Реферат: Противоопухолевый иммунитет
Между состоянием иммунной системы и возникновением и генезом развития злокачественных опухолей существует тесная связь. Об этом свидетельствуют следующие факты:
. повышенная заболеваемость злокачественными новообразованиями среди лиц с первичными и вторичными иммунодефицитами;
. повышенная частота возникновения опухолей в пожилом и старческом возрасте в связи с пониженной активностью иммунной системы;
. наличие у больных с опухолями специфических противовирусных антител и лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных к опухолевым антигенам;
. возможность экспериментального воспроизведения иммунитета к опухолям за счет введения антигенов или противоопухолевых антител, а также возникновения опухоли при искусственной подавлении иммунитета.
Дата добавления на сайт: 12 марта 2024
Скачать работу 'Противоопухолевый иммунитет':
Содержание
Введение……………………………………………………………………………………………2
Модели противоопухолевого иммунитета……………………………………….3
Природный противоопухолевый иммунитет……………………………………6
Механизмы специфического противоопухолевого иммунитета……..7
Противоопухолевые вакцины - перспективное терапевтическое
направление в онкологии…………………………………………………………………..8
Литература………………………………………………………………………………………….14
Введение
Между состоянием иммунной системы и возникновением и генезом развития злокачественных опухолей существует тесная связь. Об этом свидетельствуют следующие факты:
. повышенная заболеваемость злокачественными новообразованиями среди лиц с первичными и вторичными иммунодефицитами;
. повышенная частота возникновения опухолей в пожилом и старческом возрасте в связи с пониженной активностью иммунной системы;
. наличие у больных с опухолями специфических противовирусных антител и лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных к опухолевым антигенам;
. возможность экспериментального воспроизведения иммунитета к опухолям за счет введения антигенов или противоопухолевых антител, а также возникновения опухоли при искусственной подавлении иммунитета.
Иммунная система, как известно, осуществляет функцию иммунологического надзора. Она постоянно следит за появлением клеток-мутантов или мутирующих молекул, распознает их и уничтожает. В случае снижения активности иммунной системы или повышения частоты мутаций возникает возможность сохранения и размножения клеток-мутантов, т. е. образования опухолей.
Известно, что опухоли индуцируются (вызываются) вирусами, а также химическими и физическими канцерогенами и имеют свои специфические антигены. Антигены опухолей, вызываемых вирусами (саркома Рауса, вирус лейкоза и др.), имеют одинаковую специфичность, но отличаются от антигенов, вызываемых химическими (бензпирен и др.) и физическими (все виды излучений) канцерогенами. В последнем случае опухоли по антигенной специфичности строго индивидуальны, т.е. различаются по антигенности. Имеются также эмбриональные антигены, которые не встречаются в норме в постнатальном периоде, но обнаруживаются в случае возникновения опухолей (гепато-мы, саркомы, карциномы).
Поскольку любые опухолевые антигены являются чужеродными для организма, они вызывают гуморальные и клеточные реакции.
Основную роль в противоопухолевом иммунитете играют Т-лимфоциты, особенно естественные киллеры (ЕК), сенсибилизированные к опухолевым антигенам. Они распознают антигенные детерминанты опухолевых клеток, прикрепляются к поверхности этих клеток, выделяют цитотоксины (видимо, ферменты), которые разрушают стенку клетки, делают ее проницаемой и доступной для действия протеолитических и других ферментов, а также фагоцитов. Клетка лизируется и поглощается фагоцитами.
Противоопухолевые антитела не всегда играют защитную роль, а иногда даже стимулируют развитие опухоли. Это, видимо, связано с тем, что специфические иммуноглобулины связывают антигенные рецепторы опухолевой клетки, тем самым препятствуя контакту Т- лимфоцитов-киллеров с клеткой. Адоптивный перенос иммунных Т-лимфоцитов в интактный организм сообщает противоопухолевый иммунитет. Пассивный перенос противоопухолевых антител иммунитета не сообщает.
Однако противоопухолевый иммунитет, к сожалению, мало влияет на течение уже развившейся опухоли. Это, по-видимому, объясняется несколькими причинами:
. связыванием антигенраспознающих рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов-киллеров опухолевыми антигенами, выбрасываемыми в лимфу и кровь опухолевыми клетками;
. отсутствием защитного эффекта у противоопухолевых антител;
. иммуносупрессивным действием опухоли, выражающимся в снижении показателей клеточного иммунитета;
. интенсивностью роста злокачественных новообразований, опережающего скорость развития иммунитета.
Однако иммунологические методы диагностики и лечения опухолей все чаще находят применение. Иммунодиагностика опухолей основана на определении в крови опухолевых антигенов и антител, а также сенсибилизированных к опухолевым антигенам лимфоцитов. Таким способом уже диагностируют опухоли печени, рак желудка, кишечника и др. Качество диагностики возрастает при использовании моноклональных антител против антигенов опухолей.
Практическое применение для лечения опухолей нашли им-муномодуляторы, стимулирующие деятельность иммунной системы: интерлейкины-2 и 1, интерфероны, разнообразные адъюванты, компоненты бактериальных клеток (БЦЖ, продигиозан, бластолизин, мурамилдипептид и др.).
Модели противоопухолевого иммунитета
В течение долгого времени — до начала XX века все попытки трансплантации опухолевых клеток были неудачными. Пересаженные опухоли некоторое время росли, а затем неизменно отторгались. История современной иммунологии началась с открытия того факта, что опухоли, возникшие в колониях инбредных животных и трансплантированные инбредным животным той же группы, могут расти в организме нового хозяина, а при попытках трансплантации животным посторонних инбредных групп — отторгаются. Это открытие положило начало эре генетики трансплантационных антигенов и получения генетически чистых линий экспериментальных животных.
С получением таких линий оказалось возможным в течение неограниченного времени пересаживать опухолевые клетки от одного животного другому и получать при этом воспроизводимые результаты. Таким образом, первые попытки вызвать противоопухолевый иммунный ответ привели к пониманию того, что в корректной экспериментальной системе исследования противоопухолевого иммунитета трансплантационные антигены на клетках опухоли и реципиента должны совпадать. Несоблюдение этого правила приведет к иммунному ответу преимущественно на трансплантационные антигены, а не на антигены опухоли. Впервые существование противоопухолевого иммунитета было продемонстрировано Гроссом в 1943 г., когда он показал, что саркомы, индуцированные метилхолантреном у мышей СЗН, можно трансплантировать мышам той же линии внутрикожно, а затем удалять хирургически либо простым наложением лигатуры и прекращением кровоснабжения опухоли.
У животных, подвергнутых такой процедуре, вторичная трансплантация той же опу холи приводит к ее отторжению. Полное же и убедительное доказательство существования опухолеспецифического отторжения трансплантированных раков было получено в 1957 г. в экспериментах Р.Т. Прена и Д.М. Мэйна, которые наиболее полно показали, что антигены, вызывающие отторжение опухолей, являются опухолеспецифическими и не присутствуют в нормальных тканях. Они показали также, что иммунизация опухолевыми клетками не вызывает отторжения трансплантатов кожи и других нормальных тканей. Следующее важное доказательство было получено в 1960 г. Георгом Клейном с соавт., который показал, что опухолеспецифическая резистентность к опухолям, индуцированным метилхолантреном, имеется непосредственно у так называемого аутохтонного хозяина — т. е. у животного, у которого эта опухоль была индуцирована.
В последующие годы было показано, что индукция опухолеспецифической трансплантационной резистентности может быть вызвана опухолями, индуцированными другими химическими или физическими (такими, как ультрафиолетовые лучи) канцерогенами, а также спонтанно возникшими опухолями.
Отторжение опухолевых клеток либо его альтернатива — рост опухоли в этой системе, по-видимому, подчиняются закону «все или ничего». За исключением высокоиммуногенных опухолей, как правило, существует пороговая доза опухолевых клеток, превышение которой приводит к опухолевому росту, остановить который иммунная система не в состоянии.
Иммуногенность опухолей в значительной мере зависит от способа их индукции, который, возможно, тесно связан с иммуносупрессивным действием канцерогенного фактора. Хорошо известно, что наименее иммуногенными опухолями являются спонтанные. Далее, в порядке усиления иммуногенности, могут быть названы опухоли, индуцированные метилхолантреном. который вызывает кратковременное состояние иммуносупрессии, и опухоли, индуцированные УФ-излучением — наиболее иммуногенные в этом ряду. Особенностью последних является то, что пересадка таких опухолей обычно возможна только при использовании реципиентов с нарушенным клеточным иммунитетом — например, мышей nude, лишенных тимуса и Т-клеток, тогда как у нормальных реципиентов такие опухоли не растут Особенностью экспериментальной системы, использующей УФ-излучения в качестве канцерогенного фактора, является стойкая и длительная системная супрессия иммунного ответа, связанная с подавлением ко-стимуляторной функции дендритных клеток кожи — клеток Лангерганса. На фоне подавления клеточного иммунитета вполне вероятно возникновение иммуногенных вариантов опухолей, подавить рост которых нарушенная иммунная система не может. Таким образом, иммуногенность опухолей может быть тесно связана с ффективностью иммунологического надзора, в зависимости от которой в организме может происходить селекция тех или иных вариантов опухолевых клеток. Эта концепция подтверждается тем, что опухоли, индуцированные метилхолантреном у мышей, обработанных УФ-излучением. часто являются более иммуногенными, чем опухоли, индуцированные метилхолантреном у нормальных животных.
Поскольку трансплантация опухолевых клеток у человека невозможна, были предприняты попытки создать экспериментальные системы с использованием экспериментальных животных, в которых было бы возможно поддерживать линии опухолевых клеток человека и тестировать ответы на них. В качестве реципиентов для создания таких систем чаше всего используют мышей, несущих мутации beige и nude, лишенных NK- клеток и Т-клеток, либо мышей SCID, лишенных Т- и В-клеток. Иммунная система таких животных неспособна распознать трансплантационные антигены клеток человека, и поэтому трансплантации как опухолевых клеток, так и иммунокомпетентных клеток человека, отвечающих на опухолевые клетки, проходят успешно.
Такие мыши с трансплантированными иммунокомпетентными клетками человека получили название «humanized mice».
В последние годы широкое распространение получили также трансгенные экспериментальные животные и животные-нокауты по иммунологически значимым генам. Трансгенные Т-клеточные рецепторы позволяют получить значительное количество клеток с заранее известной специфичностью и, соответственно, значительно выраженный иммунный ответ к отдельным комбинациям молекула МНС-пептид. Перевод таких трансгенных животных на генетическую основу нокаутов по генам рекомбиназ, осушествляюших реаранжировку Т-клеточных и В-клеточных рецепторов (и поэтому лишенных Т- и В-клеток), позволяет получить трансгенных животных с Т-клетка ми, экспрессирующими только один тип антигенспецифического Т-клеточного рецептора без примеси Т-клеток, экспрессирующих эндогенные рецепторы.
Мыши, экспрессирующие трансгенный зеленый флуоресцентный белок, могут быть с успехом использованы при изучении процессов метастазирования опухолевых клеток и исследования механизмов дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток и клеток памяти при адаптивном переносе нетрансгенным реципиентам. Большой интерес в последнее время представляет использование в исследованиях трансгенных моделей с тканеспецифической и стадиоспеци-фической экспрессией антигенов. Следует ожидать, что в скором времени эти модели будут применены для исследования процессов внутритимусной селекции Т-лимфоцитов, специфичных к опухольассоциированным антигенам. Использование нокаутов по иммунологически значимым генам значительно расширяет аналитические возможности исследователя в изучении механизмов индукции противоопухолевого ответа. В частности, использование нокаутов по генам р2-мигроглобулина и транспортеров, ассоциированных с процес-сингом антигенов, позволяет выявить роль эндогенного процессинга и презентации антигена в организме реципиента и понять, распознается ли он непосредственно на опухолевой клетке или для возникновения иммунного ответа на него необходима кросс-презентация дендритными клетками. Использование нокаутов по генам CD4 и CD8 дает возможность оценить роль кооперации этих типов клеток в иммунном ответе на конкретный антиген и определить его зависимость от соответствующей субпопуляции Т-лимфоцитов.
В последние годы также предпринят ряд попыток генетической модификации опухолевых клеток, нацеленной на усиление иммуногенности опухолевых клеток трансфекцией генов цитокинов и костимулирующих лигандов профессиональных АРС. Наиболее часто для этого используются аденовирусные векторы, позволяющие получить транзитную экспрессию трансгенного белка в опухолевых клетках. Вместе с тем в последние годы все более широкое распространение получают методы трансфекции, основанные на использовании ретровирусных и лентивирусных векторов, позволяющие с высокой эффективностью получать стабильные трансфектанты с фиксированным количеством копий трансгена на геном.
Несмотря на то, что метод обнаружения опухольспецифического иммунитета по отторжению трансплантированных линий опухолевых клеток был разработан еще в середине прошлого века, он до сих пор остается основным редством оценки эффективности противоопухолевого иммунитета в эксперименте. В той или иной модификации он, как правило, присутствует в экспериментальных работах, нацеленных на разработку противоопухолевых терапевтических вакцин, изменение антигенных свойств опухолевых клеток, усиление их им-муногенности трансфекциями генов цитокинов и костимуляторных лигандов, иммунизацию пептидами и др.
Природный противоопухолевый иммунитет
Природный иммунитет реализуется за счет нескольких типов клеток:
1) больших гранулярных лимфоцитов – NК-клеток, природных киллеров (от англ. killer – убийца);
2) мононуклеарных клеток (моноцитов циркулирующей крови и тканевых макрофагов);
3) нейтрофильных гранулоцитов.
Функция природного иммунитета заключается,
во-первых, в распознавании и уничтожении микробных, инфицированных вирусом, злокачественных клеток путем фагоцитоза (лейкоциты, мононуклеары) или цитотоксического эффекта (NК-лимфоциты) и,
во-вторых, в представлении (презентации) чужеродного материала системе адоптивного иммунитета.
Для презентации формируется структура, состоящая из фрагментированного при фагоцитозе антигена и элементов моноцитарно-макрофагальной клетки – главного комплекса гистосовместимости (МНС). Межклеточное взаимодействие с участием МНС определяет дальнейшее развитие ответа в системе адоптивного иммунитета: формирование цитотоксической клеточной реакции и продукцию специфических противоопухолевых антител.
Лимфоциты, участвующие в реакциях адоптивного иммунитета, обладают различными функциями: так, хелперы вырабатывают факторы, стимулирующие функцию киллеров; киллеры продуцируют токсические факторы, разрушающие опухолевые клетки. Различные типы клеток, участвующие в иммунологических реакциях, взаимодействуют между собой с помощью секреции соответствующих факторов (тканевых медиаторов) – цитокинов (лимфокинов – для лимфоцитов, монокинов – для моноцитов и макрофагов).
Природный и адоптивный иммунитет – это, как уже упоминалось, звенья единого механизма иммунологической защиты, реализация которого направлена на поддержание постоянства внутренней среды организма и обезвреживание чужеродных субстанций, в том числе и трансформированных клеток.
Современная наука располагает данными о природе комплекса, распознающего опухолевый антиген и способного вызвать развитие эффективной иммунной реакции. Этот комплекс объединяет несколько факторов. Опухолевый антиген, фагоцитированный и переработанный клетками природного иммунитета, представляет собой пептидную молекулу, которая связана с различными молекулами гистосовместимости, представленными на моноцитах или тканевых макрофагах (классы молекул носят название МНС-1 или МНС-2). В таком виде (опухолевый пептид + молекулы гистосовместимости + вспомогательные факторы) антиген взаимодействует с соответствующими рецепторами лимфоцитов – Т-хелперов и Т-клеток, предшественников цитотоксических клеток.
Для каждого типа клеток необходима связь опухолевого антигена со своей молекулой гистосовместимости:
для Т-цитотоксических клеток – с МНС-1,
для хелперов – с МНС-2.
СD-маркеры – это рецепторные структуры (дифференцировочные антигены) на поверхности Т-лимфоцитов, определяющие их функциональные свойства (различные субпопуляции лимфоцитов: СD8 – хелперов, СD4 – цитотоксических клеток);
В7 (СD28/В7) – вспомогательные молекулы, необходимые для взаимодействия клеток и передачи стимулирующего сигнала;
IL-2 – фактор межлимфоцитарного взаимодействия, обеспечивающий активацию цитотоксического (противоопухолевого) ответа. Эффект IL-2 реализуется за счет увеличения количества активированных лимфоцитов (лимфокин-активированных клеток, ЛАК), обладающих, по сравнению с NК-клетками, более выраженной противоопухолевой цитотоксичностью. Активность IL-2 была установлена в экспериментах на животных, а впоследствии был убедительно показан терапевтический эффект этого фактора по отношению к некоторым видам опухолей человека, в частности метастатическим очагам при меланоме и опухоли почки. Лечение дает положительные результаты в 15-20 % случаев, причем приблизительно в половине из них отмечается полное рассасывание метастазов (Rosenberg S.А., 2001). IL-2 стимулирует рост субпопуляции ЛАК при сочетанном культивировании лимфоидных клеток с антигенами из опухолевой ткани. Даже при многократном повышении концентрации IL-2 не обладает прямым цитотоксическим эффектом (т.е. без участия ЛАК) по отношению к злокачественным клеткам.
Отсюда следует вывод, что IL-2, в отличие от средств химиотерапии, является противоопухолевым иммуномодулятором.
Механизмы специфического противоопухолевого иммунитета
Т-клетки. Среди всех иммунологических факторов, принимающих участие в защите организма от неоплазм (опухолей), главная роль принадлежит клеточной форме защиты. Наиболее активными клетками в разрушении опухоли являются CD8 Т-клетки, Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) или Т-киллеры и Т-хелперы. Если ЦТЛ выполняют прямую киллерскую функцию, то Т-хелперы способствуют её успешной реализации через секрецию цитокинов (интерферон-g, стимулирующий макрофаги и увеличивающий активность НК-клеток).
Активность ЦТЛ проявляется в результате распознавания комплекса – пептид опухолевого антигена+молекула 1 класса МНС (Главного комплекса гистологической совместимости). Механизм действия ЦТЛ на опухолевую клетку следующий: в т.н. «тёмных органеллах» внутри Т-киллера содержится белок–полимер перфорин, который в момент контакта ЦТЛ с клеткой–мишенью выбрасывается на поверхность оболочки клетки мишени, полимеризуется в присутствии ионов Са+, образуя поры-т.н. «перфориновые дыры». В результате, вода и соли через эти поры проходят легко, а белки задерживаются, осмотическое давление снаружи...
Похожие материалы:
Реферат: Противоинфекционный иммунитетРеферат: Иммунитет. Методы повышения и укрепления иммунитета. Причины иммунодефицита человека
Реферат: Инфекция и иммунитет
Статья: Иммунитет. Основные понятия
Реферат: Иммунитет