Лекция: ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ
ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ - нарушение функционирования клетки, связанное с раз-рушением ее структурных элементов, которое сохраняется какое-то время после удале-ния повреждающего агента, или приводит к ее гибели.
Клетка – это структурно-функциональная, саморегулирующаяся единица организма. В конечном счете, любая патология сопровождается повреждением клетки.
Дата добавления на сайт: 02 августа 2024
Лекция № 2
Общая патология клетки
Повреждение клетки - нарушение функционирования клетки, связанное с разрушением ее структурных элементов, которое сохраняется какое-то время после удаления повреждающего агента, или приводит к ее гибели.
Клетка – это структурно-функциональная, саморегулирующаяся единица организма. В конечном счете, любая патология сопровождается повреждением клетки.
Факторы, повреждающие клетку. Специфические и неспецифические проявления повреждения.
Факторы, повреждающие клетку (экзогенные и эндогенные)
Физические (механические, температурные, осмотические, гравитационные, электромагнитные, ультрафиолетовое облучение, радиационное, ультразвук, избыток в клетке свободных радикалов, колебания оссмотического давления).
Химические (кислоты, щелочи, яды, лекарства), так, например, передозировка строфантина вызывает подавление активности K+, Na+-АТФазы, передозировка инсулина приводит к быстрому использованию глюкозы и нарушению энергообеспечения клетки).
Биологические (вирусы, риккетсии, микробы, паразиты, грибки, дефицит или избыток физиологически активных веществ – катехоламинов, гормонов, простагландинов).
Специфические проявления повреждения клеток
(отражают характер повреждающего агента)
механические (разрушение клеток и их структур);
термические (денатурация белков);
радиационные (образование свободных радикалов, повреждение генома клетки);
ультразвук (кавитация – образование захлопывающихся полостей в клетках, тканях и межклеточном пространстве);
химические (денатурация белков, детергенция липидов клеточных мембран, ингибирование ферментов, например, цитохромоксидазы под действием цианидов);
биологические (повреждение клеточного генома, воздействие микробных токсинов).
Неспецифические проявления повреждений клеток
(выявляются в различных видах клеток при действии разнообразных агентов)
Изменение (увеличение) проницаемости клеточных мембран, нарушение работы ионных насосов (выход К+, вход Са++ и Na+, выход токсинов и метаболитов)
В клетке находится K+, а снаружи ее - Nа+, что создает мембранный потенциал клетки. Са++ тоже много снаружи, а в клетке он находится внутри митохондрий и в эндоплазматическом ретикулуме.
Так как существует разность концентраций ионов внутри и снаружи клетки, то по градиенту концентрации ионы Na+ и Ca++ устремляются внутрь клетки, а K+ выходит из клетки, как только открываются соответствующие ионные в мембране.
Но клетка поддерживает свой ионный состав очень тщательно, т. к. для нее это вопрос жизни или смерти. Для этого работают. Na+/K+ и Ca++ насосы, работа которых требует энергозатрат.
Рис. 2.1. Концентрации ионов Na+, К+ и Cl- внутри и снаружи клетки, а также пути проникновения этих ионов через клеточную мембрану (через специфические каналы или с помощью Na+/K+-насоса).
Снижение мембранного потенциала вследствие нарушения работы насосов. Нарушение возбудимости и функции клетки.
Набухание клеток. В клетке много белков (обеспечивают онкотическое внутриклеточное давление). Отек неповрежденной клетки не возникает, поскольку исправно работает натрий-калиевый насос, удаляя из клетки Na+ и «закачивая в нее K+. Ионы Nа+ выводят за собой из клетки Cl- и удаляют тем самым NaCl. При повреждении в клетке накапливаются белки и NaCl, что приводит к росту осмотического и онкотического давления.
Нарушение обменных процессов, активности ферментов и энергообеспечения клетки. В результате этого клетка переходит на анаэробный гликолиз, следствием которого является внутриклеточный ацидоз.
В основном энергия образуется при распаде глюкозы, т. е. путем гликолиза. Если он осуществляется в аэробных условиях (аэробный гликолиз), то образуется 32 молекулы АТФ (процесс образования АТФ называется фосфорилированием). Энергия может рассеиваться и в виде тепла при распаде глюкозы, что имеет место при разобщени окисления и фосфорилирования (типичным «разобщителем» является тироксин).
В условиях уменьшения поступления кислорода (гипоксия) клетка переходит на анаэробный путь гликолиза, в результате которого образуется лактат (накопление его приводит к ацидозу) и всего 2 молекулы АТФ, что естественно, отражается на жизнедеятельности клетки, страдают все, происходящие в ней процессы, но в первую очередь – работа мембранных Nа+/K+ и Ca++ насосов.
Повреждающее действие лекарственных веществ на клетку: влияние на рецепторы, мембраны, геном, органеллы. Нарушения биосинтеза белка и энергообеспечения клетки. Роль гистогематических барьеров. Зависимость токсичности лекарств от степени липофильности.
Подавляющая часть фармакотерапии подразумевает прямое или косвенное защитное действие препаратов на клетку, однако, пути для этого существуют разные.
В некоторых случаях лекарственное вещество используется даже для временного ограничения активности клетки, снижая чувствительность её рецепторов к нейромедиаторам, гормонам, другим биологически активным веществам или путем временного ограничения ряда внутриклеточных процессов для нормализации функции органа в целом.
Блокаторы клеточных рецепторов
Холиноблокаторы препятствуют взаимодействию ацетилхолина с холинорецепторами (расположены преимущественно в постсинаптической мембране нервных волокон) → ↓ проницаемость постсинаптической мембраны → нет деполяризации клеточной мембраны → нет генерации потенциала действия.
М-холиноблокаторы (атропин, скополамин, платифиллин)
N-холиноблокаторы (пентамин, арфонад)
Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы, препятствую действию на них медиаторов (катехоламинов), а также циркулирующих в крови катехоламинов.
Блокаторы рецепторов тормозных медиаторов в ЦНС (таких как ГАМК, глицин). Стрихнин блокирует глициновые рецепторы → судорожный эффект.
Блокаторы мембранных каналов
| Блокаторы Na+-каналов | Блокаторы Ca2+-каналов | Блокаторы K+-каналов |
| Местные анестетики (новокаин, лидокаин) Противоаритмические средства (хинидин, новокаинамид, этмозин) Противоэпилептические средства (дифенин, карбамазепин) | Антиангинальные, противоаритмические и антигипертензивные средства (верапамил, фенигидин, дилтиазем) | Средство, облегчающее нервно-мышечную передачу (пивдин) Противодиабетические средства (бутамид, глибенкламид) |
Ингибирование внутриклеточных ферментов
Важной \"мишенью\" для действия веществ являются ферменты. Так, механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов.
Хорошо известны антихолинэстеразные средства (физостигимин, прозерин), блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин.
Имеются отдельные вещества, которые оказывают прямое влияние на ферменты, участвующие в регуляции биосинтеза вторичных передатчиков. Фосфодиэстеразу ингибируют метилксантины (теофеллин, кофеин). При этом концентрация цАМФ внутри клетки повышается.
Механизм действия одной из групп антидепрессантов базируется на ингибировании моноаминоксидазы (МАО) → нарушается инактивация катехоламинов.
Повреждение митохондрий
Гормональные препараты, особенно в случае передозировки, такие как тироксин, вазопрессин, инсулин, кортикостероиды вызывают набухание митохондрий → разобщение окисления и фосфорилирования.
Повреждение рибосом
Угнетают синтез белка на рибосомах антибиотики (тетрациклины, левомицетин, макролиды, аминогликозиды). Эффект может проявляться и на клетках макроорганизма → угнетение кроветворения.
Повреждение генома клеток
К этой группе относятся цитостатики (одна из групп веществ с противоопухолевой активностью).
Так алкилирующие средства (циклофосфан, нитрозометилмочевина) в биологических жидкостях отщепляют ионы Cl-, в результате чего образуется активный карбониевый ион, который взаимодействует со структурами ДНК (процесс алкилирования субстрата). Происходит нарушение стабильности ДНК, а затем и ее целостности, угнетается жизнедеятельность и способность клетки к делению, она погибает.
Антиметаболиты (метотрексат, фторурацил) похожи на естественные метаболиты, поэтому они нарушают образование нуклеиновых кислот, угнетая (блокируя) различные ферменты их синтеза.
Особая часть фармакотерапии – химиотерапия, направленная только на повреждение клеток (цитостатики, антибиотики, блокаторы клеточных ферментов и т. д.). Однако это касается либо кардинально измененных собственных клеток организма (опухоли), либо клеток, не входящих в состав организма, а являющихся патогенными или условно патогенными для человека (бактерии, простейшие), иногда клеток, входящих в состав многоклеточных организмов (глисты). К сожалению, почти все эти препараты в той или иной степени повреждают и нормальные, здоровые, клетки организма больного.
Существенное влияние на характер распределения веществ и их влияние на клетки оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения. К ним относятся стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.
Через стенку капилляров большинство лекарственных средств проходит довольно легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения (водорастворимые витамины, гормональные препараты пептидных гормонов), хорошо растворимые в воде, проходят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют (внутрь клеток могут попадать лишь при участии транспортных систем). Липофильные соединения (раствор аммиака, ментол, атропин, скополамин, препаратыц жирорастворимых витаминов, стероидных гормонов) хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны.
Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга. Прежде всего, их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. В капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз. Определенное значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия и, очевидно, играющие роль дополнительной липидной мембраны. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. Имеются отдельные небольшие участки головного мозга, в которых гематоэннефалический барьер практически неэффективен (область эпифиза, задней доли гипофиза и др.). Следует также иметь в виду, что при некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.
Сложным биологическим барьером является плацентарный барьер. Через него также проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту проникают плохо.
Механизмы и стадии умирания клетки. Роль кальция. Аутолиз. Понятие некроза и апоптоза.
Механизмы повреждения клеточных структур
Липидный механизм
Свободнорадикальное и перикисное окисление липидов
Свободные радикалы – это атомы (или молекулы) с неспаренными электронами на внешних атомных или молекулярных орбитах, отличающиеся высокой реакционной способностью.
Два электрона одной орбитали (спаренные) имеют противоположные спины (направление вращения электрона вокруг собственной оси, которое создает магнитное поле с параллельным, или антипараллельным вектором относительно магнитного поля Земли), а отсюда и нулевой общий магнитный момент.
Неспаренный электрон придает атому (или содержащей его молекуле) магнитный момент, который предопределяет его химическую реакционную способность.
Неспаренные электроны стремятся ликвидировать феномен неспаренности двумя путями.
Взаимодействием с другими свободнорадикальными атомами (или молекулами) с образованием химически инертного продукта;
«Выдергиванием» неспаренного электрона с противоположным спином из внешней оболочки свободных или связанных атомов. Объектом такого воздействия являются переходные металлы, богатые неспаренными электронами, в результате взаимодействия радикал становится химически инертным (тушится), а металл изменяет заряд. Но свободные радикалы способны «выдергивать» электроны и из биоорганических соединений, которые превращаются в свободнорадикальные (перикисные) соединения с патологическим нарушением биохимических процессов.
Свободные радикалы постоянно образуются в организме и попадают в него из окружающей среды (все виды излучения).
Свободные радикалы не бывают «хорошими» или «плохими». Они необходимы организму для выполнения ряда функции, например в дыхательной цепочке, но оказывают повреждающее действие при увеличении их количества.
В процессе биологического окисления образуются супероксидный радикал О2 и гидроксидный радикал ОН (свободные радикалы), оксид азота NО (преимущественно участвует в регуляции сосудистого тонуса) и перекись водорода Н2О2 (последняя не является свободным радикалом, но в результате менталлокатализа превращается в гидроксильный радикал). Н2О2 легко разрушается каталазой.
супероксидный радикал О2 генерируется лейкоцитами при фагоцитозе, образуется в митохондриях в процессе окислительных реакций, в тканях при метаболической трансформации катехоламинов, синтезе простогландинов. Некоторые реакции сопровождаются образованием гидроксильного радикала ОН и пероксида водорода Н2О2 (необходимых киллерам и фагоцитам).
Кислородные радикалы обеспечивают свободнорадикальное окисление субстратов, основными из которых являются полиненасыщенные жирные кислоты клеточных мембран. Это влияет на полярность гидрофобных углеводородных хвостов жирных кислот, которые образуют липидный бислой мембраны. В результате изменяется структура мембраны, ее проницаемость и ионный транспорт. В физиологических условиях это один из способов регуляции функции клетки.
Оксид азота NO легко проходит через мембранные структуры и в качестве посредника обуславливает расслабление гладких мышц стенки сосудов, ЖКТ, бронхов и других полых органов, выполняет роль нейротрансмиттера, а также антигрегантную и адгезивную функцию. Особое внимание заслуживает противомикробное и противопаразитарное действие NO. Именно этим объясняется генерация больших количеств оксида азота клетками эпителия бронхов, а также иммунной системы (лейкоциты, макрофаги). Чужеродные липополисахариды в указанных клетках часто одновременно активируют и мембранную НАДФН-оксидазу, генерирующую супероксид O2, который нейтрализует NO с образованием пероксинитрита (ONOO-). При физиологическом рН превращается в слабую пероксинитрокислоту.
Цитотоксическое действие пероксинитрита объясняется возможностью его распада на NO2- и OH. Гидроксильный радикал способен запускать окисление липидов, белков и нуклеиновых кислот.
Физиологическое значение свободных радикалов заключается в регуляции генетической программы и апоптоза, образовании катехоламинов, стероидных гормонов и др., детоксикации ксенобиотиков, медиаторов и гормонов, разрушении фагоцитированных структур в фагоцитах.
ПОЛ – физиологический процесс регуляции клеточной активности, однако при избытке свободных радикалов приводит к гибели клетки.
Патологический эффект в организме возникает при избыточной продукции свободных радикалов, или при дефиците антиоксидантных факторов.
При избытке образования свободных радикалов структуры клетки разрушаются, и она гибнет.
Антиоксидантная система подразделяется на неэнзимную и энзимную.
Неэнзимные антиоксиданты являются донорами электронов для радикальных молекул, превращают их в инертные молекулы, но являются «двуликими» и сами становятся свободнорадикальными. Выполняют лишь буферную роль в антиоксидантной защите организма.
водорастворимые соединения (аскорбиновая кислота, мочевая кислота, глютатион);
жирорастворимые соединения (-токоферол, ретинол).
спирты и тиолы (цистеин, дитиотретиол, маннитол, тиомочевина, этанол и др.)
Ферментные антиоксиданты способны выступать в качестве доноров или акцепторов свободных электронов, являются основной защитой организма от оксидативного стресса.
супероксиддисмутаза нейтрализует свободнорадикальный кислород с образованием перекиси водорода и атомарного кислорода;
каталаза разлагает перекись водорода;
глутатионпероксидаза в цитозоле клеток разлагает перекись водорода.
Липидные антиоксидантные «ловушки» (перехват свободных радикалов) – это холестерол клеточных мембран, гидрофильные головки фосфолипидов клеточных мембран.
Активация фосфолипаз ионами Са++, что приводит к расщеплению структурных элементов мембран и образованию лизофосфолипидов (детергентов).
Накопление свободных жирных кислот, обладающих детергентными свойствами.
Кальциевые механизмы
Существует 2 вида Ca++ насосов: Са++ АТФаза и Na+/Ca++ АТФаза.
Если Са++ появляется в цитоплазме, то начинается активация ферментов. В зависимости от происхождения клетки, Са++ может активировать разные функции: в мышечных – сокращение, в нервных – возбуждение, в тучных клетках – выброс гистамина и т. д.
Накопление Са++ в цитоплазме мышечной клетки приводит к активации ферментов: кальмодулина (сокращение мышечного волокна), протеинкиназ (синтез белка и, следовательно гипертрофия мышц).
Но, если Са++ чуть больше, начинается активация фосфолипаз (расщепление фосфолипидов мембран, причем мембран как клеточной, происходит аутолиз клетки, так и мембран органелл, например, лизосом, лизосомальный аутолиз клетки,повреждение мембран митохондрий с последующим выходом из них Са++ (митохондрии – аккумулируют Са++ ).
Активации лизосомальных ферментов способствует изменение pH в кислую сторону (аналогично перевариванию в ЖКТ).
Основные проявления повреждения клеток:
Дистрофия – это нарушение обмена веществ в клетке (трофики), сопровождающееся нарушением функции и структуры клетки и ведущее к ее гибели.
Основные механизмы дистрофии:
синтез аномальных веществ в клетке (например, β-амилоид при болезни Альцгеймера);
трансформация - избыточное превращение общих исходных продуктов обмена веществ (жиры, белки, углеводы) в продукты одного вида обмена веществ (углеводы);
декомпозиция (фанероз) – накопление в тканях продуктов нарушенного обмена веществ вследствие распада структур клетки и межклеточного вещества;
инфильтрация (например, отложение холестерина в стенке сосуда).
Дисплазия – это нарушение развития клеток, проявляющееся стойким нарушением их структуры и функции, ведущее к нарушению их жизнедеятельности. Вызывают дисплазии различные факторы, повреждающие клеточный геном. В отличие от дистрофий дисплазии необратимы. Основной механизм дисплазий – нарушение дифференцировки клеток.
Некроз – это необратимая гибель клеток.
Стадии умирания клетки:
Паранекроз – сходное с гибелью обратимое изменение обмена веществ и функционирования клетки под влиянием патогенного фактора.
Некробиоз – необратимое состояние между жизнью и смертью, агония клетки.
Некроз – гибель клетки.
Аутолиз – саморазрушение клеточных структур и клетки в целом. Механизмы аутолиза – гидролиз компонентов клеток и межклеточного вещества под влиянием ферментов лизосом (основной) и свободнорадикальное и перекисное окисление липидов.
Виды некроза:
Морфологически:
коагуляционный (сухой) – преобладание процессов уплотнения, свертывания и обезвоживания, развивается в тканях, богатых белками (сердце, мышцы, печень, почки).
колликвационный (влажный) – разжижение, размягчение с образованием кист и полостей, развивается в тканях, богатых жидкостью (мозг).
Анатомически:
инфаркт – это некроз в результате прекращения кровоснабжения органа (или ткани).
гангрена – вид некроза тканей, соприкасающихся с внешней средой (сухая и влажная).
секвестр – отделение омертвевшего участка от живых тканей (например, при остеолмиелите).
Апоптоз – запрограммированная, активная (энергозатратная) форма гибели клеток, проявляющаяся уменьшением ее размеров, конденсацией и фрагментацией хроматина, уплотнением мембраны без выхода содержимого в окружающую среду.
Считается, что термин апоптоз предложил древнеримский врач Гален. В процессе наблюдения за природой он заметил, что если надломить ветку дерева, с которой уже начали опадать листья, то листопад прекращается, а листья, хотя и меняют цвет, остаются на ветке. То есть опадание листьев, в отличие от их омертвения на сломанной ветке, - физиологический процесс, преднамеренное самоубийство листьев.
Сегодня термин апоптоз, буквально означающий «опадание листьев», применяется к физиологическому явлению - самоубийству клеток, т.е. генетически запрограммированной гибели клеток. Другими словами существует особая генетическая программа, реализация которой при определенных условиях приводит клетку к гибели. В современную науку использование термина апоптоз введено Керром (J.F.R. Kerr) в 1972 году.
Апоптозом управляют особые гены: стимулирует апоптоз ген р53 (ему принадлежит важнейшая роль в противоопухолевой защите), ингибирует апоптоз – ген bcl2 (относится к протоонкогенам из-за его способности предотвращать апоптоз и сохранять клетки с мутациями).
Апоптоз противопоставляется другой распространенной форме гибели клеток – некрозу.
Рис. 2.2. Сравнительное изображение развития некроза и апоптоза клеток.
Апоптоз проявляется уменьшением объема клетки в противоположность ее набуханию при некрозе; конденсацией и фрагментацией хроматина; снижением трансмембранного потенциала митохондрий; уплотнением цитоплазматической мембраны без выхода содержимого в окружающую среду. В результате фагоцитоза, которому клетки подвергаются уже в процессе апоптоза, их содержимое не выделяется в окружающую среду, как это бывает при некрозе, когда вокруг гибнущих клеток скапливаются активные внутриклеточные компоненты, включая энзимы, закисляется среда, что способствует гибели других клеток и развитию очага воспаления. Апоптоз поражает индивидуальные клетки и практически не отражается на их окружении.
Стадии апоптоза:
Индукторная. Сигналами к развитию апоптоза (индукторами апоптоза) являются внеклеточные (антигены, гормоны (например, кортикостероиды), цитокины, УФ- и -излучение, нагревание) и внутриклеточные (повреждение хромосом и дефицит сигналов) факторы. К универсальным индукторам относятся также нарушение осмотического равновесия, высокое содержание Ca++ и NO. Индукторы апоптоза в свою очередь запускают ферменты (каспазы), которые регулируют весь процесс апоптоза. Эта стадия подразумевает прохождение неких контрольных точек, в которых клетке предоставляется выбор между индукцией и блокадой апоптоза, т. е. данная стадия еще является обратимой. После их прохождения клетка вступает в следующую необратимую фазу апоптоза.
Эффекторная – в клетке происходит снижение трансмембранного потенциала митохондрий, развивается массовый протеолиз и расщепление ядерной ДНК с формированием крупных фрагментов (олигонуклеосом и нуклеосом. Такая фрагментация считается биохимическим маркером апоптоза, а на ее выявлении основаны современные методы диагностики апоптоза.
Деградация клетки.
Роль апоптоза:
Поддержание постоянства численности клеток (своего рода контроль перенаселения.
Определение формы организма и его частей (например, наблюдается интенсивный апоптоз нервных клеток в процессе формирования коры у зародыша на 12-23-й неделях беременности).
Обеспечение правильного соотношения численности клеток различных типов (быстрая атрофия гормон-зависимых тканей при снижении концентрации соответствующих гормонов, например, в женских половых органах в течение менструального цикла, или в простате при снижении концентрации андрогенов).
Удаление генетически дефектных клеток.
Селекция лимфоцитов и регуляция иммунных процессов.
Рис. 2.3. Схема клеточного цикла.
Ингибиторы апоптоза:
мутация Р53;
теломераза;
интерферон j.
Воздействие радиации вызывает (через свободно-радикальное повреждение) мутации и изменение в структуре ДНК. В результате – клетка остается в G1-фазе митоза (если она входит в S-фазу, то происходит апоптоз). Мутационная форма белка Р53 не обладает способностью останавливать клеточный цикл, это явление наблюдается у опухолевых клеток
Теломераза – фермент, обеспечивающий восстановление длины теломерного (концевого) участка хромосомной ДНК. Каждое деление делает хромосому короче на 10-20 теломерных фрагментов. Что дает возможность произвести только 50 делении (лимит Хайфлика).
У человека теломераза функционирует только в эмбриональных клетках и семенниках, вырабатывающих сперматозоиды в течение всей жизни. В опухолевых клетках теломераза активна.
Патология, обусловленная нарушением апоптоза:
Ослабление апоптоза
аутоиммунные процессы (семейный аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, системная красная волчанка, ревматоидный артрит);
злокачественные опухоли (лимфома Беркитта, лейкозы, солидные опухоли).
Ускорение апоптоза
врожденные уродства (волчья пасть, заячья губа и др.);
болезни крови (миелодисплазии, анемии (железо- фолио- В12 – дефицитные), тромбоцитопения, нейтропения).
инфекционные заболевания (СПИД, бактериальный сепсис и др.);
дистрофические заболевания нервной системы (боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия);
другие заболевания (инфаркт миокарда, токсические гепатиты).
Компенсаторные механизмы клетки при повреждении.
Адаптация клеток при повреждении
Активация энергообеспечения клетки. Активация ферментов окисления и фосфорилирования. Активация гликолиза.
Активация антиоксидантных систем, ингибиторов ферментов, буферных систем. В клетках есть протоновые помпы, выкачивают (Н+) ионы в обмен на (Na+), что позволяет избавиться от ацидоза, при этом клетка может синтезировать бикарбонат, так как в клетках есть фермент карбоангидраза (это происходит в эпителии почечного канальца), при этом образуется угольная кислота, ион Н+, которой секретируется в мочу и выводится из организма, а анион НСО3- соединяясь с Nа+, всегда имющимся в плазме, образует бикарбонат NаНСО3- - составная часть бикарбонатного буфера.
Активация функции ионных насосов и устранение ионного дисбаланса.
Репарация ДНК за счет активации соответствующих ферментов. Антимутационные ДНК-азы, полимеразы, которые вырезают мутантный участок и достраивают комплиментарным правильным участком ДНК.
Активация антитоксических клеточных систем (цитохром Р450 повышает гидрофильность веществ путем присоединения какой-нибудь молекулярной добавки, и тогда это вещество легче выводится из организма).
Снижение функциональной активности клеток.
Регенерация (восстановление поврежденных структур).
Гипертрофия (увеличение объема и массы клеток и клеточных структур).
Гиперплазия (увеличение числа структурных элементов клетки, ткани).
Общий адаптационный синдром (системная реакция организма на повреждение, обеспечивающая увеличение резистентности его клеток к действию повреждающих факторов).
Возможности фармакотерапии в восстановлении энергетики, стабилизации мембран, биосинтеза белка, активации детоксицирующей и антиоксидантной систем, восстановлении буферных систем.
Подходы фармакотерапевтической помощи клеткам при их повреждении
Косвенные подходы
нормализация работ органов и систем по обеспечению клеток питательными веществами (глюкоза и жирные кислоты);
нормализация снабжения кислородом;
поддержание основных констант организма – оптимума температуры, системного артериального давления, величины рН, ионного состава крови (солевые, буферные растворы, средства изменяющие тонус сосудов и работу сердца, внешнего дыхания, эндокринной, нервной системы и т.д.).
Прямые (непосредственные) подходы
нормализация мембранного потенциала клетки путем активации работы насосов
запуск синтеза АТФ для работы насосов назначением некоторых гормонов (адреналин, инсулин и др.), глюкозы, а также витаминов и микроэлементов, как коферментов внутриклеточтого метаболизма;
препараты АТФ или ее предшественники;
соли калия, как стимуляторы мембранной АТФ-азы);
иногда требуется и активация процессов биосинтеза белка (анаболические препараты);
снижение токсического действия на клетку активацией внутриклеточных антитоксических систем, прежде всего системы микросомального окисления (цитохромы).
Дисгидрия (проявляющаяся почти всегда в виде клеточного отека) корректируется препаратами, создающими снаружи клетки повышенное осмотическое давление (маннит и мочевина), а также назначение мочегонных (диуретиков);
защита клеток от свободнорадикального окисления перекисного окисления липидов цитоплазматической и лизосомальных мембраны путем назначения антиоксидантов;
в случае начавшегося разрушения клеток (например, при воспалении) применяют препараты, угнетающие синтез ферментов аутолиза (глюкокортикоиды) или инактивирующие эти ферменты.