Реферат: СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА
При диализе сыворотки против воды лизирующий материал разделялся на осаждаемую фракцию эуглобулинов и растворимую фракцию
псевдоглобулинов. Ни одна из этих фракций не обладала литической активностью, но при объединении фракций активность восстанавливалась. Борде (Bordet) назвал взаимодействующие между собой вещества алексином, а Эрлих (Ehrlich) - комплементом.
Дата добавления на сайт: 13 октября 2024
2СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА
1История
4При диализе сыворотки против воды лизирующий материал разде-
4лялся на осаждаемую фракцию эуглобулинов и растворимую фракцию
4псевдоглобулинов. Ни одна из этих фракций не обладала литичес-
4кой активностью, но при объединении фракций активность восста-
4навливалась. Борде (Bordet) назвал взаимодействующие между со-
4бой вещества алексином, а Эрлих (Ehrlich) - комплементом.
4/2350к/
4АПК был описан в 1954г. Луисом Пиллемером и сотр. Они пока-
4зали, что зимозан дрожжей способен полностью инактивировать С3
4в ходе инкубации его с сывороткой при 37 5о 4С, никак при этом не
4влияя на титры С1, С4 или С2. Новый механизм активации С3 был
4назван системой пропердина (от лат. perdere - разрушать)./2350к/
5Опыт: Если в сыворотку внести чужеродные эритроциты, то че-
5рез 5-10 минут происходит просветление сыворотки - лизис эрит-
5роцитов комплементом.
_В кровотоке сосредоточено 5 ферментативных систем ., активиру-
ющихся ограниченным протеолизом:
- ССК-ФС (свертывающая система крови - фибринолитическая
система), регулирующие гемостаз,
- ККС-РААС (калликреин-кининовая система - ренин-ангиотен-
зин-альдостероновая система), регулирующие локальное кровоснаб-
жение (давление),
- СК (система комплемента).
\"Неограниченный\" (дальнейший) протеолиз любых компонентов
может осуществить любой протеолитический фермент неспецифическо-
го действия (трипсин, катепсины лизосом и пр.). Поэтому в пато-
логии возможна активация систем с любого этапа. Запуск системы
комплемента начиная с С5 (формирования сразу мембраноатакующего
комплекса = МАК) называют реактивным лизисом.
Система комплемента состоит из собственных компонентов, ре-
гуляторных белков и рецепторов.
_1. Собственные компоненты.
4Компонент С1 состоит из трех субкомпонентов.
( 2С1rC1s 0) 42 0C1q п _оздние компонент .ы
\\ _ Ca2+ ./ / \\
C1 2C2 0 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9,
факторы (ф.) 2Д 0, 2В 0, Р (пропердин)
Ферментативными свойствами обладают фактор Д, субкомпонены
С1r,С1s, фрагменты С2а, Вв, ингибитор - фактор (ф.) I.
Рис. (а,b,с,d,е)
Компоненты С2, С3, С4, С5 и фактор В расщепляются (ограни-
ченным протеолизом) на фрагменты \"а\" и \"b\":
С2 ─── 76 0 С2b + С2a 7)
С3 ─── 76 0 С3а + С3b │ - большие гидрофобные фрагменты,
С4 ─── 76 0 С4а + С4b 78 0 связывающиеся с мембранами или
С5 ─── 76 0 С5а + С5b │ рецепторами
ф.В ─── 76 0 Ва + Вb 70 0
79 0─┬─ 70
малые (низкомолекулярные)
фрагменты, связывающиеся
с рецепторами (ТК) или быстро
инактивирующиеся в кровотоке
5C3b.C4b,C5b = С3в,С4в,С5в
5Фрагмент b в молекуле С3b расщепляется на с и d (C3c, C3d),
5далее фрагменты e, f, dg.
_2. Регуляторные белки:
──────────────────────────────┬───────────────────────────────
3Жидкофазные регуляторы │ Мембраносвязанные регуляторы
──────────────────────────────┼───────────────────────────────
- С1-In - С1- инактиватор │- gp 45-70
- фактор I (=С3в/С4в-In │- CR2 (рецептор для С3d)
5- сериновая протеаза), 0 │ _Кофакторы фактора I (фермента) .:
5кофакторы фактора I - 0 │- мебранные кофакторные белки
5фактор Н,С4вр,СR1,МСР,ФУР 0 │ (МСР=CD46)
- фактор H │- ФУР (DAF=CD55) - фактор, уско-
- С4вр (С4в-связывающий белок)│ ряющий расщепление конвертаз
- белок S (витронектин) │- ф. Н
│- СR1 (= CD35 - рецептор для С3в,
│ С4в
│ 4- С4bp (жидкофазный)
- аутоантитела к С3в и С4в, │ _Ингибиторы МАК .:
к С3-конвертазе комплемента │- S-белок │ связывают жидкофаз-
- нефротические факторы │- кластерин│ ный МАК
(стабилизаторы конвертазы) │- СD59 (молекула инактивирует МАК
- карбоксипептидаза N │ на поверхности клеток)
4(инактивирует анафилатоксины 0│- С8р (С8-связывающий белок
4- С5а, С3а, С4а, Ва до 0 │ 5= фактор гомологичной рест-
4С5а-dearg, C3a-dearg) 0 │ 5рикции - HRF) с М.60кД
│- молекулярный ингибитор
│ реактивного лизиса (MIRL=CD59
│ с М. 19кД)
──────────────────────────────┴────────────────────────────────
1а) жидкофазные
4- С1-In - С1- инактиватор,
4- фактор (ф.) I (=С3в/С4в-In - сериновая протеаза), кофакто-
4ры фактора I - фактор Н, С4вр, СR1, МСР, ФУР.
4- фактор H,
4- С4вр (С4в-связывающий белок),
4- белок S (витронектин),
4- карбоксипептидаза N (инактивирует анафилатоксины - С5а и
4др.);
4- аутоантитела к С3в и С4в (нефротические факторы) - стаби-
4лизируют конвертазы. /2290к-х/ 0 4Обычно определяются у боль-
4ных мембранопролиферативным (мезангиокапиллярным) гломеру-
4лонефритом и липодистрофией, для которых характерна гипо-
4комплементемия с повышенной утилизацией С3. Выявлены и у
4здоровых лиц. /2419к/ 0
4- хондроитин 4-сульфат протеогликан (ХСП) сыворотки крови
4человека, который обладает выраженным ингибирующим дейс-
4твием на С1q. 0 4Его структура сходна с ингибитором С1q, вхо-
4дящим в состав клеточной мембраны некоторых лимфоцитов.
4ХСП, представляет собой С1q-рецептор, элиминированный в
4сыворотку. 0
4- Фибронектин, сывороточный гликопротеин с М. 400 кД, свя-
4занный со многими клетками плазмы крови, способен взаимо-
4действовать с коллаген-подобной областью С1q, и, очевидно,
4играть существенную роль в клиренсе материала, покрытого
4C1q, например, иммунных комплексов. 0
1б) мембраносвязанные 0 (предохраняющие собственные клетки от
комплементарного лизиса) - клеточные ядерные протеины
4- ФУР (DAF=CD55) - фактор, ускоряющий расщепление (удержива-
4ется в мембране с помощью фосфатидилинозитольного \"якоря\")
┌───┐ ┌───┐ ┌───┐
│ │ │ │ + │С2а│
│С4b│ ┌─┐ │С4b│┌─┐ └───┘
│ ├───┐│0│ Диссоциация │ ││0│
│ │С2а││0│ ─────────────── 76 0 │ ││0│
│ ├───┘│0│DAF (дестабилизация) │ ││0│DAF
└─┬─┘ │0│ └─┬─┘│0│
===│====== │==== ==│== │=============ЦПМ
4- gp 45-70
4- С8р (С8-связывающий белок,= фактор гомологичной рестрикции
4=HRF) с М.60кД
4- мебранные кофакторные белки (МСР=CD46)
┌───┐ ┌───┐ + ┌───┐
│ │ │ │ │ │
│С4b│ ┌─┐ │С4b│┌─┐ ┌─┐ │С4с│
│ │ │0│ Связывание │ ││0│ Расщепление │0│ └───┘
│ │ + │0│ ───────── 76 0 │ ││0│ ───────── 76 0 ┌───┐│0│
│ │ │0│МСР │ ││0│МСР ф. I │С4с││0│МСР
└─┬─┘ │0│ └─┬─┘│0│ └─┬─┘│0│
==│====== │==== ==│== │==== ==│== │====
4- молекулярный ингибитор реактивного лизиса (MIRL=CD59). Это
41-цепочный гликопротеин с М. 19кД, который предотвращает
4самосборку МАК. 0
4- СR1, CR2
5Шесть регуляторных белков (С4вр, фактор Н, МСР, DAF, CR1,
5CR2) относятся к семейству генетически, структурно и функцио-
5нально родственных протеинов, которые эффективно контролируют
5комплемент в в конвертазе и называются семейством регуляторов
5активации комплемента (RCA). Каждый член RCA состоит в значи-
5тельной степени или полностью из богатого цистеином белка. Пов-
5торение последовательностей приблизительно в 60 аминокислот
5обозначается _повторо-контролирующим белком комплемента (ССРRs)
5или термином \"короткие согласованные повторы\", связывающие ком-
5поненты С3 и С4. МСР и DAF обладают 4 модулями повторно-контро-
5лирующих белков комплемента (ССРRs), фактор Н - из 20 повторов,
5С4вр - из 59 CCPRs. /2290к-х/
_3. Рецепторы . (R)
C1qR
СR1 (=CD35) - для С3в/С4в
- кофактор для фактора I в отношении расщепления С3b
фрагмента комплемента
- рецептор имеется на фагоцитах, эритроцитах (связывает и
временно транспортирует ИК)
- sСR1 ингибирует активацию комплемента (in vitro).
4Совместное функционирование СR1 (М. А или F - 190кД; В или S
4- 220кД) и ф. I приводит к превращению С3в в С3вi, а затем в
4С3dg с М. 42кД, который может быть превращен в С3d с помощью
4ряда неспецифических протеаз. /7641/91/
СR2 (CD21) - рецептор для С3d; рецептор вируса Эпстайна-Бар-
ра
СR3 - для C3bi /iC3b-?/
CR4 - для iC3b и С3dg
C5aR
C3eR - на фагоцитах (хемотаксис)
4Рецепторы для компонентов СК (CR1, CR2, CR3, СR4, C3eR, DAF,
4HR, C1q, B) присутствуют на тучных клетках, нейтрофилах, базо-
4филах, моноцитах, эозинофилах, Т и В-лимфоцитах, эритроцитах,
4макрофагах, гломерулярных подоцитах, фолликулярных дендритичес-
4ких клетках, фибробластах, гранулоцитах. 0
_Рецепторы для фрагментов системы комплемента
/1700к/95/
──────────┬────────┬─────────┬─────────────────────────────────
Клетка │Рецептор│ Лиганд │ Эффект
──────────┴────────┴─────────┴─────────────────────────────────
Моноциты/ С1qR + C1q Стимуляция фагоцитоза,
макрофаги CR1,3,4 + C4b,C3b АГ-презентирующей функции,
iC3b адгезии к КМ (=клеткам-мишеням),
C5aR + C5a хемотаксиса
Нейтрофилы С1qR + C1q Стимуляция фагоцитоза,
CR1,3,4 + C3b,iC3b адгезии к КМ,
C5aR + C5a хемотаксиса,
C3a/C4aR+ C3a реакции дегрануляции
Тромбоциты С1qR + C1q Cтимуляция адгезии
В-лимфоциты С1qR + C1q Cтимуляция АТ-образования
СR1 + C4b - \" -
CR2 + C3dg,iC3b - \" - и стимуляция пролиферации
(повышение вторичного ИО)
5? + Вв - \" -
5? + Ва Снижение пролиферативной актив-
5ности
Т-лимфоциты С5aR + C5a Cтимуляция пролиферации
C3a/C4aR+ C3a Торможение пролиферации клеток
NK-клетки CR3,4 + iC3b Стимуляция ажгезии к КМ
Эндотели- C1qR + C1q Связывание с ИК-ми
альные С5aR-? + C5a Активация
клетки - + МАК - \" -
Фибробласты С9 стимулирует синтез коллагена
───────────────────────────────────────────────────────────────
_Синтез ..
Большинство белков комплемента синтезируется в печени (гепа-
тоцитами), селезенке, кишечнике, костном мозга, а также лимфо-
эпителиальными клетками в очаге воспаления. /7073/ Все компо-
ненты комплемента могут насинтезироваться местно макрофагами
(так называемая \"лейкоцитарная комплементарная система\"). Это
происходит в местах скопления лейкоцитов (допустим, в зоне ост-
рого воспаления).
4С1.
4Синтез С1 и его субкомпонентов осуществляется некоторыми
4клетками подвздошной, прямой кишки и аппендикса, клетками уро-
4генитального тракта. Некоторые виды карцином кишечника и мо-
4че-половой системы продуцируют названные компоненты. Тканевые
4фибробласты синтезируют компоненты С1 комплекса, однако, синтез
4и секреция С1r и C1s не зависят от скорости синтеза и секреции
4С1q. Это подтверждается выявлением случаев селективных дефици-
4тов С1r и C1q. В настоящее время не выявлен синтез С1q клетками
4тощей кишки, ротовой полости, печени, почек, легких, лимфоидных
4узлов и тимуса.
4C1-In.
4Переимущественным местом синтеза С1-In является печень.
4С1-инактиватор присутствует в гранулах тромбоцитов. /0566/
4С2 - продуцируется моноцитами-макрофагами.
4С4 - продуцируется моноцитами-макрофагами и клетками почек.
4С3 - продуцируется нейтрофилами, моноцитами, гепатоцитами,
4фибробластами и мезенгиальными клетками, эпителиальными
4клетками почек, альвеол,
4С5 - продуцируется нейтрофилами и макрофагами.
4Фактор В - синтезируется фибробластами, эндотелием. /1700к/
──────────────────┬───────────────────────────────────────────────
Место │ Компоненты
синтеза ├─┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬──┬──
│ 2С 0│С1q│С1r│C1s│ С2│ С4│ С3│ С5│ С6│ С7│ С8│С9│В
──────────────────┼─┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼──┼──
Печень │ │ - │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │
Мезенгиальные кл. │ │ │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │
Клетки почек │ │ - │ │ │ │ + │ + │ │ │ │ │ │
Клетки урогени- │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ │ │
тального тракта │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
Клетки легких │ │ - │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │
Тимус │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
ЛУ │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
Фибробласты │ │ + │ + │ + │ │ │ + │ │ │ │ │ │+
Хондроциты │ │ + │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │
_Лейкоциты . │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- Нейтрофилы │ │ │ │ │ │ │ + │ + │ │ │ │ │
- моноциты/мф │ │ + │ + │ + │ + │ + │ + │ + │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- лимфоциты │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
Эндотелиальные │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │+
клетки │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
Гладкомышечные │ │ │ │ │ │ + │ + │ │ │ │ │ │
клетки │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
_Пищеварительная . │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
_система .: │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- ротовая полость │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- тощая кишка │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- подвдошная кишка│ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ │ │
- аппендикс │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ │ │
- прямая кишка │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ │ │
-эпителиоциты + + + +
_ЦНС . │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- нейроны │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- астроциты │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- олигодендроциты │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- микроглия │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
──────────────────┴─┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴──┴──
_Возрастные особенности
Система комплемента проявляет бактерицидную активность уже в
сыворотке плода, однако уровень комплемента у новорож-
денного низкий; с возрастом повышается.
4Наибольшая активность комплемента обнаружена у крыс в период
4полового созревания, затем, начиная с ювенильного возраста, ак-
4тивность постепенно повышается и достигает максимума в предс-
4тарческом возрасте. Обнаружены сезонные колебания комплемента с
4максимумом в зимний период и минимумом в летнее время. Анало-
4гичные изменения активности копмлемента наблюдаются и у людей
4/КПК/. /1558к/
_ 2Активация
Два основных пути активации - классический (КПК) и альтерна-
тивный (АПК). Неспецифически система комплемента может быть ак-
тивирована и инактивирована неспецифическими протеазами. Рас-
щепление ими сразу белка С5 может привести к т.н. реактивному
лизису клеток.
С1 ───── 76 0 С4в2а ─── 76 0 С4в2а3в ────────┐
+Mg 52+ 0 │ +С6,С7,С8,С9
Д ├─ 76 0 С5в ──────────── С5в-9
С3вВ ─── 76 0 С3вВв ─── 76 0 С3вВв(С3в) 4n _ 0Р . ───┘ 5самосборка 0 МАК
Для самосборки МАК используется до 12-18 молекул С9.
Время активации всего каскада - не менее 3 минут. Если про-
теолитический фермент, например, трипсин поджелудочной железы
больных панкреатитом расщепляет сразу С5, то начинается так на-
зываемый 1реактивный лизис 0 МАК-ом.
4Существует 2 концепции механизма действия МАК:
41. повреждение трансмембранным каналом. 0 4Механизм погружения
4(сфера 0─── 76 0 4разворот в цилиндрическую структуру в фосфоли-
4пидном бислое). 0
42. дестабилизация фосфолипидных молекул и активация ПОЛ.
43. Не исключено, что МАК регулирует \"мембранный гомеостаз\" -
4стимулирует освобождение арахидоновой кислоты, деструкцию
4компонентов клеток (внеклеточную дегрануляцию и пр)-ТК.
4/5985/ 0
Сборка компонентов комплемента плохо идет в вязкой среде -
на слизистых оболочках, в интерстициальном пространстве и сов-
сем не происходит внутриклеточно.
2Активация КПК 0 включает последовательную взаимодействие ком-
понентов С1 (С1q,C1r,C1s), _С4 ., С2, С3, С5,С6.С7,С8,С9 и их ре-
гуляторов:
- С1-In (С1-инактиватор),
- С4вр (=С4в-связывающий белок),
- жидкофазный ф.I (фермент, инактиватор С3- и С5-конвертазы)
с кофакторами
-- ф. Н,
-- CR1,
- мембранный ингибитор DAF (= ФУР - фактор, ускоряющий рас-
щепление С3/С5-конвертазы),
- карбоксипептидаза N, отщепляющая аргинин от С3а и С5а ── 76
С3а-dearg, C5a-dearg,
- белок gp45-70 (=2-цепочный гликопротеид с М. 45+70 кД),
- С8р (=С8-связывающий белок),
- белок S (ингибитор самоборки МАК).
2Активация АПК 0. Старое название АПК - пропердиновая система.
В настоящее время пропердином обозначается лишь фактор Р. Акти-
вация АПК происходит постоянно с медленной скоростью, недоста-
точной для проявления биологических эффектов.
Схема
Продукты активации:
С3в
С1 ───── 76 0 С4в2а ──── 76 0 С4в2а3в ────────┐
С4а С3а С5а │
С2в-кинин │ │ │ +С6,С7,С8,С9
(отек Квинке) анафилатоксины (ТК) ├ 76 0 С5в ─────────── 76 0 С5в-9
│ │ │ МАК
Ва С3а С5а │
С3вВ ─── 76 0 С3вВв ──── 76 0 С3вВв(С3в) 4n 0Р ───┘
Д
С3в + С5а - хемотаксис
опсонин
Ранние стадии активации комплемента по классическому пути в
большей степени контролируется С1-In. При активации С1 различ-
ными активаторами формируется комплекс C1r-C1s-C1-In, который
высвобождает C1q (22). Таким образом предотвращается активация
С4 и С2 компонентов каскада активации комплемента по классичес-
кому пути. Постоянное присутствие комплекса C1r-C1s-C1-In в
нормальной сыворотке показывает постоянную физиологическую ак-
тивацию С1, регулирующуюся C1-In.
ИК-C1q(C1rC1s) 42 0 + C1-In ── 76 0 ИК-C1q + 2 C1-In 42 0(C1rC1s)
4Для инактивации комплемента в серологических лабораториях
4сыворотку прогревают 30 минут при 52 5о 4С. При этом инактивируются
4термолабильные компоненты - С2 и фактор В. И наоборот, для ини-
4циации комплементарного каскада по классическому пути использу-
4ют т.н. гемолитическую систему - эритроциты барана, обработан-
4ные антителами к ним, для запуска альтернативного пути - эрит-
4роциты кролика.
АКТИВАТОРЫ
──────────────────────────────────┬──────────────────────────────
Активаторы КПК │ Активаторы АПК
──────────────────────────────────┼──────────────────────────────
- Клеточные и гуморальные 2ИК 0, │- КПК
образованные Ig M и Ig G1,G3 │
(в т.ч. гемолитическая система │
/ЕА/ 2эритроциты барана 0, обрабо- │ 2Эритроциты кролика
танные антителами к ним), │ 5Лимфобластоидные клетки,
│- Лимфоциты /?/
│ 5коллаген
│
- 2С-РБ--лиганд 0 (ПС С Str. и др.) │
- _Элементы деструкции . (кардиоли- │- Мембраны гепатоцитов /?/
пин, цитоскелетные элементы │- Миелин (АПК)
клетки, митохондрии; сиаловые │
кислоты, кардиолипин, лецитин │
некротизированных тканей) │
│
- Комплексы полианион-поликатион │
(гепарин-протаминсульфат...) │
5ДНК, 0 РНК, 5 полинуклеотиды 0, │
полиамины │
│
│
│
4- Агрегированные 0Ig M и G │- Агрегированные Ig A, Ig Е,
│ другие белки
- Кристаллы урата, холестерина │Холестерин
│ 5(кофактор I)
│- Фактор CFB-III яда кобры
│- Гемодиализные мембраны
_Ферменты .:
- фактор Хагемана /ССК/,
- 5трипсин, плазмин /в больших до 0- │ 5- трипсин,плазмин,
5зах), │- тромбин
5- катепсины /лизос-ые ферменты/ │- лизосомальные ферменты
_Микробы .:
- ЛПС (липидная часть - липид А) │Полисахариды микробного и
грамотрицательных бактерий │растительного происхождения
(пирогенал, сальмозан, бластоли-│(ЛПС, зимозан, декстран,
зин) │инулин)
5│Липидные компоненты
5│(эволюционно чужеродные) /?/
│Другие эндотоксины
│
5- Некоторые вирусы и паразиты (без антител)
-- ретровирусы │
5- Вируспораженные клетки /=ВПК/
5и вирус-проконтактированные 0│
5клетки (нейраминидаза вирусов 0│
5приводит к потере 30-40% сиало- 0│
5вой кислоты клеток человека, что 0│
5приводит к активации комплемен- 0│
5та) /7501/ 0│
5- Некоторые Г- бактерии 0 │Грибы (например, зимозан
5- Белок (б.) А (St), связывающий 0 │дрожжей)
5Fс-фрагмент Ig (тоже своего 0 │ 4Сигаретный дым
5рода ИК) - комплекс 0 │ 4Волокна асбеста,
5(Ig G) 42 5-б.А/ 0 │ 4хлопковая пыль
│ 4пыльца хлебных злаков
- Опсонизированные антителами │ 4заплесневелое сено
(Ig M, Ig G) или С-РБ микробы │ 4радиографические контрастные
│ 4среды
──────────────────────────────────┴───────────────────────────
5Способностью связывать С1q обладает целый ряд субстратов:
5- ИК. С1q связывает преимущественно Ig G3, затем G1, G2 и
5G4. /1997/
С1q связывает С 4Н 03 домен Ig M (не С 4Н 04).
5- Полианионные кислоты.
5- Гепарин, декстран сульфат, поливинил сульфат, хондроитин
5сульфат. При этом поливинил сульфат и декстран сульфат не
5являются активаторами С1, а значит и КПК. 0
5- полинуклеотиды, ДНК,
5- карагенин,
5- ЛПС (липополисахариды) различных бактерий - E.Coli, Kleb-
5siella pneumonia, Mycoplasma pneumonia, R-мутант Salmonel-
5la minnesota, 0
5- липотейхоевая кислота из клеточной стенки St.Aureus,
5- некоторые вирусы.
5- Маннозо-связывающая сериновая протеаза проявляет С1s-по-
5добную активность и таким образом активирует комплементар-
5ный каскад. /7234/94/ 0
Активация комплемента происходит при септическом, геморраги-
ческом, ожоговом, травматическом шоке, раннем постишемическом
периоде. /1983г./
Уровень или активность комплемента повышены при миозитах,
подагре, периартериите, склеродермии, спондилите, саркоидозе,
умеренном ревматоидном артрите, ревматической лихорадке. /3095/
_ 2Функции
Система комплемента играет важную роль в защите организма от
чужеродных агентов - бактерий, грибов, вирусов (блокада белков
адгезии, опсонизация). Вместе с тем биологически активные про-
дукты активации комплемента могут запускать патологические ре-
акции при воспалительных и дегенеративных заболеваниях
- болезни ИК,
- микробные инфекции,
- подагра,
- посттравматические поражения. /2405к/85/
ПОЗИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ (+)
1. 2Опсонизация 0 мишеней фагоцитирующих клеток (фрагментом С3в
и в меньшей степени - С4в,С5в,С3вi,C3d,С2а,С1q) с последующим
а) эндоцитозом (фагоцитозом), либо
б) экзоцитозом.
- С-ЗКЦ (комплемент-зависимая клеточная цитотоксичность)
-- Описана С-ЗКЦ мононуклеаров против ксеногенных эрит-
роцитов (по отдельности компоненты не активны). /5985/
- Л-ЗКЦ (лектин-зависимая клеточная цитотоксичность). Не
исключено, что C1q стимулирует лектинзависимую клеточную цито-
токсичность. /5985-93,35/
- АТ-ЗКЦ. С1q связывает Fс-фрагмент АТ в ИК и запускает
АТ-ЗКЦ перитонеальными макрофагами. /6645/89/
С3в связывается с Fав-фрагментом иммунных комплексов /ИК/.
4Некоторые Г- бактерии опсонизируются, но не фагоцитируются.
- Стимуляция внутриклеточных процессов (С5а,С3в).
- усиление выработки лимфокинов.
Функция опсоническая имеет большее значение, чем цитотокси-
ческая, т.к. у С6-дефицитных людей (в организме которых не фор-
мируется МАК) нет повышенной чувствительности к инфекции и они
практически здоровы (хотя их сыворотка не лизирует бактерии).
/3003-50, 1584-68, 297-116/
Если фагоцитируемый объект по размерам превышает сам фаго-
цит, то перекрестное связывание через фрагменты комплемента
объекта и лейкоцитов приведет к С-ЗКЦ (комплемент-зависимой
клеточной цитотоксичности) - внеклеточному перевариванию (см.
АТ-ЗКЦ).
2. 2 Предупреждение преципитации 0ИК 2(С1q), солюбилизация (АПК)
2и элиминция (СR1) ИК. 0
Растворение (солюбилизация) ПИК - С3в (АПК),торможение пре-
ципитации иммунных комплексов - КПК.
Связывание и перенос ИК эритроцитами имеет большое значение,
препятствуя их отложению в легких и клубочках почек. CR1 имеют
повышенную чувствительность к протеолизу при их контакте с мак-
рофагами печени и селезенки при \"передаче\" ИК с эритроцитарной
поверхности. /7632/91/
Если ИК не растворяются, то может быть инициирована иммуно-
комплексная патология. /2405к/
3. 2Лизис чужеродных клеток МАК 0 (участие в повреждении собс-
твенных клеток при аутоиммунной гемолитической анемии, гломеру-
лонефрите и пр.). Сыворотка очень с низким содержанием С3 не
обладает бактерицидной активностью.
МАК - полый белковый цилиндр (высота 160 А, внутренний диа-
метр - 100 А), погружающийся за счет нескольких гидрофобных
компонентов С9 в фосфолипидную часть мембраны чужеродных кле-
ток. В результате содержимое клетки уравновешивается с окружаю-
щей средой и клетка гибнет.
За счет опсонической и цитолитической функций комплемента
происходит защита организма от бактерий, вирусов, паразитов,
гетерологичных клеток. /3004,2079, 297, 1597-10,14;2059, 3036,
42097 - 43/ Система комплемента - первая линия защиты против па-
4разитов. /1995г./
_Относительная устойчивость ядерных клеток обеспечивается
1) наличием в мембране видоспецифических ингибиторов компле-
ментарной активации: DAF, СR1, С4вр, С8р, gp45-70 (кофактор
фермента I), альфа-гликофорин и др.; собственные клетки могут
лизироваться из-за недостатка или полного отсутствия одного из
этих белков;
2) эндоцитозом комплексов поздних компонентов;
3) активными репаративными процессами. Существует \"физиоло-
гический\" способ защиты эукариотических клеток, например, нейт-
рофилов человека от атаки комплемента. Формирование МАК на не-
котором учстке клеточной мембраны провоцирует ее локальное вы-
пячивание, которое затем может полностью отделиться от клетки в
виде пузырька - \" 1блебса 0\", унося на себе МАК. В результате серь-
езное повреждение клтеки наступает не ранее, чем на ней образу-
ются тысячи МАК-ов. /2290к-х/
Заболевания с _явлением поражения собственных клеток . при
участии комплемента /3451/85/:
- длительная гипоксия тканей (недостаточный синтез мембран-
ных защитных белков) /с/, допустим, при СКВ, постинфарк-
тные состояния;
- хронический гломерулонефрит (скопление ПИК ── 76 0 ишемия +
активация комплемента), сывороточная болезнь (ПИК), имму-
новаскулит (ПИК), хронический ревматоидный полиартрит
(ПИК);
- вирусные заболевания при условии экспрессии компонентов
вирусного капсида на ЦПМ (в кровотоке или в зоне воспале-
ния при условии синтеза компонентов комплемента лейкоцита-
ми),
- инфекционные (преимущественно вирусные) заболевания, соп-
ровождающиеся появлением в организме человека нейраминида-
зы (потеря сиаловых кислот повышает чувствительность кле-
ток к комплементарному лизису),
- пароксизмальная ночная гемоглобинурия (недостаток ФУР в
мембране эритроцитов).
4Клетки (эритроциты) больных пароксизмальной ночной гемог-
4лобинурией лизируются, по-видимому, не только из-за недос-
4таточности или отсутствия ФУР, но и из за избытка (предпо-
4ложительно) CR1. /2484/83;2318/80/ 0
- Амилоидоз.
- Воспаление ЦНС. Астроциты резистентны к литическому дейс-
твию комплемента, однако олигодендроциты и нейроны чувс-
твительны к киллингу комплементом in vitro. Сверхпродукция
комплемента в зоне воспаления может привести к деструкции
этих клеток с развитием патологического процесса.
/2246к/96/
- Состояния септицемии Г+ микрофлорой. /с/ Обработка эритро-
цитов липотейхоевой кислотой (элемент бактериальной по-
верхности) вызывает их лизис аутокомплементом после обрат-
ного введения эритроцитов в кровоток животных. /2625к/99/
- ЛПС Г- микрофлоры способен связываться с ЦПМ клеток, а не-
которых бактерий и встраиваться к ЦПМ, \"раздвигая\" фосфо-
липиды ЦПМ \"в стороны\" (менингококковая инфекция). Система
комплемента, активируясь на поверхности данного фрагмента,
в итоге лизирует клетку (гибель эндотелия ── 76 0 ТГС).
4- АТ-зависимый комплементарный лизис (КПК) клеток гепатомы
4(морской свинки)
4-- повышается при воздействии ингибиторов метаболизма,
4действии протеолиических ферментов, Х-лучей
4(3000-9000R)
4-- снижается при внесении в культуру L-эпинефрина, инсули-
4на, гидрокортизона, преднизолона). /3019/78/
4- Ряд аутоиммунных заболеваний /???/
4-- Иммуногемолитические анемии /???/
4. 2Регуляторная функция
- С3в стимулирует метаболизм АК и высвобождение Pg E2, лей-
котриена В4 и ТХ В2 из моноцитов и макрофагов. /2290к-х/
- С5а обуславливает синтез тромбопластина моноцитами и эндо-
телиальными клетками сосудов, являясь индуктором ТГС. /2290к-х/
- Наличие комплемента в среде и адсорбция его терминальных
комплексов на тромбоцитах необходимы для их полноценного ответа
на тромбин. /2625к/99/
- 2Регуляция ИО 0 (иммунного ответа):
ИО снижается только при уменьшении уровня комплемента ниже
10% от нормы. При дефиците комплемента развиваются аутоиммунные
заболевания (развитие иммунотолерантности).
Иммунорегуляторные и другие свойства комплемента
───────────────────────────────────────────────────────────────
С1q - стимулирует первичный ИО,
презентация ИК дендритными клетками /?/
- созревание В-лимфоцитов (С3вi,С3d,C3d-К)
С3b - контакт ИК с центрами антителообразования в Т-зо-
нах лимфоузлов и селезенки;
- стимуляция синтеза и секреции ИЛ-1
- угнетение в условиях in vitro дифференцировки
В-лимфоцитов;
- стимуляция АТ-зависимой цитотоксичности нейтрофи-
лов по отношению к клеткам, пораженным вирусами и
ксеногенных клеток.
С3b в ИК - усиление реакции бласттрансформации В-лимфоцитов;
C3bi,C3d - стимуляция кооперации иммунокомпетентных клеток
за счет агрегации ИК;
C1q,iC3b,C3d,C3b - стимуляция цитотоксичности лимфоцитов;
С3a - ингибирует ИО (блокирует Т-хелперы);
- угнетение синтеза лимфокинов Т-лимфоцитами;
- активация Т-супрессоров;
- угнетает активность естественных киллеров в опы-
тах in vitro;
С5а - стимулирует ИО (вызывает синтез ИЛ-1 макрофагами)
- стимуляция синтеза ФАТ и метаболизма АК
- агрегация лейкоцитов --- лейкоэмболизация мелких
сосудов
- сокращение гладкой мускулатуры трахеи и бронхов
- усиление стимуляции Т- и В-лимфоцитов.
C5,6,7 - угнетение стимуляции лимфоцитов в смешанной куль-
туре и при использовании ФГА;
С5b-9 - Стимуляция метаболизма АК
ф.В - в условиях in vitro стимулирует цитотоксичность
моноцитов и распластывание клеток;
фактор H - стимулирует цитотоксическую активность лимфоцитов
(возможно за счет сходства ответственных белков с
терминальными компонентами комплемента) in vitro;
С1-In - Антикоагулянт (ингибитор фактора Хагемана)
───────────────────────────────────────────────────────────────
\"РЕГУЛЯТОРНЫЕ\" ФУНКЦИИ ( _+ .)
5. 2Активация тучных клеток 0 анафилатоксинами - С5а и в гораз-
до меньшей степени - С3а, С4а, Ва. Биологическая активность С5а
в сто раз превышает активность С3а и в тысячу раз - С4а. Тучные
клетки, имеющие рецептор к фрагменут С5а, дегранулируют (гиста-
мин приводит к расслаблению артериол). Поэтому зона (воспале-
ния) с активацией системы комплемента краснеет.
[3 активатора ТК: ацетилхолин пнс, аллергены, перекрестно
связывающие Ig E, анафилатоксины комплемента.]
Генерализованная внезапная активация системы комплемента мо-
жет привести к т.н. анафилактическому шоку III типа (последс-
твие иммунокомплексной патологии). ИК в большом количестве мо-
гут неожиданно образоваться при введении в кровоток лекарствен-
ного препарата.
Подобное состояние может быть следствием поступления в кро-
воток ЛПС или деструктированных элементов тканей.
У экспериментальных животных с дефицитом комплемента труднее
получить шок при введении ЛПС. /2625к/99/
6. 2Хемотаксис 0: С5а и в меньшей степени С3а, С3е, Ва, комп-
лекс С5в67.
5С3a,C5a,Ba,С5b67 - стимуляция хемотаксиса иммунокомпетентых
5клеток в зону воспаления;
5С3е усиливает миграцию В-клеток из костного мозга.
После внутрисосудистой активации системы комплемента содер-
жание нейтрофилов в крови снижается до 8-20% от исходного уров-
ня 4(скопления нейтрофилов в сосудах легких-?) 0. /2412к/
7. Индуктор 2воспаления
- стимуляция ПОЛ - С3в
- стимуляция РО лизосомальных ферментов.
- Повышение сосудистой проницаемости (С5а,С3е)
НЕГАТИВНЫЕ ФУНКЦИИ (-)
8. Как исключение, лизис собственных клеток (чаще в очагах
ишемии, когда перестают экспрессироваться защитные мембранные
белки). /см. материал выше/
9. Обуславливают анафилактический шок III типа. (См. функцию
активации тучных клеток).
ИНГИБИТОРЫ
Многообразие функций обуславливает множество регуляторов
данной системы.
Регуляторы
Отек Квинке возвр.инфекции
С1-In,геп. ┌──ф.I + ф.Н┐
С1 ───── 76 0 С4в2а ───┴ 76 0 С4в2а3в ─┴──────┐
С4вр │ +С6,С7,С8,С9
Д ├ 76 0 С5в ─────────── 76 0 С5в-9
С3вВ ─── 76 0 С3вВв ──── 76 0 С3вВв(С3в) 4n 0Р ───┘ белок S МАК
Карбоксипептидаза N C8р, ...
(ингибитор - лет.исход)
Ингибиторы комплементарной активации
/1700к/95 и пр./
──────────┬────────┬─────────────────┬─────────────────────────
Ингибитор │ Лиганд │ Локализация │ Модуляторы активности
──────────┴────────┴─────────────────┴─────────────────────────
Ингибиторы начальных этапов
С1-In C1r/C1s Плазма Гамма-ИФ
Гепарин С1-In Интерстиций
(в 15 раз усиливается активность С1-In)
С4bp C4b - \" -
Ингибиторы С3- и С5-конвертаз
ФУР=DAF C3b/C4b Мембранный ИЛ-4
- расщеп- (эндотелиальные,
ление-ус- эпителиальные
коряющий клетки,эритроциты,
фактор лейкоциты и др.)
(CD 55)
Фактор I C3b/C4b - \" - Кофакторы - фактор Н, С4bp,
+ iC3b/iC4b CR1, CR2, МСР
Фактор Н C3b Плазма Гамма-ИФ, альфа-ФНО
_Мембранные кофакторные белки (МСР) .:
CR1 (CD35) C3b Мембранные ИЛ-2, ИЛ-4, альфа-ФНО, С5а
СR2 (CD21) +C3d - \" -
(лимфоциты, фолл-ые
дендритные клетки)
CD46 C3b/C4b (эндотелиальные,
эпителиальные
клетки,лейкоциты и др.)
gp45-70
Ингибиторы образования МАК
S-белок С5в-7, Плазма
(витро- С5в-8,
нектин) С5в-9
Кластерин С5в-7 - \" -
(SP 40,40)
Гомологичный Мембранный
ф.рестрикции
(HRF) С5в-8 Мембранный
Протектин С5в-8 - \" - Гамма-ИФ, ИЛ-1
(CD 59)
───────────────────────────────────────────────────────────────
2I. Недостаточность 0компонентов и регуляторов
комплемента
Приобретенные дефициты отдельных компонентов системы компле-
мента, в отличие от наследственных, развиваются вследствие иди-
опатических или хронических заболеваний различной природы.
Причины дефицита можно объединить в следующие группы.
1) Постоянный повышенный катаболизм _компонентов комплемента
вследствие хронической активации последней (системные аутоим-
мунные заболевания - СКВ, ДКВ, нефриты, ревматоидный атрит, по-
ражения эндокринной нервной системы и др., хронические вирус-
ные, бактериальные и паразитарные инфекции, опухоли). Все эти
заболевания характеризуются постоянной персистенцией ИК в био-
логических жидкостях организма и их депозицей в пораженных ор-
ганах и тканях, что способствует КПК.
2) дефицит регуляторных белков. Примером вторичного дефицита
функции _регуляторных факторов . может служить группа заболеваний
печени или опухолей крови, сопровождаящихся относительным
уменьшением уровня отдельных компонентов или их биологической
активности.
3) _Дефицит рецепторов .. Дефицит функции рецепторного аппарата
приводит к нарушению нормального клиренса ИК, содержащих фраг-
менты комплемента, дестабилизации конвертаз КПК и АПК и, как
результат, усилению катаболизма компонентов комплемента, увели-
чению времени жизни активированных фрагментов, развитию иммун-
но-воспалительных реакций.
───────────┬───────────────────────────────────────────────────
Компоненты │ Функции и недостаточность белков
комплемента│
───────────┴───────────────────────────────────────────────────
2Недостаточность собственных компонентов:
1С1q │стимуляция первичного ИО 0── 76
│Агаммаглобулинемия, развитие ИД, тяжелые комбиниро-
│ванные иммунодефицитные состояния. /279/
1С1q 0│ 1Предотвращение образования ИК 0── 76
│СКВ, ДКВ, СКВ-подобные заболевания, рекурентные
│кожные и висцеральные инфекции, васкулиты, гломе-
│рулонефриты, синдром Ротмунда-Томсона, сепсис.
С1r │СКВ-подобные заболевания, рекурентные инфекции,
│гломерулонефриты.
С1s │СКВ-подобные заболевания.
С1r-C1s │ДКВ+артрит.
С4 │Признаки СКВ СКВ,СКВ-подобные заболевания,
│(васкулиты, ревматоидная пурпура),
│IgA-нефропатии, подострый склерозирующий панцефалит.
│наследственная адреналовая гипертензия.
1│Депрессия первичного и вторичного иммунного ответа
│на Т-зависимые АГ.
│отсутствие иммунологической памяти, фаз амплификации
│и переключения Ig M на Ig G;
С2 │Торможение гуморального иммунного ответа;
│(низкие титры антител при первичном ИО).
│СКВ, ДКВ, СКВ-подобные заболевания,
│ревматоидная пурпура, васкулиты,
│Возвратные рецидивирующие инфекции;
│смешанные заболевания, синдром Шенлейн-Геноха.
С3 │Субнормальный первичный,нормальный вторичный
│иммунный ответ без переключения Ig M на Ig G.
│Возвратные пиогенные инфекции,
│СКВ-подобные заболевания, васкулиты.
│гломерулонефриты.
С5 │поздние│ │ Практически здоровы
С6 │компо- │ │ (поэтому важнее опсоническая
С7 │ненты │ │ функция)
С8 │ │ │ Повышенная чувствительность
С9 │ │ │ к нейссериальным инфекциям
С5 - │нарушение хемотаксической и бактерицидной активности
│сыворотки. /297/
│рекурентные инфекции, менингококковая, гонококковая
│инфекция.
│СКВ-подобные заболевания,
│СКВ + синдром Шегрена + гонококковая инфекция, ДКВ.
4С6 - описан больной с гонококковым кожным и суставным синдро-
4мом. Сыворотка больного не обладала бактерицидной активностью
4(в прошлом больной обладал отличным здоровьем). Геморрагические
4инфаркты кончиков пальцев. Не обнаружено нарушений ССК. /297/
С7 │Отклонений ИО нет. Менингококковая инфекция, СКВ,
│склеродермия, ревматоидные артриты, хронические
│инфекции моче-половой системы.
С8 │Менингококковые и гонококковые инфекции, СКВ-по-
│добные заболевания, хронические гнойные инфекции,
│пигментная ксеродерма.
│Сыворотка лишена гемолитической и бактерицидной
│активности. /297/
С9 │Менингококковая инфекция.
─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─
ф.В │
ф.D │
ф.Р(про- │
пердин) │
─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─
2Недостаточность регуляторов:
С1-In │Отек Квинке (приобретенный и наследственный ангио-
│невротический отек /АНО/ с аутосомно-доминантным
│типом наследования)
│+СКВ подобные заболевания, СКВ, лимфопролиферативные
│заболевания, паразитарные инвазии
│(частота встречаемости 1/150000, 90% носителей ге-
│терозиготны по деффектному гену).
C4вр │
ф. I │Возвратные рецидивирующие инфекции;
ф. Н │Возвратные пиогенные инфекции.
│ф. Н блокирует дифференцировку В-лимфоцитов в ПК.
карбокси- │В присутствии ингибитора карбоксипептидазы гибель
пептидаза │кролика (гиперпродукция С5а ── 76 0 ТК ── 76 0 шок)
N │
белок S │
С8р │
ФУР (DAF) │Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
gp 45-70 │связывает С3в
СR1 │-кофактор ф. I (в 104-105 раз эффективнее, чем
│активность ф. Н)
альфа-2-МГ│(=(макроглобулин)
Гепарин │
АТ-III │(=антитромбин-3)
─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─
2Недостаточность рецепторов для фрагментов комплемента:
С1qR │ для С1q │
СR1 │ для С3в │
СR2 │ для С3dg/C3d│
CR3 │ для С3вi │ дефицит сопровождается существенными
│ (инактивиро-│ нарушениями первичного и вторичного
│ ванного С3в)│ иммунного ответа.
С5аR │ для С3а,С5а │
│ │
──────────┴─────────────┴──────────────────────────────────────
Таким образом, недостаточность
- С1,С2,С4,С5 сопровождается пиогенными инфекциями и ИК-ми за-
болеваниями (синдромом, подобным системной красной волчанке
/СКВ/);
- недостаточность С6, С7, С8, ф.Р приводит к повышенной чувс-
твительности к нейссериям (комплементарный лизис - основной
фактор защиты от менингококков и гонококков, т.к. фагоцитоз
данных микробов незавершенный).
2II. Гиперактивация комплемента
1) 2Отек Квинке 0(ангионевротический отек /АНО/ Квинке)
Ангионевротический субэпителиальный отек /АНО/ области описан
в 1882г. Quincke. (Термин \"ангионевротический\" не вполне обосно-
ван, поскольку согласно полученным данным неврогенные механизмы
не играют существенной роли. /6506/) В 1888г. Osler выявил ау-
тосомно-доминантный тип наследования болезни. В 1963г. Donald-
son показал, что у лиц с АНО дефицит С1-эстеразного ингибитора
(С1-In).
4С1-In - одноцепочный гликопротеид с М. 105 кД, синтезирующий-
4ся преимущественно клетками печени. Период полувыведения инакти-
4ватора С1-компонента комплемента составляет 64 часа. С1-In - се-
4риновая протеаза, образующая 1:1 комплекс с субстратом. Известно
42 гено- и 3 фенотипа белка. С1-In локализован в 11 хромосоме;
4описано более 60 мутаций гена, включая делеции в области 4-7 эк-
4зонов генотипа 1 (Kreuz W. et al. / Biomedical Progress. - 1999.
4- V.12, N 1. - P.1-7).
1Причина 0
Отек Квинке развивается вследствие количественной или функци-
ональной, врожденной или приобретенной _недостаточности С1-In
(менее 25% от нормы).
Снижение функциональной активности С1-In может быть обуслов-
лено:
- синтезом аутоантител к регулятору. /0566/
- нарушением синтеза его гепатоцитами,
- вызванным врожденным биосинтетическим дефектом (аутосом-
но-доминантное наследование),
4Поскольку недостаточность С1-In не связана с активацией туч-
4ных клеток и выбросом гистамина, отек Квинке не может считаться
4аллергической реакцией. 0
_Следствием дефицита . С1-In при АНО является гиперпродукция
С2в-кинина и брадикинина. Уровень брадикинина во время атак по-
выше в 12 и более раз и нормализуется при ремиссиях. (Поскольку
отек не связан с активацией тучных клеток и выбросом гистамина,
болезнь не может считаться аллергической реакцией, но инициирую-
щим агентом могут стать активаторы системы комплемента, включая
иммунные комплексы и с аллергеном.)
1) Активация ранних компонентов классического пути комплемен-
та приводит
- к временному снижению уровня (вплоть до истощения) С1, С4
и С2,
- к _гиперпродукции С2в .-кининоподобного вещества, способству-
ющего увеличению проницаемости сосудов.
Внутрикожная инъекция C1s здоровым донорам вызывает процес-
сы, сходные с наблюдаемыми при атаке АНО. К развитию отека при-
водит введение С1s (при недостаточности С2, С4 или С3).
ф.I+ф.Н (ингибиторы)
С1 ─┬─ 76 0 С4в2а ─────────/───────── 76 0 С4в2а3в (блокада последую-
│ щей цепи активации)
7^
гиперпродукция С2в-кинина
7^
повышение сосудистой проницаемости
7^
отек
Инициации активации системы комплемента могут способство-
вать физическое напряжение, тревога или другие психические фак-
торы. /1407к/
2) С1-инактиватор на 75% ответственен за торможение фактора
Хагемана (ф.XII), поэтому при недостатке ингибитора происходит
гиперактивация фактора ХII и, как следствие, калликреин-кинино-
вой системы /ККС/. В результате повышается уровень кининов, ко-
торый расширяет сосуды и увеличивает их проницаемость, что спо-
собствует развитию отека.
┌── 76 0 активация свертывающей системы крови (ССК)
Ф. XIIа──┼── 76 0 активация системы комплемента (КПК)
└── 76 0 активация калликреин-кининовой системы (ККС)
Во время атак
- уровень С1-In падает в 2-3 раза - до 6-8 ед/мл (при норме
18-28 ед/мл),
- снижается активность и уровень прекалликреина,
- образуется комплекс калликреин-альфа-2-макроглобулин,
- встречается расщепленный высокомолекулярный кининоген /ВМК/.
1Клиника
Начало заболевания возможно как с раннего детства, так и с
50-60 лет. Наиболее часто отек Квинке развивается в период юно-
шеского созревания. Чаще у девочек.
Локализация отека, как правило, стабильная для данного инди-
видуума, у других лиц может меняться. В последнем случае речь
идет прежде всего о врожденной форме (аутосомно-доминантный тип
наследования). У одних больных проявление отека Квинке может
быть однократным, у других наблюдают рецидивы, что типично для
лиц с высокой заболеваемостью в семьях.
Болезнь характеризуется повторяющимися эпизодами подкожных
отеков, которые могут начинаться с верхних дыхательных путей,
приводя к обструкции и асфиксии, или как боль в животе вследс-
твие отека стенки кишки (абдоминальные расстройства). (В от-
дельных случаях возможны множественные отеки.)
При ангионевротическом отеке в отличие от крапивницы расши-
ряются более глубокие сосуды (субэпидермальная реакция), из ко-
торых выходит экссудат. Вместо зуда больные испытывают ощущение
напряженности. Набухание в большинстве случаев безболезненное,
без высыпаний на коже.
Как и при крапивнице, различают острые и хронические формы.
Появление АНО неожиданно и продолжается от нескольких часов
до нескольких дней (продолжительность атак - 1-3 дня, но может
быть и более). Проходит бесследно.
_Локализация отека
- На лице (губах, веках, щеках) /в 2/3 случаев/
-- Могут внезапно набухать одна или обе губы. В набухших
губах возникает чувство жжения. Губы неподатливые, мало-
подвижные, это мешает речи и приему пищи.
-- Отек может распространяться на глотку и вызывать затруд-
нение дыхания и глотания (отек гортани с частым леталь-
ным исходом).
- На коже (незудящий отек кожи без высыпаний)
- Реже - на других частях тела (гениталиях, конечностях).
Иногда отек развивается на языке, мягком небе и на язычке.
- Нередко в процесс вовлекаются слизистые оболочки, особенно
гортани, при этом часто наблюдают отек голосовой щели.
- На локализацию отека в желудочно-кишечном тракте могут
указывать привычные запоры.
- Известны случаи поражения суставов. /6506/
Дифференциальная диагностика возвратных ангиоэдем
/2697к/99/
───────────────────────────────────────────────────────────────
Отек Квинке Гистамин-медиируемые ангиоэдемы
───────────────────────────────────────────────────────────────
Наследственная Отсутствие наследственной предраспо-
предрасположенность ложенности
Уровень С1-In типа 1 Уровень С1-In нормальный
снижен
Терапия концентратами Терапия кортикостероидами, антигиста-
С1-инактиватора минными препаратами
Чаще спонтанное появление Различные триггеры
(способствуют травмы и
стресс)
Нет продромальных предвестников,
отсутствие желудочно-кишечной
симптоматики
───────────────────────────────────────────────────────────────
1Лечение
- Описано 30 случаев реверсии тяжелых отеков с помощью вве-
дения очищенного С1-In.- Применение очищеннного С1-In необходи-
мо при хирургических вмешательствах для предупреждения развития
отека, а также в хирургии тяжелых отеков при трахеотомии.
- Введение свежезамороженной плазмы (как прямой источник
С1-In). /0566/
- Для предотвращения атак АНО успешно применяется антрипол,
транексамовая и эпсилон-аминокапроновая кислота (Е-АКК). Е-АКК
эффективна в 80% случаев АНО. Данные кислоты ингибируют актива-
цию С1, плазминогена и плазмин. /0566/
- С1-In синтезируется в печени и выделяется тромбоцитами.
Синтез стимулируют анаболическими веществами - андрогенами, да-
назолом и станазолом. После лечения большинство пациентов дли-
тельное время не давали рецидивов отека, а осложнения АНО были
значительно снижены. /1630к/
- Синтез стимулируется гамма-интерфероном. /0566/
- Адреналин, эфедрин, хлористый кальций. /1407к/
22) Гиперактивация С3 ядом кобры.
Фактор яда азиатской или египетской кобры (ФЯК= СFB-III)
продуцируется клетками, выстилающими ядовитый мешок. После его
введения у жертвы начинается кровотечение. Фактор В, связываясь
с ФЯК, запускает АПК (ингибиторы не блокируют видоизменившийся
белок). Происходит гиперактивация и истощение С3. /2290к-х/
23) Феномен Шварцмана 0 (сходен с эндотоксическим шоком-?/с/)
ЛПС или ИЛ-1
┌────────────┴─────────────┬──────────┐
│ │ АПК
Выброс тканевого фактора ФНО
│ (ФЛ А2 --- ПОЛ---деструкция)
│ │
└───────────────┬────────────────────┘
ТГС
│
Геморрагии
Внутривенная активация комплемента ЛПС-ом (грамотрицательных
бактерий) или при сепсисе грамотрицательной микрофлорой (менин-
гококковый, сальмонелезный и др.).
Происходит активация АПК ── 76 0 С3а, Ва, С5а ── 76 0 активация туч-
ных клеток ── 76 0 выброс гистамина ── 76 0 снижение АД.
1. Опыт:
- Кролику вводят ЛПС-ый эндотоксин. ── 76 0 Развивается слабая
воспалительная реакция в коже.
-- Если через сутки ввести в/в любой эндотоксин или колло-
идное вещество, то в месте первоначальной инъекции че-
рез 2-5 часов возникают геморрагии ( 1местная 0 реакция
Шварцмана) /297/. У мышей - распространенные _подкожные
_кровоизлияния в области рта, заднего прохода, конъюнк-
_тивы, на кончике носа и хвоста .. /7503/
Механизм: разрушение ЭК со встроенным ЛПС --- геморрагии
/с/ /?/
2. Когда две разделенные дозы ЛПС вводят в/в, развивается
1генерализованный 0 феномен Шварцмана, характеризующийся _ТГС ., об-
ширными _геморрагическими некротическими поражениями . в двусто-
ронним кортикальным _некрозом почек .. /297/
3. Убитые нагреванием клетки кампилобактеров (Г-) вызывали у
кроликов геморрагические и некротические изменения кожи (поло-
жительный феномен Шварцмана) в тех местах, куда предварительно
была введена суспензия бактерий. /2638к/
Механизм:
ЛПС ── 76 0 активация комплемента ── 76 0 С5а ── 76 0 хемотаксис нейтро-
филов ── 76 0 выделение лизосомальных ферментов.
ЛПС ── 76 0 выброс ИЛ-1 клетками ── 76 0 повышенный синтез ФНО ── 76
выброс тромбопластина, активация ПОЛ ── 76 0 активация
ССК, ингибиция фибринолиза ── 76 0 агрегация тромбоцитов
── 76 0 тромбы ── 76 0 геморрагии. /297/
Опыт: инъекция ИЛ-1 (в/кож.) ── 76 0 скопление нейтрофилов в
месте инъекции ИЛ-1.
-- Если затем ввести в/в ЛПС, то развивается реакция
Шварцмана в месте введения ИЛ-1 (через 4 часа).
-- Аналогично повторное введение ИЛ-1 вызывает тоже
реакцию Шварцмана.
_Т.о., основной механизм реализации связан с ИЛ-1.
/7504,7505/
Активация тромбоцитов (предварительное введение простацикли-
на значительно подавляет генерализованную реакцию Шварцмана).
/7502/83/ Антитела к гамма-ИФ предотвращают от развития реак-
ции. /7503/
МАК активируют тромбоциты ── 76 0 РВ (реакция высвобождения) ── 76
выброс ф.Р3 (тромбопластический фактор) ── 76 0 способствует акти-
вации ССК (свертывающей системы крови). /316/
Удаление комплемента частично защищает от развития феномена
Шварцмана. /1584-34/
5СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА И МИКРООРГАНИЗМЫ
На поверхности микробов, как правило, нет комплемент-инакти-
вирующих факторов, поэтому они чувствительны к комплементарному
лизису.
Механизмы резистентности микробов
к системе комплемента
────────────────────┬──────────────────────────────────────────
Микробы │ Механизм резистентности
────────────────────┼──────────────────────────────────────────
│- размножение только на поверхности слизис-
│ той оболочки (холера, дифтерия)
│- размножение в интерстициальном прост-
│ ранстве (за исключением мест скопления
│ лейкоцитов ─── 76 0 продукция всех факторов
│ комплемента макрофагами); /с/ - Salm.
│- внутрилеточная локализация возбудителя
│ (риккетсии, хламидии, бруцеллы, возбуди-
│ тели туляремии и пр.)
│- торможение комплемент-зависимого фагоци-
│ тоза некоторыми Г- микробами
│- устранение МАК с поверхности,
│- препятствие погружения МАК в мембрану
│ /6183-?/ аналогами DAF,СR1;
│
БАКТЕРИИ │
Г+ │- Толстая клеточная стенка, что обуслав-
│ ливает затрудненный доступ к ЦПМ
│ (лизоцим +).
│
│
- стафилококки │ Имеется антикомплементарная активность
- микобактерии │ Прочная оболочка, устойчивая к кислотам,
│ щелочам, комплементу (туберкулез, лепра)
│
ВИРУСЫ │
ВПГ (вирус простого │ Фактор, расщепляющий С3-конвертазу АПК,
герпеса) │
Вирус Эпштейна-Барра│ - \" -, кофактор фактора I
Vaccinia virus │Блок С3-конвертазы
│
ГРИБЫ │
Candida albicans │Связывание iC3b (аналог СR3),
│ 1cбрасывают поврежденный участок /с/ 0 - рис.
│ 1(почкование)
│
ПРОСТЕЙШИЕ │
Трипаносомы круза │ Блокада С3-конвертазы АПК (аналогичный
│ СR1 или DAF)
│
Плазмодии │ Адгезия С3b (аналог пропердина)
────────────────────┴──────────────────────────────────────────
Инактивировать систему комплемента способны
- СГП (синегнойная палочка),
- E.coli. Кишечная палочка связывается с DAF (данная способ-
ность рассматривается как фактор вирулентности).
- Связываться с клетками через DAF способны кишечная палоч-
ка, некоторые энтеровирусы (вирусы ЕСНО и вирусы Коксаки
В).
- Cl.histolyticum (клостридии - возбудители газовой гангре-
ны),
1- 0Str. pyogenes. Пиогенный стрептококк (группа А) связывает-
ся с МСР и ф.Н.
4РЕГУЛЯТОРЫ
4Стимуляторы
4─────────────────────┬─────────────────────────────────────────
4Стимулируют │ Механизм действия
4Повышен │
4─────────────────────┴─────────────────────────────────────────
4Организменный уровень
4Бальнеологическое
4лечение /272-29/
4- минеральные ванны
4(ширинские и пр.)
4Перегревание тела
4Органный/тканевой уровень
4Клеточный уровень
4Некоторые паразиты
4Грибы /дрожжи/ АПК
4- зимозан (дрожжей)
4Многие бактерии
4- ЛПС Г- бактерий АПК
4Вируспораженные клетки
4Антимеланомные анти- КПК
4тела /2405к/
4Лимфобластоидные АПК
4клетки
4Субклеточный уровень
4Элементы деструкции КПК
4клеток
4Некоторые вирусы
4Коллаген АПК
4Биохимический уровень
4Комплексы полианион- КПК
4поликатион
4ДНК, полинуклеотиды
4Радикалы кислорода Расщепление С3
4Ферменты нейтрофилов Расщепление С3
4Конъюгат фактора яда
4кобры (ФЯК) /2405к/
4Полисахарид яда
4муравьев /2405к/
4Протеазы (трипсин,
4плазмин, катепсины)
4Холестерин АПК
4Фармакология
4Содержащие тиол ле- Активируют АПК /2411к/ (При алкилирова-
4карственные препараты нии тиоловой группы способность актива-
4(димеркапрол, капто- ции АПК человека исчезала.)
4прил, пеницилламин,
4N-ацетилцистеин)
4Бета-меркаптоэтанол Активирует АПК /2411к/
4Химический уровень
4Бета-1,3-глюкан /2405к/
4Полисахарид сахарного
4тростника /2405к/
4Инулин /2409к/
4Левамизол /2409к/ Активирует АПК подобно зимозану и инулину
4Перфторированные
4соединения Активация ──6 истощение комплемента
4- Проксанол /2412к/ - \" -
4Полиионы
4Карбогидраты КПК
4- декстрансульфат
4- полисахарид
4муравьиного яда
4- некоторые ди- и
4трисахариды
4Физический уровень
4УФ облучение /2415к/
4Раздел \"воздух-плазма\"/2416к/
4Условия острой кисло- 50-кратное повышение уровня С1q в
4родной токсичности бронхоальвеолярных промывных водах
4(95% О2 66 часов, (в крови без изменений или незначитель-
4крысы) ное снижение) /2417к/
4С1q - маркер острого поражения легких.
4Низкое атмосферное Повышение титра комплемента /272-29/
4давление
4───────────────────────────────────────────────────────────────
4Стимуляцию комплемента используют в онкологии.
4Следует учитывать, что вслед за активация системы комплемен-
4та может привести к ее истощению.
4Ингибиторы
4───────────────────────────────────────────────────────────────
4Ингибируют (уровень снижен) │ Механизм действия
4───────────────────────────────────────────────────────────────
4Организменный уровень
4Острый гломерулонефрит
4СКВ
4Тяжелый ревматоидный артрит
4Холодовой васкулит
4(криоглобулинемии - васкулите)
4Нефротический синдром
4Бактериемия /3095/
4Недостаток витамина С, В, А, К (< витамина К при снижении коли-
4чества кишечных палочек и энтерококков).
4Антибиотикотерапия
4(тетрациклин, пенициллин)
4/2410к/
4Органный/тканевой уровень
4Клеточный уровень
4Субклеточный уровень
4Фактор Н-подобный белок
4DAF (ФУР) Кофактор фактора I
4(ускоряет расщепление С3в до iС3в)
4Комплестатин Регулирует С3-конвертазу АПК
4(микробный продукт) /2405к/
4Производное грибкового Ингибирует сборку МАК /2405к/
4сесквитерпена - Предупреждает накопление гистамина
4К76-С00Na /2406к/ в очаге воспаления (тормозит ТК)
4Биохимический уровень
4Кортикостероиды /2405к/
4- преднизолон /2418к/
4sСRI Ингибитор комплемента (связывание С3b)
4С8вр
4СD59 - протектин Связывает С9 на МАК (предотвращает
4полимеризацию С9),но не влияет на пер-
4форины
4Цинк Вызывает полимеризацию С9
4антитромбин-III
4Гепарин Регулирует С3-конвертазу АПК /2405к/
4лактоферрин
4апопротеины ЛПВП
4Фармакология
4Пенициллины, левамизол-? Инактивация С2, С5, сборки МАК.
4оксацилин, метациллин
4/2405к/
4Салициловая кислота,
4индометацин /1922/
4Фенилбутазон /1922/
4Контрикал Тормозит активацию комплемента на ИК,
4но не влияет на на образование ИК.
4/2402к/
4Секрет слюнных желез Снижает активность КПК и АПК, стимули-
4пиявок рует фагоцитоз. /2399к/
4Экстракт корня прострела Ингибирует КПК, но стимулирует связы-
4раскрытого (pulsatilla ние С1q с ИК. (Кальченко В.В.,1988)
4patens) = подснежника
4Экстракт базилика кам-
4форного, экстрагона,
4чабера (пряности) /2414к/
4Активность, связанная с Снижает активность КПК и АПК, актива-
4митогеном лаконоса (вод- ция лейкоцитов, противовирусный, анти-
4ный экстракт ягод расте- метаболический эффект. /2401к/
4ния Phytolaccaamericana) Вызывает отек с быстрой гибелью мышей
4/2404к/ /2413к/
4Химический уровень
4Эпсилон-аминокапроновая Ингибиция ранних стадий активации (С1).
4кислота (Е-АКК) /2405к/
4Фумаропимаровая к-та - \" - /2405к/
4Производние бензамидина, - \" - /2405к/
4диамины, - \" - /2405к/
4сурамин - \" - /2405к/
4леупептин, - \" - /2405к/
4соли золота - \" - /2405к/, регулирует С3-конвер-
4тазу АПК
4Полилизин с М.4-300 кД Регулирует С3-конвертазу АПК /2405к/
4Даназол, Повышают синтез С1-In /2405к/
4анаболические стероиды - \" -
4Диамедины Ингибирует сборку МАК /2405к/
4Флуфенамовая кислота Ингибирует сборку МАК /2405к/
4Этанол /2404к/
4Восстановители тиоловых групп
4/2404к/
4Диметилсульфохид /2404к/
4Комплексы ЭДТА-Са2+ /2404к/
4Аминофосфатид
4Азид натрия (0,1-0,2%,
4больше 10 мМ)
4Физический уровень
4Северные широты
4───────────────────────────────────────────────────────────────
4Многие синтетические фармакологические средства, угнетающие
4систему комплемента, являются высоко токсичными препаратами.
4/2407к/84/
4Кратковременная локальная гипоксия (наложение манжеты на ру-
4ку и пр.) нормализует уровень комплемента.
4РЕГИОНАРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
4ЦНС
4В ЦНС комплемент синтезируется астроцитами, олигодендроцита-
4ми, микроглией и нейронами. /2246к/96/ Астроциты резистентны к
4литическому действию комплемента, а олигодендроциты и нейроны
4чувствительны к киллингу комплементом in vitro. Сверхпродукция
4комплемента в зоне воспаления может привести к деструкции этих
4клеток с развитием патологического процесса. /2246к/96/
4Липосомы, содержащие ганглиозиды (высокоантигенные компонен-
4ты мембранных гликолипидов, широко представленных в ткани моз-
4га), повреждаются системой комплемента (+АТ к ним). /2408к/
4ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНЫЙ АППАРАТ
4Хондроциты синтезируют С1q, С1s, С4 и С2. /2247к/
4СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
4Гладкомышечные клетки аорты синтезируют С3 и С4, гладко-мы-
4шечные клетки пупочного канатика - значительно меньшие коли-
4чества С3 и С4. /2248к/