Реферат: Иммунная теория сепсиса

В группе микробиологически верифицированных инфекций самая высокая летальность от инфекций, обусловленных грамотрицательными бактериями и грибами При этом микро-биологическое подтверждение возможно лишь в половине случаев инфекций, а установление спектра возбудителей и их резистентности растянуто по времени.

Дата добавления на сайт: 05 октября 2024

Скачать работу 'Иммунная теория сепсиса':

В группе микробиологически верифицированных инфекций самая высокая летальность от инфекций, обусловленных грамотрицательными бактериями и грибами При этом микробиологическое подтверждение возможно лишь в половине случаев инфекций, а установление спектра возбудителей и их резистентности растянуто по времени. Поэтому лечебная тактика инфекционных поражений основывается на клинически про являющихся синдромах, таких как сепсис, сопряженных с высокой летальностью
Проблема заключается в том, что вплоть до сегодняшнего дня при проведении и оценке результатов исследований отсутствует единое определение сепсиса. Например, в журнале Critical Care Medicine в 1986 г можно найти 5 различных определений сепсиса. Общим среди них является только наличие очага инфекции. Понятия септицемии, бактериемии и сепсиса нередко используют, как взаимозаменяемые они имеют различную смысловую нагрузку. Часто применяют клинически неопределенное понятие септицемии, под которой понимают бактериемию, т. е. обнаружение возбудителей в гемокультуре одновременно с "септическими" симптомами. В результате подобного некритического использования понятия септицемии возможна недооценка частоты возникновения синдрома сепсиса, так как в 50% и более всех случаев сепсиса возбудители в крови не обнаруживают. С другой стороны, переоценивается эффективность терапевтических мероприятии так как под понятие септицемии попадает бактериемия с определенной симптоматикой такой как тахикардия и септическая температура
Микробиологический спектр сепсиса недостаточно изучен. Недостаточно эффективна также терапия сепсиса сопровождающаяся летальностью около 40% Высокая летальность приписывается, по крайней мере частично, микробиологическим триггерам, таким как эндотоксины грамотрицательных бактерий, ведущим к активации каскада цитокинов с повреждающим функциональным действием. Поэтому возникает вопрос: может ли нейтрализация токсинов и/или модуляция воспалительных реакций, например с помощью иммуноглобулинов по возможности снизить летальность у септических пациентов.
В последние годы произошло существенное изменение трактовки этиопатогенеза сепсиса, господствующего с начала века до недавнего времени. Это затронуло также и его терапию
Понятие сепсиса от микробиологии к клинической сущности
Классическое определение сепсиса было разработано в начале века. Тогда сепсис представляли как наличие в организме очага, из которого непрерывно или периодически в кровяное русло попадают патогенные возбудители. В результате этого вторжения возникают субъективные и объективные проявления болезни. Это классическое определение, от которого многие не отказались и сегодня, малополезно для клинического использования
Пытаясь преодолеть существующие противоречия в понимании патогенеза сепсиса, обозначить различающиеся по тяжести клинического течения его формы консенсусная конференция общества критической медицины и торакальных врачей США предложила схему, представленную в табл 1 Согласно решению конференции определение сепсиса основывается на клинических критериях и не требует обнаружения возбудителей в гемокультуре Сепсис определяют как системную реакцию на инфекцию (см табл 1) Он манифестирует в виде тахикардии, тахипноэ, изменения температуры и лейкоцитоза или лейкоцитопении Тяжелый сепсис (или септический синдром) имеется тогда когда сепсис отягощается признаками дисфункции органов такими как лактат-ацидоз, олигурия, гипоксемия или изменение сознания Септический шок определяют как тяжелый сепсис, сочетающийся с рефракторной к инфузионной терапии гипотонией
Похожая на бактериальный сепсис картина может возникнуть без наличия первичной микробной инфекции. При этом возникает практически идентичная картина болезни и ее течения как вследствие микробной инвазии так и в результате первично неинфекционных причин, таких как травма, воспаление или интоксикация Если охватить в определении неинфекционные причины, то этот синдром обозначают как синдром системного воспалительного ответа (SIRS) (см табл 1) В качестве связующего звена между микробным сепсисом и немикробным SIRS предполагают феномен транслокации бактерий и эндотоксина из кишечника вследствие ишемии кишечника в ходе общего воспалительного процесса. Каждое определение сепсиса только ограниченно отражает многообразие клинической реальности Поэтому и предлагаемое американскими врачами определение сепсиса тяжелого сепсиса и септического шока не может полностью охватить широкий спектр клинических симптомов и изменений лабораторных параметров при септическом синдроме Но все же это важный первый шаг к общему клинически широко применяемому понятию сепсиса.

Инфекция
микробный феномен характеризуется воспалительной реакцией на наличие микроорганизмов или на проникновение в обычно стерильную ткань этих организмов
Бактериемия
Наличие живых бактерий в крови
Синдром системного воспалительного ответа (SIRS)
системная воспалительная реакция на одну из множества тяжелых клинических причин (инфекция, панкреатит, повреждение тканей травма, ишемия экзогенное введение воспалительных медиаторов, таких как а-ФНО) Реакция манифестирует в виде возникновения двух или более признаков
температура выше,38'С или гипотермия ниже 36'С, тахикардия (ЧСС более 90 в минуту), тахипноэ (ЧД более 20 в минуту или р^СО; менее 32 мм ст ст ) лейкоциты более 12 000 в 1 мкл, или менее 4000 в 1 мкл или незрелые формы более 10%
Сепсис
системная реакция на инфекцию реакция манифестирует в виде двух или более признаков
температура выше 38"С или гипотермия ниже 36 С, тахикардия (ЧСС более 90 в I минуту), тахипноэ (ЧД более 20 в 1 ми нут> или р^СО; менее 32 мм ст ст), лейкоциты более 12 000 в 1 мкл. или менее 4000 в 1 мкл или незрелые формы 6oiee 10%
Тяжелый сепсис
Сепсис, связанный с дисфункцией органов, нарушением перфузии или гипотонией, нарушения перфузии могут включать возникновение лактат-ацидоза олигурии или острого изменения ментального статуса Яо не ограничиваются перечисленными, гипотония определяется как систолическое кровяное давления менее 90 мм рт ст или снижение систолического давления более 40 мм рт ст при отсутствии других причин гипотонии
Септический шок
сепсис с гипотонией (см выше), несмотря на адекватное возмещение объема вместе с нарушением перфузии, включающей появление лактат-ацидоза олигурии или острого изменения ментального статуса, но не ограничивается этими Пациенты при терапии сосудосуживающими или инотропными агентами могут также не быть гипотоническими, если имеются нарушения перфузии
Синдром полиорганной дисфункции
измененная функция органов у пациента с острой формой болезни такого рода, что гомеостаз без вмешательства не может поддерживаться
Патофизиология сепсиса: от возбудителя к активации медиаторов, вызванной токсинами
В центре внимания патофизиологии сепсиса теперь находится не возбудитель а вызванная бактериальным токсином чрезмерная воспалительная реакция организма. В настоящее время полагают, что эта гипервоспачительная реакция иммунной системы способствует развитию септического шока
В общем случае инфекция может проявляться тогда когда микроорганизмы проникают через или обходят такие барьеры организма как кожа или слизистая. Токсические бактериальные продукты попадают в циркуляцию и активируют системные защитные механизмы К ним относятся система комплемента и каскад свертывания, а также клеточные компоненты: нейтрофилы, моноциты, макрофаги и клетки эндотелия. Активированные клетки продуцируют медиаторы, которые инициируют и поддерживают воспалительную реакцию. К этим медиаторам относятся цитокины (фактор некроза опухоли — ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и др., кинины метаболиты ара-хидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов и оксид азота. Гипервоспалительная реакция организма может вместе с микробными токсинами привести к повреждению клеток нарушению перфузии и в итоге к шоку полиорганнои недостаточности и смерти.
Терапия сепсиса, от антибиоза к иммунной модуляции
Концептуальная смена патофизиологического понимания септического синдрома находит свое отражение также в изменении терапевтического подхода, который теперь, помимо антимикробных мер, включает нейтрализацию токсинов и иммунную модуляцию разрегулированных защитных реакции.
К стандартной стратегии терапии сепсиса относятся ра введение антибиотиков, хирургическое вмешательство для санирования очага инфекции, реанимационные мероприятия (диализ, механическая вентиляция) и использование вазоактивных медикаментов. Несмотря на методы терапии сепсис, как и прежде, сопряжен с летальностью 30—40%, которая при клинических признаках септического шока составляет уже 40—75%
В последние годы отмечено повышение частоты случаев сепсиса Частота возникновения тяжелого сепсиса (септического синдрома) в больницах США повысилась на 139%' с 73,6 до 175,9 случаев на 100 000 человек, которые находились больницах с 1979 по 1987 г. Это повышение может с объяснено различными причинами улучшение реанимационных технологий, позволяющих сохранять жизнь особо подверженным инфекциям пациентам групп риска — новорожденным и людям преклонного возраста, увеличение инвазивных терапевтических методов, прогресс химиотерапии и иммунотерапии злокачественных заболеваний и, наконец, увеличением числа больных СПИДом. Так, например, 44% из 980 пациентов с сепсисом между 1979 и 1989 г в Университетской клинике в Берлине имели в качестве основного заболевания злокачественные опухоли и лейкозы/лимфомы или подвергались иммуноподавляющей терапии
Повышенная частота возникновения сепсиса и высокая летальность привели к интенсивному поиску новых методов терапии Разработка новых агентов для терапии сепсиса основывалась частично на положении, что нейтрализация бактериальных токсинов или потенциально повреждающих медиаторов иммунной системы может остановить септический процесс или по крайне мере замедлить его. Эти новые виды терапии направлены против различных элементов гипсрвоспалите1ьного каскада- эндотоксина и цитокинов, таких как ФНО и ИЛ-1
Роль эндотоксина при сепсисе
Примерно в половине случаев, в которых удается микробиологически диагностировать возбудителя при сепсисе, вызывающие его микроорганизмы, оказываются грамотрицательными бактериями Чаще всего это Е coli, Klebsiella spp , Enterobacter spp , Seraita spp., Pseudomonas aeruginosa и Proteus spp Летальность при сепсисе, вызванном Pseudomonas aeruginosa, остается самой высокой За этим возбудителем следуют по нисходящей Klebsiella spp., Proteus spp , Е coli, Seraita spp., Епterobacter spp
Полагают, что при грамотрицательном возбудителе сепсиса, сопровождающемся высокой летальностью, центральную патогенетическую роль, роль триггера, играет бактериальный эндотоксин липополисахарид — ЛПС. Бактериальный эндотоксин является комплексным компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Эндотоксины отдельных видов грамотрицательных бактерии, хотя и различны в деталях, но имеют общую структуру антигенные сахаридные цепи привязаны к гидрофобному липиду А, который обладает собственно повреждающим действием. Эта общая структура и ее локализация на стенке бактериальной клетки приводит к тому, что эндотоксин распознается иммунной системой. Распознавание антигена является одновременно также инициатором каскада медиаторов и высвобождения, проявляющих повреждающее действие цитокинов
Эндотоксин высвобождается в процессе физиологической гибели, вызванной антибиотиками, комплементом или фагоцитозом Так, Rokke показал на морских свинках, что индуцированное гентамицином высвобождение эндотоксина отрицательным образом сказывается на сердечном выбросе и давлении в легочной артерии Подобным образом терапия антибиотиками индуцировала в модели на кроликах при грамотрицательном менингите подъем эндотоксина в ликворе и ассоциированное увеличение церебрального отека.
Огромным резервуаром эндотоксина является кишечник Возможно, что разрушение барьера слизистой желудочно-кишечного тракта может без бактериемии привести к эндотоксинемии.
В условиях гипоперфузии слизистой кишечника, нарушения пищеварения, инфекции или абдоминальных хирургических вмешательств эндотоксин может проникать в систему кровообращения и одновременно с транслокациеи бактерий кишечника Эти процессы являются предметом активных исследований.
Эндотоксинемия и грамотрицатечьная бактериемия осложняют течение основного заболевания усиливают эффекты экзотоксинов , обусловливают полиорганнную недостаточность Эндотоксин связывается при посредстве ЛПС-связывающего протеина с CD 14-рецепторами макрофагов и полиморфноядерных гранулоцитов являясь триггером ответной реакции хозяина на нагрузку эндотоксином От этого решающим образом зависит, будет ли возбудитель элиминирован или реакция окажет повреждающее действие на организм хозяин вплоть до полиорганной недостаточности. Клинически эта реакция проявляется как сепсис
Именно поэтому нейтрализация или элиминация эндотоксина находится в центре исследований при терапии грамотрицательного сепсиса
Измерение эндотоксина
Используемый чаще всего и самый чувствительный метод обнаружения эндотоксина — это лимулюс амебоцитный лизатныи тест (ЛАЛ тест) Этот тест основывается на случайном открытии того, что у рачка Limulus polyphemus инъекция грамотрицательных бактерий ведет к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию. Последующие исследования показа ли, что свертывание гемолимфы обусловливает один компонент бактерии — эндотоксин. Для того чтобы вызвать этот эффект достаточно 1 пг очищенного эндотоксина. Необходимые для активации процессов свертывания факторы можно найти в гранулах, которые имеются в специализированных кровяных клетках Limulus polyphemus — амебоцитах. С применением лизата этих клеток был разработан простои тест свертывания для измерения котичества эндотоксина. Принцип теста состоит в том что присутствие эндотоксина вызывает каскадную реакцию в клетках, в которой участвуют 3 протеазы. Эта реакция активирует энзим который расщепляет клеточный протеин на 3 полипептидные цепочки 2 из этих цепочек отвечают за гелирование гемолимфы. Этот процесс определенным образом аналогичен человеческому каскаду свертывания. В лаборатории содержание эндотоксина определяется фотометрически, добавляя к энзиму хромогенный субстрат, в качестве которого используют связанный с дипептидом п-нитроанилин Цветная реакция происходит если энзим отщепляет фрагмент п-нитроанилина.
Показано, что определяемые очень низкие концентрации эндотоксина порядка 10 пг/мл в плазме могут свидетельствовать о грамотрицательном сепсисе. Первые результаты показали, что наличие и уровень эндотоксинемии коррелируют с клиническим исходом. Полагают что этот тест можно использовать при сепсисе для оценки прогноза Так исследования пациентов с системной менингококковои инфекцией показали, что начальные концентрации в плазме 10 000 пг/мл ассоциированы соответственно с летальностью 0, 14 27 и 86%. При этом титр эндотоксина более 700 пг/мл ассоциируется статистически достоверно с развитием шока.
Ряд факторов однако, осложняют интерпретацию концентрации эндотоксина в плазме. Различные грамотрицательные бактерии имеют неодинаковое количество ЛПС и высвобождают различные количества эндотоксина в результате отторжения фрагментов клеточной мембраны во время фазы роста Последняя способность особенно выражена у менингококковых штаммов Кроме того эндотоксины различных грамотрицательных бактерии имеют различную активность по отношению к тесту, что не всегда коррелирует с биологическим действием Это значит что абсолютные концентрации не всегда отражают степени тяжести грамотрицательного сепсиса. Положительное обнаружение концентраций эндотоксина в плазме может быть ранним индикатором развития сепсиса Отрицательный результат не исключает, что эндотоксины и медиаторы уже проявили свое действие и циркулирующие эндотоксины больше не обнаруживаются. Часто эндотоксин при самом тяжелом сепсисе можно обнаружить в циркуляторном русле лишь в течение короткого времени
Несмотря на это ограничение при обнаружении эндотоксина в человеческой плазме, хромогенный ЛАЛ-тест оказывается как и прежде единственным клинически практикуемым методом обнаружения и количественной оценки эндотоксина в плазме.
Эндотоксин центральный инициатор сепсиса или эпифеномен?
Для постулирования центральной роли эндотоксина при сепсисе необходимо выполнение следующих предпосылок 1) уровень эндотоксина должен быть измеряем при сепсисе,
2) введение эндотоксина должно вызвать патофизиологическое состояние подобное сепсису,
3) нейтрализация эндотоксина должна положительным образом влиять на течение сепсиса
Многочисленные исследования показали наличие эндотоксинов в крови у значительного числа септических пациентов. Эндотоксинемия коррелирует с развитием почечной недостаточности и респираторного дисресс-синдрома. исследования показали, что эндотоксин не всегда имеется в циркуляторном русле при сепсисе, но его присутствие коррелирует с тяжестью клинической манифестации и появлением полиорганной недостаточности
Результаты заставляют предположить, что эндотоксин являяется не единственным инициатором сепсиса. Грамположительные и грибковые инфекции часто клинически могут протекать как грамотрицательный сепсис. Возможно, что в развитии сепсиса в роли триггера выступает множество факторов, причем эндотоксин является наиболее частым и важнейшим. Если эндотоксин является центральным триггером сепсиса то введение эндотоксина должно вызвать сходный с сепсисом синдром Введение эндотоксина подопытным животным при водит к тяжелым патофизиологическим изменениям. Они зависят от вида бактерий, дозы, метода введения, источника из которого был получен эндотоксин Типичной реакцией являются вазодилатация, снижение сердечного выброса и развитие гиподинамического состояния.
Suffredini вводил 23 здоровым добровольцам эндотоксин Eschenchia coli в дозе 4 нг/кг. У всех испытуемых развился гриппообразный синдром с температурой и ознобом. Измерения при помощи катетера в легочной артерии показали гипер динамическое состояние с повышенным сердечным индексом и тахикардией, сниженное АД и сопротивление сосудов. Эти изменения клинически совместимы с легкой формой сепсиса и подобны изменениям при введении эндотоксина в модели на животных После смертельной дозы эндотоксина наступают шок и полиорганная недостаточность
Решающим тестом для выяснения непосредственной роли эндотоксина является демонстрация клинического улучшения при нейтрализации или элиминация эндотоксина при аутентичном клиническом сепсисе. Лежащее на поверхности решение — пассивная иммунизация антителами против эндотоксина. К сожалению моноклональные антитела против липида А не привели к клиническому результату Используемые в исследованиях антиэндотоксинные антитела НА 1А и Е5 имели лишь низкое связывающее сродство к эндотоксину и не нейтрализовали его эффекты
Вероятно, эндотоксин является достаточным, но не обязательным условием инициирования септической реакции и его...

Похожие материалы:

Лекция: Теория биологической эволюции

Реферат: Двухфакторная теория потребностей Герцберга

Реферат: Теория восстановления: теория или жизнь?

Реферат: Принципы лечения сепсиса

Реферат: Теория личности Альфреда Адлера