Текст работы

Правила дозирования антибиотиков у пациентов с нарушенной функцией почек
Л.С.Страчунский, Н.Н.Судиловская, А.Н.Шевелев, Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии
Большинство препаратов частично или полностью выделяется через почки. У пациентов с нарушенной функцией почек часто требуется изменять режим дозирования многих антимикробных препаратов. Необходимость коррекции дозы и режима введения определяется функцией почек. Одной из основных функциональных характеристик почек является клубочковая (гломерулярная) фильтрация, которую можно оценить по клиренсу креатинина. В данной статье приведены рекомендации по дозированию наиболее часто применяемых антимикробных препаратов в зависимости от клубочковой фильтрации. Также рассматриваются правила дозирования основных антимикробных препаратов при гемо- и перитонеальном диализе.
Как известно, большинство антибактериальных препаратов частично или полностью выделяется через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У пациентов с нарушенной функцией почек часто требуется изменять режим дозирования (дозу и/или интервал) многих антибактериальных препаратов. Однако это не относится к таким препаратам, как азитромицин, амфотерицин В, диритромицин, доксициклин, итраконазол, клиндамицин, оксациллин, рифампицин, хлорамфеникол, цефтриаксон.
Необходимость коррекции дозы и режима введения определяется функцией почек. Одна из основных функциональных характеристик почек– клубочковая (гломерулярная) фильтрация, которую можно оценить по клиренсу креатинина (КК).
Существуют различные способы определения КК исходя из концентрации креатинина в сыворотке крови. Разработаны специальные формулы, по которым с учетом массы тела, возраста и пола пациента можно рассчитать КК у взрослых пациентов.
Наиболее известными и фактически общепризнанными являются формулы Кокрофта и Голта (Cockcroft&Gault) [ 5]. Для расчета КК по формулам Кокрофта и Голта необходимо знать только один биохимический параметр– уровень креатинина в сыворотке крови, определение которого возможно в любой лаборатории. Поскольку в России принято определять креатинин в мкмоль/л, приводим адаптированный для нашей страны вариант этих формул:

	для мужчин:
	KK =	[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг) Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8

	для женщин:
	KK =	[140 - возраст (лет)] x масса тела (кг) Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,8	x 0,85

Приведенные формулы применимы для пациентов с нормальной или сниженной массой тела. У пациентов с ожирением КК расчитывается по тем же формулам, но вместо фактической используется долженствующая масса тела. В повседневной клинической практике во многих случаях для ориентировочной оценки уровня КК можно использовать данные, представленные в табл.1.
В педиатрической практике для расчета КК используется другая формула– формула Шварца (Schwarz) [ 6]:

	для детей:
	KK =	Длина тела (см) Креатинин сыворотки (мкмоль/л) x 0,0113	x k

где k – возрастной коэффициент пересчета:
0,33 – недоношенные новорожденные в возрасте до 2 лет;
0,45 – доношенные новорожденные в возрасте до 2 лет;
0,55 – дети в возрасте 2–14 лет;
0,55 – девочки старше 14 лет;
0,70 – мальчики старше 14 лет.
Таблица 1. Ориентировочное определение клиренса креатинина [ 1]

Концентрации креатина в сыворотке крови	Клиренс креатина, мл/мин
мг%	мкмоль/л
< 2	< 177	> 40
2-4	177-354	20-40
4-8	354-707	10-20

Таблица 2. Дозирование аминогликозидных антибиотиков у пациентов с почечной недостаточностью

Традиционный режим введения аминогликозидов
Препарат	Т1/2, в норме / ПН *	Клиренс креатина, мл/мин
		<50	10-20	>10
Амикацин	1,4-2,3/17-150	60-90% каждые 12ч	30-70% каждые 12-18ч	20-30% каждые 24-48ч
Гентамицин	2-3/20-60	60-90% каждые 12ч	30-70% каждые 12ч	20-30% каждые 24-48ч
Тобрамицин	2-3/20-60	60-90% каждые 12ч	30-70% каждые 12ч	20-30% каждые 24-48ч
Нетилмицин	2-3/35-72	50-90% каждые 12ч	20-60% каждые 12ч	10-20% каждые 12ч
Стрептомицин	2-3/30-80	50% каждые 24ч	50% каждые 24-72ч	50% каждые 72-96ч

Однократное введение аминогликозидов [4]
КК **, мл/мин	>80	от 60 до 80	от 40 до 60	от 30 до 40	от 20 до 30	от 10 до 20	<10
Препарат	Одна доза через 24 ч, мг/кг	Одна доза через 48 ч, мг/кг
Гентамицин Тобрамицин	ь э ю

5,1

4,0

3,5

2,5

4,0

3,0

2,0

Амикацин Канамицин Стрептомицин

ь э ю

15,0

12,0

7,5

4,0

7,5

4,0

3,0
Нетилмицин
6,5
5,0
4,0
2,0
3,0
2,5
2,0

* ПН - почечная недостаточность, ** КК - клиренс креатина

Как известно, всем пациентам при назначении аминогликозидных антибиотиков (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин), обладающих потенциальным ото- и нефротоксическим действием, желательно проводить мониторинг сывороточной концентрации данных препаратов. Поэтому на изменение дозирования и режима введения аминогликозидов у пациентов с почечной недостаточностью необходимо обратить особое внимание. Следует отметить, что в большинстве случаев аминогликозиды рекомендуется вводить 1 раз в сутки ( табл.2).
Так как различные препараты могут иметь различные пути элиминации, то не представляется возможным создать единые правила дозирования антибиотиков при почечной недостаточности. Так, например, ко-тримоксазол не следует использовать при тяжелой почечной недостаточности (КК15мл/мин назначается 1/2 суточной дозы; фармакокинетические параметры офлоксацина и левофлоксацина значительно изменяются при нарушенной функции почек (период полувыведения увеличивается в 4–5 раз), в то время как грепафлоксацин выделяется преимущественно через желудочно-кишечный тракт и режим его дозирования у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется. Рекомендации по дозированию антибиотиков в зависимости от функции почек приведены в табл.3.
Дозирование антибиотиков при гемодиализе и перитонеальном диализе
При антибактериальной терапии у пациентов, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе, предпочтение следует отдавать препаратам с низкой способностью к кумуляции. Так как большинство антибиотиков выводится из организма при диализе, то, как правило, их следует назначать в конце данной процедуры (не удаляются при диализе клиндамицин, фузидиевая кислота, ванкомицин).
Необходимо обращать внимание на то, что при диализе в редких случаях антибиотики могут частично возвращаться обратно в плазму, что зависит от свойств диализующих мембран. Рекомендации по дозированию антибиотиков при проведении диализа приведены в табл.4.
Таблица 3. Дозирование антибиотиков у пациентов с почечной недостаточностью [ 2]

Препарат	Разовая доза, г	Интервал дозирования, ч
		Клиренс креатина, мл/мин
		> 80	80-50	50-10	< 10
Пенициллины
Азлоциллин	2,0-4,0	4-6	4-6	8	12
Амоксициллин	0,25-0,5	8	8	8-12	12-24
Амоксициллин/ клавуланат	0,25-0,5	8	8	12	12-24
Ампициллин	0,5-2,0	4-6	4-6	8	12
Ампициллин/ сульбактам	0,75-3,0	6-8	6-8	8-12	24
Бензилпенициллин	1-4 млн ЕД	4-6	4-6	4-6	4-6 (0,5-2,0 млн ЕД)
Бензилпенициллин/ новокаиновая соль	0,6-1,2 млн ЕД	12	12	12	12
Мезлоциллин	3,0-4,0	4-6	4-6	8	8 (2,0 г)
Оксациллин	0,5-2,0	4-6	4-6	4-6	4-6
Пиперациллин	3,0-4,0	4-6	4-6	8	12
Пиперациллин/ тазобактам	2,5-4,5	6-8	6-8	8	8-12
Тикарциллин/ клавуланат	3,2-5,2	6-8	6-8	8-12 (3,2 г)	12 (1,6 г)
Феноксиметил- пенициллин	0,25-0,5	6	6	6	6
Пероральные цефалоспорины
Цефадроксил	0,5-1,0	12-24	12-24	12-24 (0,5 г)	36 (0,5 г)
Цефаклор	0,25-0,5	8	8	8	8
Цефалексин	0,25-1,0	6	6	8-12	24-48
Цефиксим	0,4	24	24	24 (0,3 г)	48
Цефподоксим проксетил	0,1-0,4	12	12	24	24
Цефуроксим аксетил	0,125-0,5	12	12	12	24 (0,25 г)
Парентеральные цефалоспорины
Цефазолин	0,5-2,0	8	8	8-12 (0,5-1,0 г)	12-24 (0,5-1,0 г)
Цефамандол	0,5-2,0	4-8	6	8	12 (0,5-1,0 г)
Цефепим	1,0-2,0	12	12	24	48
Цефокситин	1,0-2,0	6-8	8-12	12-24	12-48 (0,5-1,0 г)
Цефотаксим	0,5-2,0	8-12	8-12	12-24	24
Цефтазидим	1,0-2,0	8-12	8-12	12-24	24-48
Цефтизоксим	1,0-3,0	6-8	8 (0,5-1,5 г)	12 (0,25-1,0 г)	24 (0,5 г)
Цефтриаксон	0,5-2,0	24	24	24	24
Цефуроксим	0,75-1,5	8	8	8-12	24 (0,75 г)
Монобактамы
Азтреонам	1,0-2,0	6	8-12	12-24	24
Карбапенемы
Имипенем	0,5-1,0	6-8	6-8 (0,5 г)	8-12 (0,5 г)	12 (0,5 г)
Меропенем	0,5-1,0	8	8	12	24
Тетрациклины
Доксициклин	0,1	12	12	12	12
Миноциклин	0,1	12	12	12	12
Окситетрациклин	0,25-0,5	6	6	Используется доксициклин
Тетрациклин	0,25-0,5	6	6
Макролиды
Азитромицин *	0,5	Без изменений
Кларитромицин	0,25-0,5	12	12	12-24	24
Рокситромицин	0,15	12	12	12	12
Эритромицин:
основание	0,25-0,5	6	6	6	6
стеарат	0,25-0,5	6	6	6	6
этилсукцинат	0,4	6	6	6	6
лактобионат	0,5-1,0	6	6	6	6
Линкосамиды
Клиндамицин	0,15-0,3	6	6	6	6
Фторхинолоны
Левофлоксацин внутрь	0,25-0,5	24	24	24 (0,25 г)	24 (0,125 г)
Левофлоксацин внутривенно	0,5	24	24	24 (0,25 г)	24 (0,125 г)
Ломефлоксацин	0,4	24	24	24 (0,2)	–
Норфлоксацин	0,4	12	12	24	24
Офлоксацин внутрь	0,2-0,4	12	12	24	24 (0,1-0,2 г)
Офлоксацин внутривенно	0,2-0,4	12	12	24	24 (0,1-0,2 г)
Пефлоксацин	0,8
Ципрофлоксацин внутрь	0,25-0,75	12	12	12 (0,25 г)	24
Ципрофлоксацин внутривенно	0,2-0,4	12	12	12 (0,25 г)	24
Другие антибиотики
Ванкомицин	15 мг/кг	12	Дозируется по формуле
Ко-тримоксазол **	2-5 мг/кг	6-12	18	24	Не применяют
Метронидазол	0,25-0,5	8	8	8	8
Тейкопланин	0,4	24	48	48	72
Фузидиевая кислота	0,5-1,0	8	8	8	8
Хлорамфеникол	0,25-0,75	6	6	6	6
Противогрибковые препараты
Амфотерицин В	0,03-0,07	24	24	24	24-36
Итраконазол	0,2-0,6	24	24	24	24
Кетоконазол	0,2	12	12	12	12
Миконазол	0,6-0,8	12	12	12	12
Флуконазол	0,2-0,4	24	24	24 (0,2 г)	48 (0,2 г)
Флуцитозин	2,5	6	6	24 (2,5 г)	48 (2,0 г)
Противовирусные препараты
Ремантадин	0,1	12	12	12	24 (0,1)
Ацикловир	5-10 мг/кг	8	8	12 (5-7,5 мг/кг)	24 (5-7,5 мг/кг)
Валацикловир	1,0	8	8	12-24	24 (0,5 г)
Ганцикловир	5 мг/кг	12	12-24	24 (3 мг/кг)	24 (1,5 мг/кг)
Зидовудин	0,2	8	8	8	12 (0,1 г)
Индинавир	0,8	8	Нет данных
Ламивудин	0,15	12	12	24 (0,1-0,15 г)	24 (0,025-0,05 г)
Невирапин	0,2-0,4	24	Нет данных
Нельфинавир	0,75	8	«
Ритонавир	0,6	12	«
Сангинавир	0,6	8	«
Ставудин	0,03-0,04	12	12	12 (0,015-0,02 г)	24 (0,015-0,02 г)
Фамцикловир	0,5	8	8	12-48 (0,25-0,5 г)	48 (0,25 г)
Фоскарнет	60 мг/кг	8	8-12	12 (30 мг/кг)	24 (30 мг/кг)
Цидофовир	5 мг/кг	7 дней	7 дней	7 дней (0,5-2,0 мг/кг)	7 дней (0,5 мг/кг)

*Азитромицин назначается обычно трехдневным курсом по 500мг 1 раз в сутки.
** Ко-тримоксазол дозируется по триметоприму.
Таблица 4. Дозирование антибиотиков при диализе [ 2]

Препарат	Доза после гемодиализа, г	Доза во время перитонеального диализа, г	Интервал дозирования во время перитонеального диализа, ч
Пенициллины
Азлоциллин	2,0-4,0	2,0-4,0	–
Амоксициллин	0,25-0,5	0,25	12
Амоксициллин/ клавуланат	0,25	025	12
Ампициллин	0,5-2,0	0,25-0,5	12
Ампициллин/ сульбактам	3,0	–	–
Бензилпенициллин	0,5 млн ЕД	0,5 млн ЕД	6
Мезлоциллин	2,0-3,0	3,0	12
Оксациллин	0,5-2,0	0,5-2,0	–
Пиперациллин	1,0	3,0	8
Пиперациллин/ тазобактам	2,5	2,5	8
Тикарциллин/ клавуланат	3,2	3,2	12
Феноксиметил- пенициллин	0,25	–	–
Оральные цефалоспорины
Цефаклор	0,25-0,5	–	–
Цефадроксил	0,5-1,0	–	–
Цефалексин	0,25-1,0	–	–
Цефиксим	Не применяется
Цефподоксим-проксетил	0,1-0,4	–	–
Цефуроксим-аксетил	0,25-0,5	–	–
Парентеральные цефалоспорины
Цефамандол	0,5-1,0	–	–
Цефазолин	0,5-1,0	0,5	12
Цефепим	1,0-2,0	1,0-2,0	48
Цефотаксим	0,5-2,0	–	–
Цефокситин	1,0-2,0	–	–
Цефтазидим	1,0	0,5	24
Цефтизоксим	1,0-2,0	3,0	48
Цефтриаксон	0,5-2,0	0,5-2,0	24
Цефуроксим	0,75	–	–
Монобактамы
Азтреонам	1,0	1,0	24
Карбапенемы
Имипенем	1,0	–	–
Меропенем	1,0	–	–
Макролиды
Азитромицин	0,5	0,5	–
Рокситромицин	0,15	0,15	–
Эритромицин:
онование	0,25-0,5	0,25-0,5	–
стеарат	0,25-0,5	0,25-0,5	–
этилсукцинат	0,4	0,4	–
лактобионат	0,5-1,0	0,5-1,0	–
Линкосамиды
Клиндамицин	0,15-0,3	0,15-0,3	–
Фторхинолоны
Левофлоксацин внутрь	0,125	0,125	24
Левофлоксацин внутривенно	0,125	0,125	24
Офлоксацин внутрь	0,1	0,1	24
Офлоксацин внутривенно	0,1	0,1	24
Ципрофлоксацин внутрь	0,25	0,5	6
Ципрофлоксацин внутривенно	0,20	50 мг на 1 л диализата	6
Другие антибиотики
Ванкомицин	1,0 в неделю	0,5-1,0 в неделю	–
Тейкопланин	0,8, а затем 0,4 в неделю	20 мг на 1 л диализата	–
Ко-тримоксазол	2-5 мг/кг	2-5 мг/кг	48
Метронидазол	0,25-0,5	0,25-0,5	–
Хлорамфеникол	0,25-0,75	0,25-0,75	–
Противогрибковые препараты
Амфотерицин В	0,03-0,07	–	–
Интраконазол	0,2-0,6	0,2-0,6	–
Кетоконазол	0,2	0,2	–
Миконазол	0,6-0,8	0,6-0,8	–
Флуконазол	0,2	–	–
Флуцитозин	2,5	–	–
Противовирусные препараты
Ацикловир	5-10 мг/кг	–	–
Зидовудин	0,1	0,1	12

Список литературы
Amsden G.W., Schentag J.J. Tables of antimicrobial agent pharmacology. In: Mandell G.L., Bennet J.E., Dolin R., еds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone; 2000. p.566-89.
Kampf D. Dosierungstabellen bei Niereninsuffizienz. In: Heizmann, W.R., Trautmann, M., Marre, R., еds. Antiinfektiose Chemotherapie. Stuttgart: WVG;1996. p.443-53.
Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. Dosage of antimicrobial drugs in adult patients with renal impairment. In: The Sanford Guide to Antimicrobial Chemotherapy. 28th ed. Vienna: Antimicrobial Therapy Inc.; 1999. p.117-21.
Bartlett J.G. In: Bartlett J.C., editor Pocket Book of Infectious Disease Therapy. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997. p.60-77.
Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nefron 1976;16:31-41.
Schvartz G.J., Haycock G.B., Edalmann C.M., Spitzer A. A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine. Pediatrics 1976;58:259-63.