Реферат: СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА скачать бесплатно

Главная страница >> Реферат >> Нормальная физиология >> СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Реферат: СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

При диализе сыворотки против воды лизирующий материал разделялся на осаждаемую фракцию эуглобулинов и растворимую фракцию
псевдоглобулинов. Ни одна из этих фракций не обладала литической активностью, но при объединении фракций активность восстанавливалась. Борде (Bordet) назвал взаимодействующие между собой вещества алексином, а Эрлих (Ehrlich) - комплементом.

Дата добавления на сайт: 13 октября 2024

Скачать работу 'СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА':

2СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА
1История
4При диализе сыворотки против воды лизирующий материал разде-
4лялся на осаждаемую фракцию эуглобулинов и растворимую фракцию
4псевдоглобулинов. Ни одна из этих фракций не обладала литичес-
4кой активностью, но при объединении фракций активность восста-
4навливалась. Борде (Bordet) назвал взаимодействующие между со-
4бой вещества алексином, а Эрлих (Ehrlich) - комплементом.
4/2350к/
4АПК был описан в 1954г. Луисом Пиллемером и сотр. Они пока-
4зали, что зимозан дрожжей способен полностью инактивировать С3
4в ходе инкубации его с сывороткой при 37 5о 4С, никак при этом не
4влияя на титры С1, С4 или С2. Новый механизм активации С3 был
4назван системой пропердина (от лат. perdere - разрушать)./2350к/
5Опыт: Если в сыворотку внести чужеродные эритроциты, то че-
5рез 5-10 минут происходит просветление сыворотки - лизис эрит-
5роцитов комплементом.
_В кровотоке сосредоточено 5 ферментативных систем ., активиру-
ющихся ограниченным протеолизом:
- ССК-ФС (свертывающая система крови - фибринолитическая
система), регулирующие гемостаз,
- ККС-РААС (калликреин-кининовая система - ренин-ангиотен-
зин-альдостероновая система), регулирующие локальное кровоснаб-
жение (давление),
- СК (система комплемента).
"Неограниченный" (дальнейший) протеолиз любых компонентов
может осуществить любой протеолитический фермент неспецифическо-
го действия (трипсин, катепсины лизосом и пр.). Поэтому в пато-
логии возможна активация систем с любого этапа. Запуск системы
комплемента начиная с С5 (формирования сразу мембраноатакующего
комплекса = МАК) называют реактивным лизисом.
Система комплемента состоит из собственных компонентов, ре-
гуляторных белков и рецепторов.
_1. Собственные компоненты.
4Компонент С1 состоит из трех субкомпонентов.
( 2С1rC1s 0) 42 0C1q п _оздние компонент .ы
\ _ Ca2+ ./ / \
C1 2C2 0 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9,
факторы (ф.) 2Д 0, 2В 0, Р (пропердин)
Ферментативными свойствами обладают фактор Д, субкомпонены
С1r,С1s, фрагменты С2а, Вв, ингибитор - фактор (ф.) I.
Рис. (а,b,с,d,е)
Компоненты С2, С3, С4, С5 и фактор В расщепляются (ограни-
ченным протеолизом) на фрагменты "а" и "b":
С2 ─── 76 0 С2b + С2a 7)
С3 ─── 76 0 С3а + С3b │ - большие гидрофобные фрагменты,
С4 ─── 76 0 С4а + С4b 78 0 связывающиеся с мембранами или
С5 ─── 76 0 С5а + С5b │ рецепторами
ф.В ─── 76 0 Ва + Вb 70 0
79 0─┬─ 70
малые (низкомолекулярные)
фрагменты, связывающиеся
с рецепторами (ТК) или быстро
инактивирующиеся в кровотоке
5C3b.C4b,C5b = С3в,С4в,С5в
5Фрагмент b в молекуле С3b расщепляется на с и d (C3c, C3d),
5далее фрагменты e, f, dg.
_2. Регуляторные белки:
──────────────────────────────┬───────────────────────────────
3Жидкофазные регуляторы │ Мембраносвязанные регуляторы
──────────────────────────────┼───────────────────────────────
- С1-In - С1- инактиватор │- gp 45-70
- фактор I (=С3в/С4в-In │- CR2 (рецептор для С3d)
5- сериновая протеаза), 0 │ _Кофакторы фактора I (фермента) .:
5кофакторы фактора I - 0 │- мебранные кофакторные белки
5фактор Н,С4вр,СR1,МСР,ФУР 0 │ (МСР=CD46)
- фактор H │- ФУР (DAF=CD55) - фактор, уско-
- С4вр (С4в-связывающий белок)│ ряющий расщепление конвертаз
- белок S (витронектин) │- ф. Н
│- СR1 (= CD35 - рецептор для С3в,
│ С4в
│ 4- С4bp (жидкофазный)
- аутоантитела к С3в и С4в, │ _Ингибиторы МАК .:
к С3-конвертазе комплемента │- S-белок │ связывают жидкофаз-
- нефротические факторы │- кластерин│ ный МАК
(стабилизаторы конвертазы) │- СD59 (молекула инактивирует МАК
- карбоксипептидаза N │ на поверхности клеток)
4(инактивирует анафилатоксины 0│- С8р (С8-связывающий белок
4- С5а, С3а, С4а, Ва до 0 │ 5= фактор гомологичной рест-
4С5а-dearg, C3a-dearg) 0 │ 5рикции - HRF) с М.60кД
│- молекулярный ингибитор
│ реактивного лизиса (MIRL=CD59
│ с М. 19кД)
──────────────────────────────┴────────────────────────────────
1а) жидкофазные
4- С1-In - С1- инактиватор,
4- фактор (ф.) I (=С3в/С4в-In - сериновая протеаза), кофакто-
4ры фактора I - фактор Н, С4вр, СR1, МСР, ФУР.
4- фактор H,
4- С4вр (С4в-связывающий белок),
4- белок S (витронектин),
4- карбоксипептидаза N (инактивирует анафилатоксины - С5а и
4др.);
4- аутоантитела к С3в и С4в (нефротические факторы) - стаби-
4лизируют конвертазы. /2290к-х/ 0 4Обычно определяются у боль-
4ных мембранопролиферативным (мезангиокапиллярным) гломеру-
4лонефритом и липодистрофией, для которых характерна гипо-
4комплементемия с повышенной утилизацией С3. Выявлены и у
4здоровых лиц. /2419к/ 0
4- хондроитин 4-сульфат протеогликан (ХСП) сыворотки крови
4человека, который обладает выраженным ингибирующим дейс-
4твием на С1q. 0 4Его структура сходна с ингибитором С1q, вхо-
4дящим в состав клеточной мембраны некоторых лимфоцитов.
4ХСП, представляет собой С1q-рецептор, элиминированный в
4сыворотку. 0
4- Фибронектин, сывороточный гликопротеин с М. 400 кД, свя-
4занный со многими клетками плазмы крови, способен взаимо-
4действовать с коллаген-подобной областью С1q, и, очевидно,
4играть существенную роль в клиренсе материала, покрытого
4C1q, например, иммунных комплексов. 0
1б) мембраносвязанные 0 (предохраняющие собственные клетки от
комплементарного лизиса) - клеточные ядерные протеины
4- ФУР (DAF=CD55) - фактор, ускоряющий расщепление (удержива-
4ется в мембране с помощью фосфатидилинозитольного "якоря")
┌───┐ ┌───┐ ┌───┐
│ │ │ │ + │С2а│
│С4b│ ┌─┐ │С4b│┌─┐ └───┘
│ ├───┐│0│ Диссоциация │ ││0│
│ │С2а││0│ ─────────────── 76 0 │ ││0│
│ ├───┘│0│DAF (дестабилизация) │ ││0│DAF
└─┬─┘ │0│ └─┬─┘│0│
===│====== │==== ==│== │=============ЦПМ
4- gp 45-70
4- С8р (С8-связывающий белок,= фактор гомологичной рестрикции
4=HRF) с М.60кД
4- мебранные кофакторные белки (МСР=CD46)
┌───┐ ┌───┐ + ┌───┐
│ │ │ │ │ │
│С4b│ ┌─┐ │С4b│┌─┐ ┌─┐ │С4с│
│ │ │0│ Связывание │ ││0│ Расщепление │0│ └───┘
│ │ + │0│ ───────── 76 0 │ ││0│ ───────── 76 0 ┌───┐│0│
│ │ │0│МСР │ ││0│МСР ф. I │С4с││0│МСР
└─┬─┘ │0│ └─┬─┘│0│ └─┬─┘│0│
==│====== │==== ==│== │==== ==│== │====
4- молекулярный ингибитор реактивного лизиса (MIRL=CD59). Это
41-цепочный гликопротеин с М. 19кД, который предотвращает
4самосборку МАК. 0
4- СR1, CR2
5Шесть регуляторных белков (С4вр, фактор Н, МСР, DAF, CR1,
5CR2) относятся к семейству генетически, структурно и функцио-
5нально родственных протеинов, которые эффективно контролируют
5комплемент в в конвертазе и называются семейством регуляторов
5активации комплемента (RCA). Каждый член RCA состоит в значи-
5тельной степени или полностью из богатого цистеином белка. Пов-
5торение последовательностей приблизительно в 60 аминокислот
5обозначается _повторо-контролирующим белком комплемента (ССРRs)
5или термином "короткие согласованные повторы", связывающие ком-
5поненты С3 и С4. МСР и DAF обладают 4 модулями повторно-контро-
5лирующих белков комплемента (ССРRs), фактор Н - из 20 повторов,
5С4вр - из 59 CCPRs. /2290к-х/
_3. Рецепторы . (R)
C1qR
СR1 (=CD35) - для С3в/С4в
- кофактор для фактора I в отношении расщепления С3b
фрагмента комплемента
- рецептор имеется на фагоцитах, эритроцитах (связывает и
временно транспортирует ИК)
- sСR1 ингибирует активацию комплемента (in vitro).
4Совместное функционирование СR1 (М. А или F - 190кД; В или S
4- 220кД) и ф. I приводит к превращению С3в в С3вi, а затем в
4С3dg с М. 42кД, который может быть превращен в С3d с помощью
4ряда неспецифических протеаз. /7641/91/
СR2 (CD21) - рецептор для С3d; рецептор вируса Эпстайна-Бар-
ра
СR3 - для C3bi /iC3b-?/
CR4 - для iC3b и С3dg
C5aR
C3eR - на фагоцитах (хемотаксис)
4Рецепторы для компонентов СК (CR1, CR2, CR3, СR4, C3eR, DAF,
4HR, C1q, B) присутствуют на тучных клетках, нейтрофилах, базо-
4филах, моноцитах, эозинофилах, Т и В-лимфоцитах, эритроцитах,
4макрофагах, гломерулярных подоцитах, фолликулярных дендритичес-
4ких клетках, фибробластах, гранулоцитах. 0
_Рецепторы для фрагментов системы комплемента
/1700к/95/
──────────┬────────┬─────────┬─────────────────────────────────
Клетка │Рецептор│ Лиганд │ Эффект
──────────┴────────┴─────────┴─────────────────────────────────
Моноциты/ С1qR + C1q Стимуляция фагоцитоза,
макрофаги CR1,3,4 + C4b,C3b АГ-презентирующей функции,
iC3b адгезии к КМ (=клеткам-мишеням),
C5aR + C5a хемотаксиса
Нейтрофилы С1qR + C1q Стимуляция фагоцитоза,
CR1,3,4 + C3b,iC3b адгезии к КМ,
C5aR + C5a хемотаксиса,
C3a/C4aR+ C3a реакции дегрануляции
Тромбоциты С1qR + C1q Cтимуляция адгезии
В-лимфоциты С1qR + C1q Cтимуляция АТ-образования
СR1 + C4b - " -
CR2 + C3dg,iC3b - " - и стимуляция пролиферации
(повышение вторичного ИО)
5? + Вв - " -
5? + Ва Снижение пролиферативной актив-
5ности
Т-лимфоциты С5aR + C5a Cтимуляция пролиферации
C3a/C4aR+ C3a Торможение пролиферации клеток
NK-клетки CR3,4 + iC3b Стимуляция ажгезии к КМ
Эндотели- C1qR + C1q Связывание с ИК-ми
альные С5aR-? + C5a Активация
клетки - + МАК - " -
Фибробласты С9 стимулирует синтез коллагена
───────────────────────────────────────────────────────────────
_Синтез ..
Большинство белков комплемента синтезируется в печени (гепа-
тоцитами), селезенке, кишечнике, костном мозга, а также лимфо-
эпителиальными клетками в очаге воспаления. /7073/ Все компо-
ненты комплемента могут насинтезироваться местно макрофагами
(так называемая "лейкоцитарная комплементарная система"). Это
происходит в местах скопления лейкоцитов (допустим, в зоне ост-
рого воспаления).
4С1.
4Синтез С1 и его субкомпонентов осуществляется некоторыми
4клетками подвздошной, прямой кишки и аппендикса, клетками уро-
4генитального тракта. Некоторые виды карцином кишечника и мо-
4че-половой системы продуцируют названные компоненты. Тканевые
4фибробласты синтезируют компоненты С1 комплекса, однако, синтез
4и секреция С1r и C1s не зависят от скорости синтеза и секреции
4С1q. Это подтверждается выявлением случаев селективных дефици-
4тов С1r и C1q. В настоящее время не выявлен синтез С1q клетками
4тощей кишки, ротовой полости, печени, почек, легких, лимфоидных
4узлов и тимуса.
4C1-In.
4Переимущественным местом синтеза С1-In является печень.
4С1-инактиватор присутствует в гранулах тромбоцитов. /0566/
4С2 - продуцируется моноцитами-макрофагами.
4С4 - продуцируется моноцитами-макрофагами и клетками почек.
4С3 - продуцируется нейтрофилами, моноцитами, гепатоцитами,
4фибробластами и мезенгиальными клетками, эпителиальными
4клетками почек, альвеол,
4С5 - продуцируется нейтрофилами и макрофагами.
4Фактор В - синтезируется фибробластами, эндотелием. /1700к/
──────────────────┬───────────────────────────────────────────────
Место │ Компоненты
синтеза ├─┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬──┬──
│ 2С 0│С1q│С1r│C1s│ С2│ С4│ С3│ С5│ С6│ С7│ С8│С9│В
──────────────────┼─┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼──┼──
Печень │ │ - │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │
Мезенгиальные кл. │ │ │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │
Клетки почек │ │ - │ │ │ │ + │ + │ │ │ │ │ │
Клетки урогени- │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ │ │
тального тракта │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
Клетки легких │ │ - │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │
Тимус │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
ЛУ │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
Фибробласты │ │ + │ + │ + │ │ │ + │ │ │ │ │ │+
Хондроциты │ │ + │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │
_Лейкоциты . │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- Нейтрофилы │ │ │ │ │ │ │ + │ + │ │ │ │ │
- моноциты/мф │ │ + │ + │ + │ + │ + │ + │ + │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- лимфоциты │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
Эндотелиальные │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │+
клетки │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
Гладкомышечные │ │ │ │ │ │ + │ + │ │ │ │ │ │
клетки │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
_Пищеварительная . │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
_система .: │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- ротовая полость │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- тощая кишка │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- подвдошная кишка│ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ │ │
- аппендикс │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ │ │
- прямая кишка │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ │ │
-эпителиоциты + + + +
_ЦНС . │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- нейроны │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- астроциты │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- олигодендроциты │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
- микроглия │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
──────────────────┴─┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴──┴──
_Возрастные особенности
Система комплемента проявляет бактерицидную активность уже в
сыворотке плода, однако уровень комплемента у новорож-
денного низкий; с возрастом повышается.
4Наибольшая активность комплемента обнаружена у крыс в период
4полового созревания, затем, начиная с ювенильного возраста, ак-
4тивность постепенно повышается и достигает максимума в предс-
4тарческом возрасте. Обнаружены сезонные колебания комплемента с
4максимумом в зимний период и минимумом в летнее время. Анало-
4гичные изменения активности копмлемента наблюдаются и у людей
4/КПК/. /1558к/
_ 2Активация
Два основных пути активации - классический (КПК) и альтерна-
тивный (АПК). Неспецифически система комплемента может быть ак-
тивирована и инактивирована неспецифическими протеазами. Рас-
щепление ими сразу белка С5 может привести к т.н. реактивному
лизису клеток.
С1 ───── 76 0 С4в2а ─── 76 0 С4в2а3в ────────┐
+Mg 52+ 0 │ +С6,С7,С8,С9
Д ├─ 76 0 С5в ──────────── С5в-9
С3вВ ─── 76 0 С3вВв ─── 76 0 С3вВв(С3в) 4n _ 0Р . ───┘ 5самосборка 0 МАК
Для самосборки МАК используется до 12-18 молекул С9.
Время активации всего каскада - не менее 3 минут. Если про-
теолитический фермент, например, трипсин поджелудочной железы
больных панкреатитом расщепляет сразу С5, то начинается так на-
зываемый 1реактивный лизис 0 МАК-ом.
4Существует 2 концепции механизма действия МАК:
41. повреждение трансмембранным каналом. 0 4Механизм погружения
4(сфера 0─── 76 0 4разворот в цилиндрическую структуру в фосфоли-
4пидном бислое). 0
42. дестабилизация фосфолипидных молекул и активация ПОЛ.
43. Не исключено, что МАК регулирует "мембранный гомеостаз" -
4стимулирует освобождение арахидоновой кислоты, деструкцию
4компонентов клеток (внеклеточную дегрануляцию и пр)-ТК.
4/5985/ 0
Сборка компонентов комплемента плохо идет в вязкой среде -
на слизистых оболочках, в интерстициальном пространстве и сов-
сем не происходит внутриклеточно.
2Активация КПК 0 включает последовательную взаимодействие ком-
понентов С1 (С1q,C1r,C1s), _С4 ., С2, С3, С5,С6.С7,С8,С9 и их ре-
гуляторов:
- С1-In (С1-инактиватор),
- С4вр (=С4в-связывающий белок),
- жидкофазный ф.I (фермент, инактиватор С3- и С5-конвертазы)
с кофакторами
-- ф. Н,
-- CR1,
- мембранный ингибитор DAF (= ФУР - фактор, ускоряющий рас-
щепление С3/С5-конвертазы),
- карбоксипептидаза N, отщепляющая аргинин от С3а и С5а ── 76
С3а-dearg, C5a-dearg,
- белок gp45-70 (=2-цепочный гликопротеид с М. 45+70 кД),
- С8р (=С8-связывающий белок),
- белок S (ингибитор самоборки МАК).
2Активация АПК 0. Старое название АПК - пропердиновая система.
В настоящее время пропердином обозначается лишь фактор Р. Акти-
вация АПК происходит постоянно с медленной скоростью, недоста-
точной для проявления биологических эффектов.
Схема
Продукты активации:
С3в
С1 ───── 76 0 С4в2а ──── 76 0 С4в2а3в ────────┐
С4а С3а С5а │
С2в-кинин │ │ │ +С6,С7,С8,С9
(отек Квинке) анафилатоксины (ТК) ├ 76 0 С5в ─────────── 76 0 С5в-9
│ │ │ МАК
Ва С3а С5а │
С3вВ ─── 76 0 С3вВв ──── 76 0 С3вВв(С3в) 4n 0Р ───┘
Д
С3в + С5а - хемотаксис
опсонин
Ранние стадии активации комплемента по классическому пути в
большей степени контролируется С1-In. При активации С1 различ-
ными активаторами формируется комплекс C1r-C1s-C1-In, который
высвобождает C1q (22). Таким образом предотвращается активация
С4 и С2 компонентов каскада активации комплемента по классичес-
кому пути. Постоянное присутствие комплекса C1r-C1s-C1-In в
нормальной сыворотке показывает постоянную физиологическую ак-
тивацию С1, регулирующуюся C1-In.
ИК-C1q(C1rC1s) 42 0 + C1-In ── 76 0 ИК-C1q + 2 C1-In 42 0(C1rC1s)
4Для инактивации комплемента в серологических лабораториях
4сыворотку прогревают 30 минут при 52 5о 4С. При этом инактивируются
4термолабильные компоненты - С2 и фактор В. И наоборот, для ини-
4циации комплементарного каскада по классическому пути использу-
4ют т.н. гемолитическую систему - эритроциты барана, обработан-
4ные антителами к ним, для запуска альтернативного пути - эрит-
4роциты кролика.
АКТИВАТОРЫ

Учебные метериалы

Прочие разделы

Реферат: СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Скачать работу 'СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА':

Похожие материалы: