во всех упаковках, однако допустимым считается уровень загрязнения упаковок менее 0,1% с доверительным интервалом 0,95. Производитель должен установить уровни предупреждения и действия. Любой случай выявления загрязнения подлежит расследованию.
43 Проведение аттестации (валидации) не должно вредить технологическому процессу.
44 Источники водоснабжения, оборудование подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному контролю на наличие химических и биологических загрязнений и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий.
45 В чистых зонах, особенно в ходе процесса асептического производства, любая деятельность должна быть сведена к минимуму; передвижения персонала должны подчиняться правилам и контролироваться с целью избежания выделения частиц и микроорганизмов вследствие повышенной активности персонала. Учитывая специфику применяемой технологической одежды, следует обеспечить персоналу комфортные условия по температуре и влажности.
46 Микробное загрязнение сырья и исходных материалов должно быть минимальным. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте, если необходимость этого была установлена в процессе контроля.
47 Использование в чистых зонах тары (упаковок) и материалов, способных выделять волокна, должно быть минимальным.
48 Следует принимать меры по предотвращению загрязнения готового продукта частицами.
49 При работе с различными деталями, тарой и оборудованием после их окончательной очистки и обработки должно быть исключено их повторное загрязнение.
50 Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией упаковки, деталей и оборудования, а также между их стерилизацией и использованием должны быть сведены к минимуму. Длительность этих интервалов должна определяться с учетом условий хранения.
51 Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным. Для каждого продукта следует установить максимально допустимое время с учетом состава продукта и установленного порядка хранения.
52 Перед стерилизацией следует проводить отбор проб для проведения микробиологического контроля. Следует установить пределы уровня загрязнения, проверяемого непосредственно перед стерилизацией. Величина этих пределов зависит от эффективности применяемого метода стерилизации. При необходимости проверяют отсутствие пирогенов. Все растворы (особенно инфузионные растворы больших объемов) следует пропускать через фильтры, удерживающие микроорганизмы, устанавливаемые непосредственно перед наполнением.
53 Детали, компоненты первичной упаковки, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического производства, должны стерилизоваться и поступать в чистую зону через проходные стерилизаторы, герметично встроенные в стены, либо передаваться другим способом, защищающим от внесения загрязнений. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.
54 Следует проводить аттестацию (валидацию) любого нового процесса. Результаты аттестации (валидации) должны подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование.
Ампулироание
Стерилизация
55 Все процессы стерилизации должны быть аттестованы (валидированы). Требуется особое внимание, если применяемый метод стерилизации не описан в действующей Фармакопее или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод тепловой стерилизации. В любом случае метод стерилизации должен соответствовать лицензии на производство и регистрационному досье.
56 Для любого процесса стерилизации следует показать (с помощью физических измерений и биологических индикаторов) его пригодность для данной продукции и эффективность для достижения требуемых условий стерилизации во всех частях загрузки каждого вида. Соответствие процесса заданным требованиям следует подтверждать через определенные интервалы времени (не менее чем один раз в год или после любых существенных изменений в оборудовании). Протоколы всех испытаний следует хранить.
57 Процесс стерилизации должен обеспечивать эффективность стерилизации всего объема загрузки.
58 Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и аттестованы (валидированы) схемы загрузки.
59 Биологические индикаторы следует рассматривать в качестве дополнительного метода контроля стерилизации. Биологические индикаторы должны храниться и использоваться согласно инструкциям изготовителя, а их качество должно контролироваться с помощью методов позитивного контроля. При использовании биологических индикаторов следует предусмотреть меры, исключающие возможность микробиологического загрязнения от самих биологических индикаторов.
60 Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продуктов, прошедших и не прошедших стерилизацию. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукта или компонентов должна быть четкая этикетка с названием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения, прошла ли серия (или подсерия) процесс стерилизации или нет, можно использовать такие индикаторы, как автоклавная лента, но они не дают надежного указания на то, что серия действительно стерильна.
61 Для каждого цикла стерилизации следует оформлять протоколы, которые должны утверждаться и входить составной частью в протокол серии готовой продукции.
Тепловая стерилизация
62 Каждый цикл тепловой стерилизации должен записываться на диаграмме «время - температура» в достаточно большом масштабе или регистрироваться с необходимой точностью при помощи другого оборудования. Расположение датчиков температуры, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время аттестации (валидации) и, по возможности, проверено по другому независимому датчику температуры, расположенному в том же месте. 63 Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не должны заменять физические измерения.
63 До начала отсчета продолжительности стерилизации должно быть предусмотрено достаточное время, обеспечивающее достижение требуемой температуры всего объема загрузки. Это время должно определяться для каждого вида загрузки отдельно.
64 После завершения высокотемпературной фазы цикла тепловой стерилизации следует принять меры против загрязнения загрузки в период охлаждения. Следует стерилизовать любую охлаждающую жидкость или газ, вступающие в контакт с продуктом, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.
Влажное тепло (пар)
66 При стерилизации влажным теплом (паром) следует контролировать температуру и влажность. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны быть аттестованы (валидированы), чтобы гарантировать их соответствие критическим требованиям процесса. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и контролироваться оператором. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры должны постоянно сверяться с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит фаза вакуумирования, то следует достаточно часто проводить проверки камеры на герметичность.
67 Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторное загрязнение этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.
68 Для стерилизации должен использоваться пар соответствующего качества, не содержащий включений в таком количестве, при котором может произойти загрязнение продукта или оборудования.
Сухое тепло (жар)
69 При стерилизации сухим теплом (жаром) должны быть предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления с целью предотвращения попадания внутрь нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности (типа НЕРА). Если стерилиация предусматривает устранение пирогенов, то при аттестации (валидации) следует выполнять тесты на эндотоксины.
Радиационная стерилизация
70 Радиационная стерилизация используется главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продуктов. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению. В связи с этим данный метод допускается только при экспериментальном подтверждении отсутствия его вредного влияния на продукт. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации.
71 Во время процесса стерилизации должна измеряться поглощенная доза ионизирующего излучения. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые дают количественное значение поглощенной дозы непосредственно в продукции. Для каждой загрузки в стерилизуемой продукции должно находиться достаточное количество дозиметров, расположенных таким образом, чтобы в облучаемой зоне всегда находился дозиметр. Полимерные дозиметры можно применять только в течение установленного срока действия калибровки с измерением их оптической плотности в течение короткого времени после облучения.
72 В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы.
73 Методики аттестации (валидации) должны гарантировать учет возможных изменений плотности укладки стерилизуемой продукции.
74 При проведении процесса радиационной стерилизации не должно быть смешивания облученной и необлученной продукции. На каждой упаковке следует использовать чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различить упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение.
75 Суммарная поглощенная доза излучения должна быть набрана в течение времени, отведенного на процесс стерилизации.
Стерилизация оксидом этилена
76 Метод стерилизации оксидом этилена может использоваться только там, где нельзя применять другие методы стерилизации. При проведении аттестации (валидации) следует показать, что процесс стерилизации оксидом этилена не оказывает вредного влияния на продукцию, а заданные условия и длительность дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного вида продукции или материала.
77 Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или лиофилизированный белок). На процесс стерилизации оксидом этилена могут оказать существенное влияние вид и количество упаковочного материала.
78 Температуру и влажность загрузки перед обработкой газом следует привести в соответствие с требованиями процесса. Требуемое для этого время должно быть по возможности минимальным.
79 Каждый цикл стерилизации должен контролироваться с использованием соответствующих биологических индикаторов, распределенных в достаточном количестве по всему объему загрузки. Полученная информация должна оформляться документально и входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.
80 Для каждого цикла стерилизации должны быть оформлены протоколы, содержащие данные о длительности цикла, давлении, температуре и влажности в камере во время процесса, концентрации газа и данные об общем количестве использованного газа. Давление и температура должны регистрироваться в течение всего цикла стерилизации на диаграмме. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.
81 После стерилизации загрузку следует хранить под контролем в вентилируемых помещениях, чтобы обеспечить снижение остаточной концентрации газа и продуктов реакции до определенного уровня. Этот процесс подлежит аттестации (валидации).
Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы в первичной упаковке
82 Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным условием стерилизации, если возможна стерилизация продукта в окончательной первичной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если стерилизация продукта в окончательной первичной упаковке невозможна, то перед наполнением растворов или жидкостей в предварительно стерилизованную первичную упаковку их следует пропускать через стерильные фильтры с номинальным размером пор не более 0,22 мкм или с эквивалентными свойствами по удержанию микроорганизмов. Такие фильтры могут задерживать большую часть бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. По возможности процесс фильтрации следует дополнять соответствующей термообработкой.
83 В связи с тем, что у метода фильтрации есть дополнительный риск загрязнения микроорганизмами по сравнению с другими способами стерилизации, непосредственно перед наполнением можно рекомендовать повторную фильтрацию продукта через дополнительный удерживающий микроорганизмы стерилизующий фильтр. Окончательную стерилизующую фильтрацию продукта следует проводить как можно ближе к месту наполнения.
84 Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон.
85 Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования следует проверить отсутствие у него повреждений таким методом, как тест на «точку пузырька», методом диффузионного потока или выдержкой под давлением.
При аттестации следует измерять время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давления на фильтре. Любые значительные отклонения в процессе производства от аттестованных показателей следует регистрировать и анализировать. Результаты этих проверок должны быть включены в протоколы на серию продукции. Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени.
86 Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда более длительное его использование подтверждено аттестацией (валидацией).
87 Применяемый фильтр не должен оказывать влияние на продукт, задерживая его компоненты или выделяя в него какие-либо посторонние вещества.
Завершение производства стерильной продукции
88 Для укупоривания первичной упаковки следует использовать аттестованные (валидированные) методы. Первичные упаковки, герметизированные запайкой (например, стеклянные или пластмассовые ампулы), подлежат100%-ной проверке на герметичность. Герметичность других первичных упаковок должна проверяться по соответствующим методикам.
89 Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума с определенной периодичностью.
90 Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально на наличие посторонних включений или других дефектов. Визуальный контроль следует проводить при требуемых уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется организовывать частые перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля этот процесс необходимо аттестовать (валидировать); состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально.
Контроль качества
91 Испытание готового продукта на стерильность следует рассматривать лишь как завершающий этап в последовательности мер, обеспечивающих стерильность продукта. Тест на стерильность должен быть аттестован (валидирован) для продукции каждого вида.
92 При получении разрешения на выпуск стерильной продукции по параметрам следует уделить особое внимание аттестации (валидации) и контролю всего технологического процесса.
93 Образцы продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, должны быть репрезентативными для всей серии продукции, особенно для тех частей серии, вероятность загрязнения которых максимальна, например: a) для продуктов, расфасованных в асептических условиях, в отобранные образцы должны входить первичные упаковки, наполненные в начале и в конце серии, и после любого существенного вмешательства в ходе технологического процесса; b) для продуктов, прошедших тепловую стерилизацию в первичной упаковке, особое внимание следует уделить отбору образцов из потенциально наиболее холодной части загрузки стерилизатора.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Государственная фармакопея РФ / под. ред. М.Д. Машковского. – 10 – е изд. – М. : Медицина, 1968. – 1079 с.
2. Государственная фармакопея РФ / Э.А. Бабаян и др. . – 11 - е изд. – М. : Медицина, 1987. - Вып. I. - 336 с.
3. Муравьев И. А. Технология лекарств : учеб. : в 2 - х т. / И.А. Муравьев. – М. : Медицина, 1988,т. 2 – C. 397 – 407.
4. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология. Технология лекарствен- ных форм : учеб. / И.И. Краснюк, С.А. Валевко, Г.В. Михайлова. – М. : Академия, 2006 – 592 с.
5. Краснюк И.И. Практикум по технологии лекарственных форм : учеб. / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, О.Н. Григорьева. – М. : Академия, 2007 – 432 с.
6. Кондратьева. Т.С. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной тех- нологии лекарственных форм / Т. С. Кондратьева, Л.А. Иванова, Ю.И. Зе- ликсон. – М. : Медицина, 1986. – С. 56 – 61.
7 Грецкий В. М. Руководство к практическим занятиям по технологии ле- карств / В. М. Грецкий, В. С. Хоменок. – М., 2002. – С. 301.
8. Тихонов А.И. Технология лекарств : учеб., пер. с укр. / А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных ; под р
Комментарии
Добавить комментарий