Лекция: ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ скачать бесплатно

Главная страница >> Лекция >> Патологическая физиология >> ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ

Лекция: ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ - нарушение функционирования клетки, связанное с раз-рушением ее структурных элементов, которое сохраняется какое-то время после удале-ния повреждающего агента, или приводит к ее гибели.
Клетка – это структурно-функциональная, саморегулирующаяся единица организма. В конечном счете, любая патология сопровождается повреждением клетки.

Дата добавления на сайт: 02 августа 2024

Скачать работу 'ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ':

Лекция № 2
Общая патология клетки
Повреждение клетки - нарушение функционирования клетки, связанное с разрушением ее структурных элементов, которое сохраняется какое-то время после удаления повреждающего агента, или приводит к ее гибели.
Клетка – это структурно-функциональная, саморегулирующаяся единица организма. В конечном счете, любая патология сопровождается повреждением клетки.
Факторы, повреждающие клетку. Специфические и неспецифические проявления повреждения.
Факторы, повреждающие клетку (экзогенные и эндогенные)
Физические (механические, температурные, осмотические, гравитационные, электромагнитные, ультрафиолетовое облучение, радиационное, ультразвук, избыток в клетке свободных радикалов, колебания оссмотического давления).
Химические (кислоты, щелочи, яды, лекарства), так, например, передозировка строфантина вызывает подавление активности K+, Na+-АТФазы, передозировка инсулина приводит к быстрому использованию глюкозы и нарушению энергообеспечения клетки).
Биологические (вирусы, риккетсии, микробы, паразиты, грибки, дефицит или избыток физиологически активных веществ – катехоламинов, гормонов, простагландинов).
Специфические проявления повреждения клеток
(отражают характер повреждающего агента)
механические (разрушение клеток и их структур);
термические (денатурация белков);
радиационные (образование свободных радикалов, повреждение генома клетки);
ультразвук (кавитация – образование захлопывающихся полостей в клетках, тканях и межклеточном пространстве);
химические (денатурация белков, детергенция липидов клеточных мембран, ингибирование ферментов, например, цитохромоксидазы под действием цианидов);
биологические (повреждение клеточного генома, воздействие микробных токсинов).
Неспецифические проявления повреждений клеток
(выявляются в различных видах клеток при действии разнообразных агентов)
Изменение (увеличение) проницаемости клеточных мембран, нарушение работы ионных насосов (выход К+, вход Са++ и Na+, выход токсинов и метаболитов)
В клетке находится K+, а снаружи ее - Nа+, что создает мембранный потенциал клетки. Са++ тоже много снаружи, а в клетке он находится внутри митохондрий и в эндоплазматическом ретикулуме.
Так как существует разность концентраций ионов внутри и снаружи клетки, то по градиенту концентрации ионы Na+ и Ca++ устремляются внутрь клетки, а K+ выходит из клетки, как только открываются соответствующие ионные в мембране.
Но клетка поддерживает свой ионный состав очень тщательно, т. к. для нее это вопрос жизни или смерти. Для этого работают. Na+/K+ и Ca++ насосы, работа которых требует энергозатрат.

Рис. 2.1. Концентрации ионов Na+, К+ и Cl- внутри и снаружи клетки, а также пути проникновения этих ионов через клеточную мембрану (через специфические каналы или с помощью Na+/K+-насоса).
Снижение мембранного потенциала вследствие нарушения работы насосов. Нарушение возбудимости и функции клетки.
Набухание клеток. В клетке много белков (обеспечивают онкотическое внутриклеточное давление). Отек неповрежденной клетки не возникает, поскольку исправно работает натрий-калиевый насос, удаляя из клетки Na+ и «закачивая в нее K+. Ионы Nа+ выводят за собой из клетки Cl- и удаляют тем самым NaCl. При повреждении в клетке накапливаются белки и NaCl, что приводит к росту осмотического и онкотического давления.
Нарушение обменных процессов, активности ферментов и энергообеспечения клетки. В результате этого клетка переходит на анаэробный гликолиз, следствием которого является внутриклеточный ацидоз.
В основном энергия образуется при распаде глюкозы, т. е. путем гликолиза. Если он осуществляется в аэробных условиях (аэробный гликолиз), то образуется 32 молекулы АТФ (процесс образования АТФ называется фосфорилированием). Энергия может рассеиваться и в виде тепла при распаде глюкозы, что имеет место при разобщени окисления и фосфорилирования (типичным «разобщителем» является тироксин).
В условиях уменьшения поступления кислорода (гипоксия) клетка переходит на анаэробный путь гликолиза, в результате которого образуется лактат (накопление его приводит к ацидозу) и всего 2 молекулы АТФ, что естественно, отражается на жизнедеятельности клетки, страдают все, происходящие в ней процессы, но в первую очередь – работа мембранных Nа+/K+ и Ca++ насосов.
Повреждающее действие лекарственных веществ на клетку: влияние на рецепторы, мембраны, геном, органеллы. Нарушения биосинтеза белка и энергообеспечения клетки. Роль гистогематических барьеров. Зависимость токсичности лекарств от степени липофильности.
Подавляющая часть фармакотерапии подразумевает прямое или косвенное защитное действие препаратов на клетку, однако, пути для этого существуют разные.
В некоторых случаях лекарственное вещество используется даже для временного ограничения активности клетки, снижая чувствительность её рецепторов к нейромедиаторам, гормонам, другим биологически активным веществам или путем временного ограничения ряда внутриклеточных процессов для нормализации функции органа в целом.
Блокаторы клеточных рецепторов
Холиноблокаторы препятствуют взаимодействию ацетилхолина с холинорецепторами (расположены преимущественно в постсинаптической мембране нервных волокон) → ↓ проницаемость постсинаптической мембраны → нет деполяризации клеточной мембраны → нет генерации потенциала действия.
М-холиноблокаторы (атропин, скополамин, платифиллин)
N-холиноблокаторы (пентамин, арфонад)
Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы, препятствую действию на них медиаторов (катехоламинов), а также циркулирующих в крови катехоламинов.
Блокаторы рецепторов тормозных медиаторов в ЦНС (таких как ГАМК, глицин). Стрихнин блокирует глициновые рецепторы → судорожный эффект.
Блокаторы мембранных каналов
Блокаторы Na+-каналов Блокаторы Ca2+-каналов Блокаторы K+-каналов
Местные анестетики (новокаин, лидокаин)
Противоаритмические средства (хинидин, новокаинамид, этмозин)
Противоэпилептические средства (дифенин, карбамазепин) Антиангинальные, противоаритмические и антигипертензивные средства (верапамил, фенигидин, дилтиазем) Средство, облегчающее нервно-мышечную передачу (пивдин)
Противодиабетические средства (бутамид, глибенкламид)
Ингибирование внутриклеточных ферментов
Важной "мишенью" для действия веществ являются ферменты. Так, механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов.
Хорошо известны антихолинэстеразные средства (физостигимин, прозерин), блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин.
Имеются отдельные вещества, которые оказывают прямое влияние на ферменты, участвующие в регуляции биосинтеза вторичных передатчиков. Фосфодиэстеразу ингибируют метилксантины (теофеллин, кофеин). При этом концентрация цАМФ внутри клетки повышается.
Механизм действия одной из групп антидепрессантов базируется на ингибировании моноаминоксидазы (МАО) → нарушается инактивация катехоламинов.
Повреждение митохондрий
Гормональные препараты, особенно в случае передозировки, такие как тироксин, вазопрессин, инсулин, кортикостероиды вызывают набухание митохондрий → разобщение окисления и фосфорилирования.
Повреждение рибосом
Угнетают синтез белка на рибосомах антибиотики (тетрациклины, левомицетин, макролиды, аминогликозиды). Эффект может проявляться и на клетках макроорганизма → угнетение кроветворения.
Повреждение генома клеток
К этой группе относятся цитостатики (одна из групп веществ с противоопухолевой активностью).
Так алкилирующие средства (циклофосфан, нитрозометилмочевина) в биологических жидкостях отщепляют ионы Cl-, в результате чего образуется активный карбониевый ион, который взаимодействует со структурами ДНК (процесс алкилирования субстрата). Происходит нарушение стабильности ДНК, а затем и ее целостности, угнетается жизнедеятельность и способность клетки к делению, она погибает.
Антиметаболиты (метотрексат, фторурацил) похожи на естественные метаболиты, поэтому они нарушают образование нуклеиновых кислот, угнетая (блокируя) различные ферменты их синтеза.
Особая часть фармакотерапии – химиотерапия, направленная только на повреждение клеток (цитостатики, антибиотики, блокаторы клеточных ферментов и т. д.). Однако это касается либо кардинально измененных собственных клеток организма (опухоли), либо клеток, не входящих в состав организма, а являющихся патогенными или условно патогенными для человека (бактерии, простейшие), иногда клеток, входящих в состав многоклеточных организмов (глисты). К сожалению, почти все эти препараты в той или иной степени повреждают и нормальные, здоровые, клетки организма больного.
Существенное влияние на характер распределения веществ и их влияние на клетки оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения. К ним относятся стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.
Через стенку капилляров большинство лекарственных средств проходит довольно легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения (водорастворимые витамины, гормональные препараты пептидных гормонов), хорошо растворимые в воде, проходят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют (внутрь клеток могут попадать лишь при участии транспортных систем). Липофильные соединения (раствор аммиака, ментол, атропин, скополамин, препаратыц жирорастворимых витаминов, стероидных гормонов) хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны.
Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга. Прежде всего, их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. В капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз. Определенное значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия и, очевидно, играющие роль дополнительной липидной мембраны. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. Имеются отдельные небольшие участки головного мозга, в которых гематоэннефалический барьер практически неэффективен (область эпифиза, задней доли гипофиза и др.). Следует также иметь в виду, что при некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.
Сложным биологическим барьером является плацентарный барьер. Через него также проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту проникают плохо.
Механизмы и стадии умирания клетки. Роль кальция. Аутолиз. Понятие некроза и апоптоза.
Механизмы повреждения клеточных структур
Липидный механизм
Свободнорадикальное и перикисное окисление липидов
Свободные радикалы – это атомы (или молекулы) с неспаренными электронами на внешних атомных или молекулярных орбитах, отличающиеся высокой реакционной способностью.
Два электрона одной орбитали (спаренные) имеют противоположные спины (направление вращения электрона вокруг собственной оси, которое создает магнитное поле с параллельным, или антипараллельным вектором относительно магнитного поля Земли), а отсюда и нулевой общий магнитный момент.
Неспаренный электрон придает атому (или содержащей его молекуле) магнитный момент, который предопределяет его химическую реакционную способность.
Неспаренные электроны стремятся ликвидировать феномен неспаренности двумя путями.
Взаимодействием с другими свободнорадикальными атомами (или молекулами) с образованием химически инертного продукта;
«Выдергиванием» неспаренного электрона с противоположным спином из внешней оболочки свободных или связанных атомов. Объектом такого воздействия являются переходные металлы, богатые неспаренными электронами, в результате взаимодействия радикал становится химически инертным (тушится), а металл изменяет заряд. Но свободные радикалы способны «выдергивать» электроны и из биоорганических соединений, которые превращаются в свободнорадикальные (перикисные) соединения с патологическим нарушением биохимических процессов.
Свободные радикалы постоянно образуются в организме и попадают в него из окружающей среды (все виды излучения).
Свободные радикалы не бывают «хорошими» или «плохими». Они необходимы организму для выполнения ряда функции, например в дыхательной цепочке, но оказывают повреждающее действие при увеличении их количества.
В процессе биологического окисления образуются супероксидный радикал О2 и гидроксидный радикал ОН (свободные радикалы), оксид азота NО (преимущественно участвует в регуляции сосудистого тонуса) и перекись водорода Н2О2 (последняя не является свободным радикалом, но в результате менталлокатализа превращается в гидроксильный радикал). Н2О2 легко разрушается каталазой.
супероксидный радикал О2 генерируется лейкоцитами при фагоцитозе, образуется в митохондриях в процессе окислительных реакций, в тканях при метаболической трансформации катехоламинов, синтезе простогландинов. Некоторые реакции сопровождаются образованием гидроксильного радикала ОН и пероксида водорода Н2О2 (необходимых киллерам и фагоцитам).
Кислородные радикалы обеспечивают свободнорадикальное окисление субстратов, основными из которых являются полиненасыщенные жирные кислоты клеточных мембран. Это влияет на полярность гидрофобных углеводородных хвостов жирных кислот, которые образуют липидный бислой мембраны. В результате изменяется структура мембраны, ее проницаемость и ионный транспорт. В физиологических условиях это один из способов регуляции функции клетки.
Оксид азота NO легко проходит через мембранные структуры и в качестве посредника обуславливает расслабление гладких мышц стенки сосудов, ЖКТ, бронхов и других полых органов, выполняет роль нейротрансмиттера, а также антигрегантную и адгезивную функцию. Особое внимание заслуживает противомикробное и противопаразитарное действие NO. Именно этим объясняется генерация больших количеств оксида азота клетками эпителия бронхов, а также иммунной системы (лейкоциты, макрофаги). Чужеродные липополисахариды в указанных клетках часто одновременно активируют и мембранную НАДФН-оксидазу, генерирующую супероксид O2, который нейтрализует NO с образованием пероксинитрита (ONOO-). При физиологическом рН превращается в слабую пероксинитрокислоту.
Цитотоксическое действие пероксинитрита объясняется возможностью его распада на NO2- и OH. Гидроксильный радикал способен запускать окисление липидов, белков и нуклеиновых кислот.
Физиологическое значение свободных радикалов заключается в регуляции генетической программы и апоптоза, образовании катехоламинов, стероидных гормонов и др., детоксикации ксенобиотиков, медиаторов и гормонов, разрушении фагоцитированных структур в фагоцитах.
ПОЛ – физиологический процесс регуляции клеточной активности, однако при избытке свободных радикалов приводит к гибели клетки.
Патологический эффект в организме возникает при избыточной продукции свободных радикалов, или при дефиците антиоксидантных факторов.
При избытке образования свободных радикалов структуры клетки разрушаются, и она гибнет.
Антиоксидантная система подразделяется на неэнзимную и энзимную.
Неэнзимные антиоксиданты являются донорами электронов для радикальных молекул, превращают их в инертные молекулы, но являются «двуликими» и сами становятся свободнорадикальными. Выполняют лишь буферную роль в антиоксидантной защите организма.
водорастворимые соединения (аскорбиновая кислота, мочевая кислота, глютатион);
жирорастворимые соединения (-токоферол, ретинол).
спирты и тиолы (цистеин, дитиотретиол, маннитол, тиомочевина, этанол и др.)
Ферментные антиоксиданты способны выступать в качестве доноров или акцепторов свободных электронов, являются основной защитой организма от оксидативного стресса.
супероксиддисмутаза нейтрализует свободнорадикальный кислород с образованием перекиси водорода и атомарного кислорода;
каталаза разлагает перекись водорода;
глутатионпероксидаза в цитозоле клеток разлагает перекись водорода.
Липидные антиоксидантные «ловушки» (перехват свободных радикалов) – это холестерол клеточных мембран, гидрофильные головки фосфолипидов клеточных мембран.
Активация фосфолипаз ионами Са++, что приводит к расщеплению структурных элементов мембран и образованию лизофосфолипидов (детергентов).
Накопление свободных жирных кислот, обладающих детергентными свойствами.
Кальциевые механизмы
Существует 2 вида Ca++ насосов: Са++ АТФаза и Na+/Ca++ АТФаза.
Если Са++ появляется в цитоплазме, то начинается активация ферментов. В зависимости от происхождения клетки, Са++ может активировать разные функции: в мышечных – сокращение, в нервных – возбуждение, в тучных клетках – выброс гистамина и т. д.
Накопление Са++ в цитоплазме мышечной клетки приводит к активации ферментов: кальмодулина (сокращение мышечного волокна), протеинкиназ (синтез белка и, следовательно гипертрофия мышц).
Но, если Са++ чуть больше, начинается активация фосфолипаз (расщепление фосфолипидов мембран, причем мембран как клеточной, происходит аутолиз клетки, так и мембран органелл, например, лизосом, лизосомальный аутолиз клетки,повреждение мембран митохондрий с последующим выходом из них Са++ (митохондрии – аккумулируют Са++ ).
Активации лизосомальных ферментов способствует изменение pH в кислую сторону (аналогично перевариванию в ЖКТ).
Основные проявления повреждения клеток:
Дистрофия – это нарушение обмена веществ в клетке (трофики), сопровождающееся нарушением функции и структуры клетки и ведущее к ее гибели.
Основные механизмы дистрофии:
синтез аномальных веществ в клетке (например, β-амилоид при болезни Альцгеймера);
трансформация - избыточное превращение общих исходных продуктов обмена веществ (жиры, белки, углеводы) в продукты одного вида обмена веществ (углеводы);
декомпозиция (фанероз) – накопление в тканях продуктов нарушенного обмена веществ вследствие распада структур клетки и межклеточного вещества;
инфильтрация (например, отложение холестерина в стенке сосуда).
Дисплазия – это нарушение развития клеток, проявляющееся стойким нарушением их структуры и функции, ведущее к нарушению их жизнедеятельности. Вызывают дисплазии различные факторы, повреждающие клеточный геном. В отличие от дистрофий дисплазии необратимы. Основной механизм дисплазий – нарушение дифференцировки клеток.
Некроз – это необратимая гибель клеток.
Стадии умирания клетки:
Паранекроз – сходное с гибелью обратимое изменение обмена веществ и функционирования...

Учебные метериалы

Прочие разделы

Лекция: ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ

Скачать работу 'ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ':

Похожие материалы: