Реферат: Проблема повышения биодоступности лекарственных средств методами нанофармакологии: Фармакокинетика липосомальных препаратов
Липосомы - одни из наиболее исследованных наночасти, которые рассматриваются как современные и эффективные средства доставки различных лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике.
Дата добавления на сайт: 18 февраля 2025 | Автор: А.К. Сариев, Д.А. Абаимов, Р.Д. Сейфулла
Проблема повышения биодоступности лекарственных средств методами нанофармакологии: Фармакокинетика липосомальных препаратов.
А.К. Сариев, Д.А. Абаимов, Р.Д. Сейфулла
Резюме:
В представленной работе систематизируются существующие представления относительно применения таких нанофармакологических носителей, как липосомы, с целью преодоления проблем, связанных с низкой фармакокинетической эффективностью различных лекарственных средств. Оценивается роль липосомальных контейнеров в создании новых лекарственных форм современных препаратов, полученных методами биотехнологии, в том числе фармакологически активных пептидов. Обсуждаются современные подходы для повышения эффективности липосомального транспорта веществ. В обзорной части приводятся современные примеры создания новых нанофармакологических препаратов, превосходящих по своим фармакокинетическим характеристикам их классические аналоги.
Ключевые слова: липосомы, нанофармакология, гистогематические барьеры, биодоступность, фармакокинетика.
Липосомы - одни из наиболее исследованных наночасти, которые рассматриваются как современные и эффективные средства доставки различных лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике. Учитывая особенности транспорта, транслокацию через гистогематические барьеры, клеточные мембраны и метаболические трансформации, липосомальные фармакологические препараты обладают уникальными свойствами, связанными, прежде всего, с особенностями их фармакокинетики.
Применение липосом как средств доставки, позволяет в некоторых случаях существенно увеличить биодоступность, в других случаях - напротив, позволяет предотвратить чрезмерное увеличение концентрации препарата в крови, тем самым снижая опасность передозировки и уменьшая побочные эффект. Хотелось бы отметить, что на сегодняшний день наиболее значимым способом оценки эффективности новых липосомальных лекарственных форм является существующий арсенал фармакокинетических методов, то есть различных современных методов оценки биодоступности веществ, о чем подробно будет сказано ниже.
Особую роль липосомы стали играть в связи с появлением нового поколения препаратов, получаемых методами биотехнологии, таких как белковые и пептидные препараты, а также препараты на основе нуклеиновых кислот. В связи с чувствительностью указанных препаратов к химическому и ферментативному гидролизу, и к тому же плохим клеточным поглощением большие сложности возникают при перроральном введении данных препаратов. Среди возможных стратегий преодоления данных сложностей главное место занимает подход с применением микро - и наночастиц, которые улучшают поглощение и транспортировку препаратов вводимых перрорально. Разрабатываются липосомальные формы, высвобождающие пептидные препараты только в толстом кишечнике, где протеолитическая активность достаточно низка. Хороший эффект обеспечивают твердолипидные носители. Твердолипидные наночастицы обладают такими преимуществами, как модулируемое высвобождение препарата, улучшенная биодоступность, защита химически лабильных молекул, таких как ретинол и пептиды от биодеградации. На основе липосом созданы системы доставки различных факторов роста, например человеческого эпидермального фактора роста rhEGF. Данный пептид хорошо инкапсулируется в мультивезикулярные липосомы (60% загрузки при концентрации 5 мг/мл) и демонстрирует хороший терапевтический эффект при язве желудка. На крысах показано, что пептидный препарат при перроральном введении демонстрирует эффективность сравнимую с циметидином. Разработана липосомальная форма для перрорального введения рекомбинантного человеческого эритропоэтина, которая в эксперименте на крысах демонстрирует биодоступность до 31%.
Новые перспективы открывают различные нанофармакологические формы инсулина. Для разработки перроральных форм инсулина применяются лецитин-модифицированные липосомы, которые в эксперименте на мышах-диабетиках демонстрируют относительную биодоступность до 9,12% по сравнению с субкутантной инъекцией инсулина. Разработаны твердолипидные наночастицы для доставки инсулина перроральным путем. Такие частицы загружаются не только инсулином, а также специальным клеточно-проникающим пептидом (СPP) октааргинином. Данная добавка обеспечивает относительную биодоступность инсулина 10,39%. Таким образом, твердолипидные наночастицы с октааргинином являются многообещающими транспортными формами для перрорального инсулина. Высокую эффективность демонстрируют также и липосомы инсулина с комбинированной двойной оболочкой, содержащей хитозан и коньюгаты хитозана с ЭДТА. Данная форма при перроральном ведении обладала биодоступностью 17,02%, в то время, как субкутантная инъекция инсулина обеспечивала только 8,91% биодоступности. Другой группой исследователей было показано, что липосомальная загрузка инсулина получается эффективнее при инкапсуляции инсулина в альгинатно-хитозановые капсулы. Данная форма инсулина легко преодолевает кислую среду желудка и высвобождает инсулин в нейтральной среде кишечника, что увеличивает поглощение инсулина и повышает его биодоступность. Таким образом, липосомальная упаковка препаратов позволяет преодолевать агрессивную среду желудка и облегчает проникновение вещества через интестинальный эпителий и лимфатическую систему. Многообещающие предклинические результаты были достигнуты на таких препаратах, как паклитаксел, инсулин, кальцитонин и циклоспорин. Внимание сосредоточено на таких мукоадгезивных переносчиках, как хитозан, который улучшает контакт между препаратами и клетками кишечника, тем самым облегчая абсорбцию. Добавление таких лигандов, как лецитин улучшает кишечное поглощение препаратов посредством специфического связывания с кишечным клеточным переносчиком карбогидратов. Широкие перспективы для улучшения фармакокинетических характеристик препаратов открываются при применении липосом активизированных добавлением холестерина и солей желчи. Так для малорастворимого в воде препарата фенофибрата было показано, что применение его в форме липосом изготовленных на основе фосфолипидов сои с добавлением холестерина и солей желчи обеспечивало увеличение его биодоступности в 5 и 3 раза соответственно, по сравнению с его микронизированной коммерческой формой. Нужно отметить, что липосомы с присадкой из солей желчи вызывали увеличение биодоступности препарата почти двукратно превосходящее таковое для липосомального фенофибрата с холестериновой присадкой, что говорит о том, что липосомы, содержащие соли желчи, могут быть использованы для увеличения перроральной биодоступности для слаборастворимых в воде препаратов. Ведутся исследования по получению и внедрению в практику липосомальных форм противовирусных препаратов с низкой перроральной биодоступностью - например ацикловира. Применение ниосомальной липосомальной формы данного препарата в опыте на кроликах обеспечивает двукратное увеличение его биодоступности и продолжительности его периода полужизни в организме по сравнению со свободным препаратом.
Важную роль нанофармакологические средства транспортировки препаратов играют в фармакологии новых антиоксидантных средств. Антиокислительные агенты чаще всего имеют низкую растворимость, плохую химическую стабильность и, в этой связи, быстро разрушаются в пищеварительном тракте. В последнее время липосомы и наночастицы позволили существенно продвинуться в направлении преодоления этих сложностей. Разработаны липосомальные формы супероксиддисмутазы, ликопена, коэнзима Q10, кверцетина и многих других антиоксидантов. Для доставки противоопухолевых препаратов в настоящее время стали широко применяться липосомы с полимерной сердцевиной (ядром). Применение липосом с полимерной сердцевиной позволяет уменьшить деградацию липосом в пищеварительном тракте. Разработаны липосомальные формы для многих противоопухолевых препаратов, в том числе для винкристина, 5-фтороурацила и метотрексата. В экспериментах на культуре клеток Caco-2 было показано, что липосомы значительно увеличивают проницаемость данных веществ через плазматические мембраны клетокPEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Nb3V0YXJkaWVyPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwMzwvWWVh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PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Nb3V0YXJkaWVyPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwMzwvWWVh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.
Существенно повышает эффективность липосомального транспорта применение липосом ассоциированных с молекулами фолиевой кислоты. При введении цефотаксима в форме фолат-асоциированных липосом вызывало существенное увеличение пиковой концентрации препарата в плазме (Сmax) по сравнению с липосомальной формой без фолиевой кислоты (в 1,4-2 раза). Таким образом фолиевая кислота может облегчать поглощение липосомальных форм препаратов. Другой группой ученых липосомы модифицированные фолиевой кислотой применялись для доставки гликопептида с низкой кишечной проницаемостью - ванкомицина. В эксперименте проведенном на клетках Caco-2 было показано, что липосомы с добавлением фолиевой кислоты приблизительно в 6 раз активнее поглощаются данными клетками. Применение фолат-липосомальной формы ванкомицина на крысах при перроральном введении демонстрирует 4-х кратное повышение относительной биодоступности по сравнению с классическими липосомами и 12-кратное относительно простого раствора ванкомицина. Более эффективные фармакокинетические свойства липосом с фолиевой кислотой связано с тем, что фолиевая кислота способна связываться с рецепторами на поверхности клеток ЖКТ с последующим рецептор-зависимым эндоцитозом липосомального ванкомицина энтероцитами.
В последние годы произошли значительные модификации мембран липосом, которые позволили избегать встречи с фагоцитами, стабилизировать их мембраны, находить клетки-мишени с помощью молекулярного компаса (антител и других) и, как следствие этого - осуществлять направленный транспорт лекарств (Drug Delivery).
Таблица. Классификация и преимущества различных модификаций липосом для направленного транспорта лекарственных веществ.
| Способ введения | Классификация липосом | Механизм фармакокинетического эффекта |
| Трансдермальный | Ультрагибкие липосомы | Проникают в поры значительно меньшего диаметра, чем они сами |
| Интраназальный | Заряженные ультрагибкие липосомы | Поверхностный заряд повышает мукоадгезивные свойства липосом, что делает возможным прямую абсорбцию липосом через слизистую носа. |
| Перроральный | 1. Хитозан-содержащие липосомы | Легче проникают через мукополисахаридную слизь, выстилающую пищеварительный тракт |
| 2. Липосомы, ассоциированные с фолиевой кислотой | Эффективно проникают в системный кровоток, посредством механизма активного клеточного транспорта и лиганд-зависимого фагоцитоза клеток кишечника. | |
| 3. Липосомы с полимерной сердцевиной | Наличие полимерного кора позволяет в разы снизить ферментативную биодеградацию липосом в пищеварительном тракте. | |
| 4. Липосомы, содержащие лецитин | Транспортируются через мембраны энтероцитов клеточными белками-переносчиками карбогидратов | |
| 5. Липосомы, содержащие октааргинин | Октааргинин - пептид легко преодолевающий мембраны клеток кишечника, значительно увеличивает биодоступность липосом | |
| Инъекционный Перроральный | 6. Стерически стаби-лизированные Стеллс-липосомы | ПЭГ Липосомы покрыты полиэтиленгликолевой оболочкой, что делает их невидимыми для фагоцитарных клеток, и обеспечивает их лучшую сохранность в кровотоке при транспортировке к органу-мишени. |
| Инъекционный | 7. Иммунолипосомы | Содержащие антитела к пораженным органам и покрытые полиэтиленгликолем |
| 8. рН, термочувстви-тельные и магнитоуп-равляемые липосомы | Освобождение липосомальных лекарств при снижении рН, повышении температуры 37-41°С и действия магнитного поля |
Ниже приведены фармакокинетические параметры некоторых липосомальных препаратов, которые по своим характеристикам существенно превосходят традиционные лекарственные формы.
Гинкголид:
При трансдермальном введении гибких нанолипосом крысам проникающая способность препарата составила 23,75 мкг*см (-2) *час (-1). Таким образом гибкие полисомы существенно облегчают скорость диффузии гинкголида Б через кожу крыс.
Винпоцетин:
Пролипосомы, содержащие винпоцетин водились кроликам перрорально. Проводилось сравнение с эквимолярной суспензией винпоцетина вводимой аналогично. Показано, что винпоцетин в липосомальной форме имел троекратно большее Тmax по сравнению с обычным винпоцетином. Биодоступность винпоцетина в пролипосомах превосходила таковую для суспензии в 3,5 раза.
Фоскарнет:
Инкапсуляция данного препарата в липосомы не только увеличивает активность и пролонгирует эффект препарата, но в значительной степени уменьшает его токсичность. При внутривенном введении кроликам липосомальный фоскарнет выводится медленнее, чем обычный препарат. В отличие от коммерческой формы препарата липосомальный фоскарнет обеспечивает продолжительный и стабильный терапевтический уровень препарата в сетчатке, в течение 72-х часов, достигая стекловидного тела в уровне адекватном для достижения целей соответствующей терапии, что позволяет эффективно бороться с ЦМВ и герпесным ретинитом.
Гидроморфон:
Важными фармакокинетическими преимуществами обладают так называемые липосомальные препараты с управляемым высвобождением. Одним из таких препаратов является, применяемый в ветеринарии препарат гидроморфон. При субкутантном введении липосомального препарата собакам значительно увеличивался период полувыведения гидроморфона, а также происходило значительное увеличение площади под фармакокинетической кривой. Все это позволяет снизить дозу данного препарата и избежать чрезмерных побочных эффектов.
5-фтороацил ( (5-Fu) - N3-O-toluyl-fluorouracil, TFu, 5-FU):
5-фтороацил - химиотерапевтический противоопухолевой препарат, более известный в иностранной периодике как TFu. Ведутся разработки по получению перроральных и внутривенных форм TFu. Единственным способом создания таких форм данного препарата является создание липосом, загруженных TFu. Создание липосом TFu безотносительно их размера всегда приводит к значительному увеличению биодоступности данного препарата в сравнении с его суспензией для перрорального введения, однако от размера липосом зависит гастроинтестинальная абсорбция липосом - чем меньше размер, тем она эффективнее. Наиболее эффективными фармакокинетическими характеристиками при внутривенном ведении обладали липосомы с размером частиц от 400 до 500 нм - демонстрируя высокую способность к проникновению в печень и селезенку - органы-мишени для данного препарата. Таким образом для перрорального введения предпочтительнее липосомы меньшего размера, в то время как для инъекционной формы подходят и крупные липосомы, как пассивные носители. Применение липосомальных форм TFu открывает новые перспективы для терапии гепатомы и спленомы.
Пуэрарин:
Применение пуэрарина в липосмальной форме при перроральном введении у крыс, обеспечивало увеличение биодоступности препарата на 68% по сравнению с его свободной формой.
6-меркаптопурин:
Препарат против детской лейкемии. При перроральном введении обладает низкой и очень вариативной биодоступностью. Ведутся работы по разработке новой формы данного препарата - парентеральной инъекционной формы в виде стелс - липосом, с целью увеличения биологической полужизни данного препарата, улучшения его терапевтической эффективности и снижения побочных эффектов. При внутривенном введении липосомальной формы 6-меркаптопурина препарат демонстрирует высокую пиковую плазматическую концентрацию Сmax, более долго циркулирует в крови имеет более долгую биологический период полураспада. Важной особенностью стеллс-липосомальной формы 6-меркаптопурина является существенно боле низкое проникновение в печень и почки в сравнении со свободным препаратом. Таким образом, стелс-липосомы могут помочь в увеличении терапевтической эффективности, снизить побочные эффекты, уменьшить дозу препарата и снизить частоту приема 6-меркаптопурина.
Левоноргестрел:
Эмерджентный контрацептив. Разработана интраназальная липосомальная форма, которая исследовалась на крысах. При интраназальном ведении относительная биодоступность была 100% и выше. Стерилгликозидная липосомальная форма препарата обеспечивала боле высокую максимальную концентрацию в крови Сmax по сравнению с перроральной формой препарата (416 и 335 нг/мл соответственно). Также данная липосомальная форма обладает меньшим Tmax (временем достижения максимальной концентрации в крови) по сравнению с перроральной формой - 1,02 ч. по сравнению с 1,89 ч., соответственно. Способность липосомальной формы к быстрому повышению концентрации препарата в крови и стабильный уровень препарата в крови, делает перспективным применение липосом как средства доставки при интраназальном введении левоноргестрела.
Кальцитонин:
Для доставки кальцитонина применяются особые липосомы, в ассоциированной с хитозаном форме. Хитозан применяется как специальный агент (мукоадгезивный биополимер) для преодоления мукополисахаридной слизи, выстилающей клетки кишечного эпителия. Показано, что хитозан способен существенно уменьшать ферментативную биодеградацию кальцитонина в пищеварительном тракте. Другой группой ученых была создана новая форма доставки кальцитонина - двойные липосомы. Двойные липосомы - это крупные липосомы в которые инкапсулированы маленькие липосомы. Такие липосомы загруженные кальцитонином при перроральном ведении крысам демонстрировали биодоступность препарата в 6,8 раз превосходящую таковую для стандартного раствора препарата.
Паклитаксел:
Обладает достаточно низкой биодоступностью при перроральном введении - 6,5%. При загрузке в липидные нанокластеры при перроральном введении крысам происходит существенное (примерно троекратное) увеличение биодоступности в сравнении с группой контроля, получавшей интактный препарат. Таким образом, применение нанофармакологической формы паклитаксела позволяет существенно улучшить перроральную биодоступность и избежать применения P-gp ингибиторов, таких как веропамил.
Силимарин:
При перроральном введении имеет низкую биодоступность. Липосомальную форму вводили перрорально собакам, группа сравнения получала интактный силимарин. Фармакокинетические параметры липосомального силимарина были значительно лучше, чем у интактной формы препарата - Cmax была 472,62 нг/мл для первого, 89,78 для второго; AUC0-∞ 2606,21 нг*мл/ч для первого, 697 нг*мл/ч для второго. Таким образом, липосомальная форма препарата обладает значительно более высокой биодоступностью. Другая группа ученых работает над созданием липосомальной формы силимарина с целью разработки буккальной системы доставки препарата. Уже удалось достичь определенных успехов - липосомальная форма препарата имеет большую проникающую способность по сравнению с классической формой препарата, что было продемонстрировано в эксперименте на курах.
Этинилэстрадиол:
Применение липосомальных технологий позволило создать трансдермальную форму данного препарата. Для улучшения трансдермального проникновения были разработаны особые, ультрагибкие липосомы, которые способны проникать в поры значительно меньшие, чем их диаметр. Применение таких липосом позволило существенно увеличить биодоступность данного препарата.
Прогестерон:
Применение для доставки прогестерона смешанно-мицеллярной нанофармакологической формы данного препарата позволило в 4 раза увеличить трансмембранный транспорт данного вещества через мембраны клеток Caco-2 и шестикратно усилить транспорт через стенку кишечника крыс, по сравнению с контролем.
Цефотаксим:
Препарат применяется для химиотерапии рака, в перроральной форме. Препарат гидрофилен и имеет низкую биодоступность. При загрузке его в липосомы, биодоступность препарата возрастает в 2,7 раза по сравнению с классической формой данного препарата, что было показано в фармакокинентическом эксперименте на крысах.
Дорксорубицин:
Зачастую к применению липосомальных форм прибегают при высокой системной токсичности препарата. Чаще всего это актуально при терапии различных форм раковых опухолей. Так, препарат доксорубицин при перроральном введении обладает высокой токсичностью и опасными побочными эффектами. Применение доксорубицина загуженного в липосомы, позволяет вводить его параентерально, в результате чего снижается его кардиотоксичность и возрастает период его полужизни, что особенно важно поскольку данный препарат широко применяется в терапии карциномы груди. В настоящее время ведутся разработки иммунолипосомальной формы данного препарата.
Бревискапин:
Липосомальная форма данного препарата при перроральном введении крысам демонстриует Cmax и AUC0-t в 3,3 и 3,1 раз превосходящие таковые для простого раствора бревискапина. Перроральная абсорбция бревискапина существенно повышалась при его инкапсуляции в липосомы.
Циклоспорин:
Циклоспорин - иммуносупрессор первого выбора, применяемый в трансплантологии. Ведутся разработки нанофармакологических носителей препарата - липосфер, которые образуются спонтанно, при диспергировании препарата в масляной эмульсии. Применение липосфер позволило существенно повысить биодоступность препарата.
Галофантрин:
Инкапсуляция (±) Галофантрина в пролипосомы приводила к увеличению AUC0-t на 47% и увеличивала Cmax на 90-100%. Была четко продемонстрирована способность пролипосомальной формы препарата существенно увеличивать перроральную абсорбцию галофантрина.
Бусульфан:
Основной проблемой фармакокинетики бусульфана является высокая межиндивидуальная вариабельность в биодоступности препарата, что в некоторых случаях чревато токсическими эффектами на уровне ЦНС и венозно-окклюзивными расстройствами. Применение липосомальной формы бусульфана обеспечивает стабильность в биодоступности препарата у разных пациентов (стабильно 86±2%), в отличие от классической формы препарата (40% - 74%). Кроме того, в эксперименте на мышах показано, что липосомальный бусульфан, в отличие от традиционной формы не проникает в костную ткань.
Индометацин:
При оральном введении индометацина часто происходит поражение слизистой желудка и кишечника, вплоть до образования язв. Применение липосомальных форм препарата позволяет устарнить данный побочный эффект PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Tb2VobmdlbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5ODg8L1llYXI+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PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Tb2VobmdlbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5ODg8L1llYXI+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[39] , а также, как было показано в эксперименте на крысах, обеспечивает увеличение биодоступности по сравнению с классической суспензионной формой.
Гризеофульвин:
Как было показано в эксперименте на крысах, липосомальная инкапсуляция гризеофульвина обеспечивает увеличение как Сmax, так и AUC0-t на 40% по сравнению с классической суспензионной формой, что свидетельствует о его лучшей биодоступности.
Дипиридамол:
При введении липосомального дипиридамола морским свинкам, было показано, что нанофармакологическая форма препарата демонстрирует более высокий уровень абсорбции препарата, как при интраперитонеальном, так и при перроральном ведении.
Тобрамицин:
В эксперименте на крысах изучали фармакокинетические и фармакодинамические свойства липосомальной формы данного препарата. Фармакодинамику изучали, инфицируя крыс бактериями Pseudomonas aeruginosa. Показано, что средние значения периода полуэлиминаци и площади под фармакокинетической кривой (AUC) классической формы тобрамицина равнялись 14.0±4.0 ч и 663±89 мкг×ч/легкие, соответственно. Фармакокинетический профиль липосомального тобрамицина отличался существенно более долгим периодом полуэлиминации (34.4 ±5 ч, P < 0.05), что приводило к увеличению AUC (3890 ±560 мкг×ч/легкие, P < 0.05). Липосомальная форма демонстрировала также и более эффективную фармакодинамику, снижая величину CFU (colony-forming unit, единица формирования колоний) на 30%, в то время как классическая форма тобрамицина снижала CFU лишь на 10%.
Таким образом, изучение фармакокинетики липосомальных лекарственных препаратов в эксперименте (на этапах создания) и клинике (на этапах применения) представляется важной составляющей компонентой практического внедрения последних достижений, а фармакокинетические исследования могут, бесспорно, рассматриваться как один из основных методов контроля качества нанопрепаратов.
Список литературы
1. Р.Н. Аляутдин Российский медицинский журнал, №2, 3-7 (2001).
2. В.И. Швец Вестник МИТХТ, 4 (4), 4-25 (2009).
3. A.В. Дудниченко, Ю.М. Краснопольский, В.И. Швец Липосомальные лекарственные препараты в эксперименте и клинике. РА-Каравелла,: Харьков (2001).
4. Р.Д. Cейфулла, З.А.Cуслина Е.К. Kим, А.Б. Tимофеев, C.Н. Иллариошкин, E.А. Рожкова, Анн. клин. и эксп. неврологии., №2, 35-41 (2008).
5. Е.В. Толчева, Н.А. Оборотова., Российский биотерапевтический журнал, №1 (5), 54-61 (2006).
6. Р.Д. Сейфулла, Е.А. Рожкова, А.Б. Тимофеев, З.Г. Орджоникидзе, А.Е. Дружинин, Ю.М. Кузнецов, В.В. Панюшкин., Эксп. и клин. фармакология., №1, 61-69 (2008).
7. K. E. Anderson, L. A. Eliot, B. R. Stevenson, et al., Pharm Res, 3 (18), 316-22 (2001).
8. A. Astier, Ann Pharm Fr, 1 (64), 23-35 (2006).
9.I. A. Attia, S. A. El-Gizawy, M. A. Fouda, et al., AAPS PharmSciTech, 4 (8), E106 (2007).
10. T. Bekerman, J. Golenser, A. Domb, J Pharm Sci, 5 (93), 1264-70 (2004).
11. D. R. Brocks, G. V. Betageri, J Pharm Pharmacol, 8 (54), 1049-53 (2002).
12. Y. Chen, Y. Lu, J. Chen, et al., Int J Pharm, 1-2 (376), 153-60 (2009).
13. C. Claro, R.ruiz, E. Cordero, et al., Exp Eye Res, 3 (88), 528-34 (2009).
14. W. X. Ding, X. R. Qi, Q. Fu, et al., Drug Deliv, 2 (14), 101-4 (2007).
15. M. S. El-Samaligy, N. N. Afifi, E. A. Mahmoud, Int J Pharm, 1-2 (308), 140-8 (2006).
16. A. Fahr, P. van Hoogevest, J. Kuntsche, et al., J Liposome Res, 3 (16), 281-301 (2006).
17. M. Garg, D. Mishra, H. Agashe, et al., J Pharm Pharmacol, 4 (58), 459-68 (2006).
18. G. Gregoriadis, Trends Biotechnol, 12 (13), 527-37 (1995).
19. G. Gregoriadis, Liposomal Technology. CRS Press: Vol.1-3, (2007).
20. G. Gregoriadis, A. Bacon, W. Caparros-Wanderley, et al., Methods Enzymol, (367), 70-80 (2003).
21.Y. Z. Gu, W. Zhou, G. X. Zhai, Zhong Yao Cai, 8 (30), 970-3 (2007).
22. Z. Hassan, C. Nilsson, M. Hassan, Bone Marrow Transplant, 9 (22), 913-8 (1998).
23. I. A. Khalil, K. Kogure, S. Futaki, et al., Int J Pharm, 1-2 (354), 39-48 (2008).
24. W. Li, T. Ishida, Y. Okada, et al., Biol Pharm Bull, 4 (28), 701-6 (2005).
25. S. S. Ling, E. Magosso, N. A. Khan, et al., Drug Dev Ind Pharm, 3 (32), 335-45 (2006).
26. S. S. Ling, K. H. Yuen, E. Magosso, et al., J Pharm Pharmacol, 4 (61), 445-9 (2009).
27.T. Liu, X. Zhen, H. Cheng, et al., Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 17 (34), 2181-4 (2009).
28. Y. Maitani, M. Hazama, Y. Tojo, et al., J Pharm Sci, 4 (85), 440-5 (1996).
29. J. F. Marier, J. L. Brazier, J. Lavigne, et al., J Antimicrob Chemother, 2 (52), 247-52 (2003).
30. V. Moutardier, F. Tosini, P. Vlieghe, et al., Int J Pharm, 1 (260), 23-38 (2003).
31.S. Peltier, J. M. Oger, F. Lagarce, et al., Pharm Res, 6 (23), 1243-50 (2006).
32. P. Potluri, G. V. Betageri, Drug Deliv, 3 (13), 227-32 (2006).
33. C. Prego, D. Torres, M. J. Alonso, Expert Opin Drug Deliv, 5 (2), 843-54 (2005).
34.M. Ramadas, W. Paul, K. J. Dileep, et al., J Microencapsul, 4 (17), 405-11 (2000).
35.D. V. Ratnam, D. D. Ankola, V. Bhardwaj, et al., J Control Release, 3 (113), 189-207 (2006).
36.S. S. Shidhaye, R. Vaidya, S. Sutar, et al., Curr Drug Deliv, 4 (5), 324-31 (2008).
37.V. Sinha, A. Singh, R. V. Kumar, et al., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 1 (24), 63-92 (2007).
38.L. J. Smith, B. KuKanich, B. K. Hogan, et al., J Vet Pharmacol Ther, 5 (31), 415-22 (2008).
39.E. C. Soehngen, E. Godin-Ostro, F. G. Fielder, et al., Arthritis Rheum, 3 (31), 414-22 (1988).
40.T. Stozek, Acta Pol Pharm, 4 (49), 21-6 (1992).
41.T. Stozek, J. Borysiewicz, Pharmazie, 1 (46), 39-41 (1991).
42.T. Stozek, L. Krowczynski, Pharmazie, 9 (41), 645-7 (1986).
43.W. Sun, W. Zou, G. Huang, et al., J Drug Target, 5 (16), 357-65 (2008).
44.J. Thongborisute, A. Tsuruta, Y. Kawabata, et al., J Drug Target, 3 (14), 147-54 (2006).
45.V. P. Torchilin, Pharm Res, 1 (24), 1-16 (2007).
46.M. Umrethia, P. K. Ghosh, R. Majithya, et al., Cancer Invest, 2 (25), 117-23 (2007).
47.T. Vo-Dinh, P. Kasili, M. Wabuyele, Nanomedicine, 1 (2), 22-30 (2006).
48.A. Wawrezinieck, J. M. Pean, P. Wuthrich, et al., Med Sci (Paris), 6-7 (24), 659-64 (2008).
49.Z. H. Wu, Q. N. Ping, Y. M. Song, et al., Yao Xue Xue Bao, 11 (39), 933-8 (2004).
50.H. Xu, L. He, S. Nie, et al., J Control Release, 1 (140), 61-8 (2009).
51.K. Yamabe, Y. Kato, H. Onishi, et al., J Control Release, 3 (89), 429-36 (2003).
52.X. Yan-yu, S. Yun-mei, C. Zhi-peng, et al., Int J Pharm, 1-2 (319), 162-8 (2006).
53.N. Zhang, Q. Ping, G. Huang, et al., J Nanosci Nanotechnol, 9-10 (6), 2959-66 (2006).
54.H. J. Zhong, Y. J. Deng, B. H. Yang, et al., Pharmazie, 6 (60), 475-6 (2005).
Сведения об авторах
Сариев Абрек Куангалиевич - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической фармакокинетики НЦН РАМН. Адрес для корреспонденции: 125057, Москва, Ленинградский проспект, дом 77/2, кв.522, тел. дом. +7 (499) - 158-38-86, тел. моб.: +7 (903) - 124-82-31; e-mail: danisarov@mail.ru
Абаимов Денис Александрович - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической фармакокинетики НЦН РАМН. Адрес для корреспонденции: 105094 г. Москва, ул. Госпитальный Вал, д.5, корп.10, кв.311А, тел. дом.: +7 (499) 787-06-27, тел. раб.: +7 (495) 490-24-09, тел. моб.: +7 (906) 771-62-73; e-mail:
abaidenis
@yandex.ru
Сейфулла Рошен Джафарович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической фармакокинетики НЦН РАМН. Адрес для корреспонденции: