Реферат: Патофизиология печени. Печёночная недостаточность

Нарушения функции печени могут развиваться под влиянием инфекционных факторов, токсических веществ экзогенной и эндогенной природы, вследствие дефицита белков, незаменимых аминокислот, липотропных веществ, витаминов, при расстройствах системной и регионарной гемодинамики, гипоксии, радиационном воздействии и т. д.

Дата добавления на сайт: 20 июля 2024

Скачать работу 'Патофизиология печени. Печёночная недостаточность':

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСТЕТ
КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Патофизиология печени.
Печёночная недостаточность.
Выполнил студент
группы 1304 Динаев Д.С.
Проверил к.м.н.,
ст. преподаватель
Галлямов Р.М.
Казань, 2004
ЭТИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
Нарушения функции печени могут развиваться под влиянием инфекционных факторов, токсических веществ экзогенной и эндогенной природы, вследствие дефицита белков, незаменимых аминокислот, липотропных веществ, витаминов, при расстройствах системной и регионарной гемодинамики, гипоксии, радиационном воздействии и т. д.
В зависимости от природы причинного фактора, продолжительности его воздействия, индивидуальной чувствительности организма возможно развитие как острых, так и хронических процессов в печени. При этом под влиянием повреждающих факторов возникают дистрофические и некротические изменения гепатоцитов.
Гепатотоксические вещества.
К ксенобиотикам, поступающим в организм человека и способным вызывать поражения печени, относятся промышленные яды, пестициды, некоторые пищевые добавки, красители, химические вещества, используемые в быту. Избирательной геатотоксичностью обладают продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, хлор и фосфорорганические пестициды, этанол и его суррогаты, фенолы, соединения фосфора, соли тяжелых металлов, токсины растительного происхождения.
Гепатотоксины могут оказывать как прямое повреждающее действие, так и опосредованное в результате предварительной биотрасформации. Облигатные гепатотоксины вызывают необратимые некротические изменения гепатоцитов (токсины бледной поганки - фаллотоксин и фаллоидин). Факультативные гепатотоксины сами по себе не вызывают некроз гепатоцитов, а в процессе биотрасформаций преобразовываются в метаболиты обладающие гепатотоксическим действием (четыреххлористый углерод, полициклические ароматические углеводороды и т. д.).
2. Лекарственные препараты
К гепатотоксичным относят:
Средства для наркоза (хлороформ, фторотан), снотворные ( хлоралгидрат), психотропные (аминазин), ненаркотические анальгетики (индометацин, бруфен, парацетамол), синтетические антидиабетические препараты ( бигуаниды, сульфаниламиды), противотуберкулезные ( ПАСК, пиразинамид), противопротозойные ( акрихин, хингамин) препараты, антибиотики ( тетрациклин, макролиды – эритромицин, олеандомицин, рифампицин), диуретики ( фуросемид), антикоагулянты непрямого действия ( фенилин).
Механизмы их повреждающего действия сводятся к следующему:
а) действие на гепатоциты немодифицированной молекулы препарата, обычно липофильной природы;
б) влияние на гепатоциты активных продуктов метаболизма, образовавшихся в результате биотрасформации препаратов;
в) развитие аллергической реакции на введение препарата и аутоиммунного повреждения гепатоцитов.
3. Микроорганизмы
Механизм действия микроорганизмов на печеночную ткань различный. Так вирус Herpes лизирует гепатоциты в фазу репликации; возбудитель гепатита В вызывает в гепатоцитах цитотоксические и иммунные реакции. При попадании в печень эхинококков образуются одно - и многокамерные кисты, на периферии которых возникают зоны дистрофии печеночной паренхимы, разрастания соеденительной ткани и обширного периваскулярного фиброза. Простейшие (печеночная, ланцетовидная, сибирская двуустки), попадая во внутрипеченочные ходы и желчный пузырь, обтурируют их и вызывают воспаление. Развивается холестаз, холангит, холецистит. При гибели печеночной двуустки выделяются гемолитические вещества.
4. Перфузионные нарушения
Нарушение печеночного кровотока могут быть связаны с системными и локальными изменениями. Наиболее частыми причинами являются сердечная и сосудистая недостаточность. Причиной локальных нарушений печеночного кровообращения могут быть растройства кровотока в системах печеночной артерии , печеночной вены и в синусах ( тромбозы, эмболии, коарктации, спастический или объмный процесс в брюшной полости, цирроз или карцинома печени).
При некоторых глистных инвазиях, напрмер, при шистосомозах, яйца шистосом попадая в систему портальной вены, фиксируются на эндотелии и повреждают его. Возникает воспаление, исходом которого является образование гранулем и фиброза, просвет сосуда уменьшается и формируется портальная гипертензия. Сужение печеночных сосудов происходит в результате фиброзных изменеий вокруг них при циррозе печени или набухании гепатоцитов (например, отложение жира при сахарном диабете или интоксикации). Возможна дилатация синусов вследствие длительной терапии стероидами и контрацептивами.
5. Врожденные дефекты печени
К врожденным дефектам относятся аномалии развития печени (каверноматоз воротной вены, врожденные аномалии сосудов печени, артериопеченочная дисплазия) и желчевыводящих путей, а также различные нарушения метаболизма. Продукты обмена могут накапливаться в цитоплазме или лизосомах -болезни “накопления “ (гликогенозы, липидозы, гемохроматоз, холестеринозы и др.). Метаболические нарушения могут быть генетически обусловлены и связаны с энзимопатиями или структурными изменениями мембран (например, отсутствие рецептора). Врожденные дефекты клинически проявляются нарушениями обмена жиров, углеводов, липидов, желчных кислот, желчных пигментов.Так, гликогенозы характеризуют накоплением в гепатоцитах нормального гликогена или гликогена аномального строения. При нарушении метаболизма липидов (липидозах) в гепатоцитах и макрофагах накапливаются липиды и появляются своеобразные “клетки накопления” (болезнь Нимана – Пика, болезнь Гоше). Для генетически обусловленной недостаточности L1 – антитрипсина храктерно отложение аномального L1 – антитрипсина в перипортальных гепатоцитах. Гипофибриногенемии свойственно скопление фибриногена в эндоплазматической сети гепатоцитов. При гемохроматозе происходит накопление железа в сидеросомах гепатоцитов и макрофагов (гранулы гемосидерина), а также в просвете желчных капилляров. Скопление в гепатоцитах кристаллических включений и гранул, содержащих медь, наблюдается при болезни Вильсона – Коновалова.
МЕХАНИЗМЫ ПЕРВИЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ГЕПАТОЦИТОВ
Альтерация гепатоцитов проявляется в виде дегенерации и некроза, развивающихся в условиях гипоксии, активации процессов ПСОЛ, мобилизации внутриклеточных протеолитических ферментов, в результате иммунных реакций.
Гепатотоксический эффект различных веществ определяется их сродством к рецепторному аппарату гепатоцита. Биологический фильтр печени – печеночные макрофаги ( клетки Купфера) элиминируют из крови эндотоксины или вирусы и, таким образом, предохраняют гепатоциты от повреждения.
Дегенеративные изменения гепатоцитов следует рассматривать как их повреждение, проявляющееся функциональными и морфологическими расстройствами. Морфологически наблюдается набухание клеток, уменьшение числа внутриклеточных органелл, дилятация цистерн эндоплазматического ретикулума, нарастающая дегрануляция цитоплазмы, уплотнение структуры органелл.
Необратимое нарушение целостности клеток (некроз) в зависимости от свойств гепатотоксических веществ, может быть очагового или диффузного характера. При продолжительных или повторных повреждениях печеночной паренхимы регенераторные способности гепатоцитов резко снижаются. При ограниченном повреждении определенной зоны выявляется перивенозный или перипортальный очаг некроза. Диффузные некрозы клинически проявляются нарушением функции печени, в первую очередь расстройствами обмена веществ (снижение способности к синтезу факторов свертывания крови, альбуминов, холинэстеразы и др.), падением активности реакций биологического трансформирования (переаминирование, трансаминирование и пр.). Выведение веществ через желчный шунт блокировано. В крови имеется гиперферментемия, гипербилирубинемия, холемия, накапливают ксенобиотики.
ГИПОКСИЯ печеночной паренхимы наступает в результате перфузионных нарушений и действия разобщающих ядов. Снижается интенсивность митохондриального окисления, истощаются энергетические запасы гепатоцитов. Угнетение окислительного фосфорилирования проявляется в замедлении транспорта ионов в мембране митохондрий, особенно кальция. В дальнейшем нарушаются функции других клеточных структур.
ПСОЛ активируется в результате образования активных форм кислорода в процессе биотрасформации субстратов. Гепатотоксичные ксенобиотики (например, хлороформ) способны образовывать свободные радикалы (СР.). До тех пор, пока сохраняется равновесие между образованием и элиминацией СР., повреждение клеток не происходит. Любые нарушения этого равновесия и увеличение концентрации СР. проявляются повреждением гепатоцитов. СР. обладают высокой реакционной способностью, они инициируют ПСОЛ мембран и непосредственно взаимодействуют с макромолекулами. Промежуточные продукты распада (альдегиды, перекиси, гидроксиальдегиды, кислоты, продукты распада трикарбоновых кислот) являются высокотоксичными веществами, так как, обладая СР., могут вызывать усиление процесса ПСОЛ или вступать во взаимодействие с макромолекулами белков. Токсичные СР. проявляют только локальное повреждающее действие, в то время как альдегиды, обладающие высокой диффузионной активностью, способны повреждать многие внутриклеточные структуры, в том числе и эндоплазматический ретикулум.
Накопление продуктов ПСОЛ в мембранах эндоплазматического ретикулума сопровождается общим снижением активности систем оксигеназ со смешанной функцией и деградацией терминального компонента этой системы – цитохрома Р450. В условиях патологии имеется обратимая корреляция в микросомальной фракции между содержанием цитохрома Р450 и концентрацией продуктов ПСОЛ.
Низкомолекулярные химические вещества (хиноны, эпоксиды) могут связываться с белками, образуя коньюгированные антигены. Это инициирует иммунный ответ гуморального или клеточного характера.
Нейтрализация токсических продуктов, образующихся в процессе ПСОЛ и имеющих в своем составе витамин Е, обеспечивается системой эндогенных антиоксидантов. Депонирование и перераспределение эндогенных антиоксидантов, в том числе и витамина Е, происходит преимущественно в печени. При ухудшении функционального состояния гепатоцитов показатели антиоксидантной активности липидов снижаются.
ФЕРМЕНТНЫЕ СИСТЕМЫ
Важнейшими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении и гипоксии являются нарушения активности ферментативных систем мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением детоксикационной функции печени, снижение окислительного фосфорилирования в митохондриях, повышенная лизосомальная активность, накопление нейтральных липидов, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава вследствие повреждения транспортных систем мембран, изменение активности внутриклеточных мессенджеров.
В основе изменений ферментативной активности гепатоцитов лежит резкое возрастание концентрации Са2+ цитоплазмы. При повышении уровня внутриклеточного Са2+ в первую очередь происходит активация фосфолипазы мембраны митохондрий и эндоплазматического ретикулума, ферментов гликогенолиза, растворимых протеинкиназ, кальмодулина.
При длительном воздействии этанола угнетается активность ферментов цикла Кребса, происходят выраженные изменения гепатоцитов, в первую очередь митохондрий, повышается мембранная проницаемость клеточных и внутриклеточных структур вследствие разрушения липидного матрикса из – за снижения в мембранах холестерина, являющегося стабилизатором липидного бислоя. При хроническом алкоголизме определяются гипертрофированные и атипические крипты, кристаллоидные отложения, повреждение и уменьшение текучести мембран вследствие уменьшения общего количества митохондриальных ФЛ. В гепатоцитах уменьшается содержание арахидоновой кислоты – основного субстрата ПСОЛ в мембранах.
Алкогольная интоксикация сопровождается повышением в плазме крови уровня свободных жирных кислот, образующихся на периферии. Усилению их синтеза способствует повышение коэффициента НАДН/НАД, которое происходит вследствие окисления этанола. Это, в свою очередь, ингибирует бета – окисление и усиливает эстерификацию холестерина.
Полагают, что под влиянием этанола и ацетальдегида в эндоплазматической сети, вероятно, синтезируются алкогольный гиалин, который состоит из белка, ФЛ, полисахаридов и обладает антигенными свойствами. Алкогольный гиалин и антитела циркулируют в крови, образуют иммунные комплексы, вызывая иммунокомплексное повреждение (подробно о влиянии алкоголя на функции печени см. соответствующий раздел)
Ртуть и ее органические соединения повреждают мембраны внутриклеточных структур: ядро, митохондрии, лизосомы, эндоплазматический ретикулум, блокируя сульфгидрильные группы белковых молекул, входящих в состав мембран.
ИНДИКАТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ - ФЕРМЕНТЫ
Все метаболические процессы в печени осуществляются только благодаря содержащимся в гепатоцитах ферментам. Синтез ферментов – одна из важнейших функций печени, а динамическое постоянство ферментных констелляций в печени – необходимое условие ее нормального функционирования. Ферменты имеют белковую природу и синтезируются рибосомами. Вместе с тем, все клеточные органеллы обладают своим специфическим набором ферментов, определяющим их биологическую роль. Митохондрии содержат в основном ферменты энергетического обмена (ферменты окислительного фосфорилирования цикла Кребса, АТФазу и др.). С гранулярной эндоплазматической сетью связаны ферменты белкового синтеза, с гладкой ее частью – ферменты углеводного, липидного обмена, большинство реакций детоксикации, с лизосомами – основные гидролазы.
В процессе распада большинство ферментов подвергается протеолизу. Другой путь их разрушения – прижизненная термическая инактивация. Некоторые ферменты выделяются с желчью (щелочная фосфотаза, лейцинаминопептидаза, j – глутамилтранспептидаза) или с мочой ( амилаза).
В клинической практике ферменты разделяют по функции клеток печени и
их мембран, определяющих активность этих ферментов в сыворотке крови.
Выделяют следующие группы ферментов.
Секреторные ферменты синтезируются гепатоцитами и в физиологических условиях выделяются в кровь ( холинэстераза, церулоплазмин).
Индикаторные ферменты выполняют внутриклеточные функции (ЛДГ, АлАТ, АсАт, альдолаза и др.) В физиологических условиях их содержание в крови небольшое.
Экскреторные ферменты образуются в печени, в физиологических условиях выделяются с желчью (лейцинаминопептидаза, бета – глюкуронидаза, 5 – нуклеотидаза, щелочная фосфатаза).
По локализации ферменты подразделяют следующим образом:
а) универсально распространенные ферменты, активность которых обнаруживается не только в печени, но и в других органах – аминотрансферазы, фруктозо –1 – 6 – дифосфатальдолаза;
б) печеночноспецифические ( органоспецифические) – ферменты, активность которых выявляется только в печени, ( урокиназа, аргиназа, фруктозо – А-фосфатальдолаза, холинэстераза, сорбитдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза и др.);
в) клеточноспецифические ферменты печени относят преимущественно к гепатоцитам, звездчатым ретикулоэндотелиоцитам или желчным канальцам (5 - нуклеотидаза, щелочная фосфатаза, j – глутамилтранспептидаза);
г) органоспецифические ферменты – маркеры определенных органелл гепатоцита:
Цитоплазматические (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, аргиназа, альдолаза, лейцинаминопептидаза, сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза);
Митохондриальные (глутаматдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, урокиназа);
Лизосомальные ( кислые гидролазы – кислая фосфатаза, арилсульфатаза,
–глюкозидаза, дезоксирибонуклеаза, – глюкуронидаза, рибонуклеаза,);
Микросомальные (глюкозо – 6 –фосфатаза );
Рибосомальные ( холинэстераза, церулоплазмин);
Эндоплазматические ( ферменты детоксикации и конъюгации).
Дегенерация и некроз гепатоцитов сопровождаются изменениями клеточных мембран, и в кровь высвобождаются индикаторные ферменты, которые являются маркерами повреждения.
Выделяют 4 основных патологических синдрома поражения печени
Синдром цитолиза обусловлен нарушением проницаемости мембран гепатоцитов и их органелл, приводящим к выделению составных частей клеток в межклеточное пространство и кровь. Для синдрома цитолиза характерны: повышение активности в крови ферментов – индикаторов цитолиза и печеночно – клеточных некрозов – АлАТ, АсАТ, альдолазы, глутаматдегидрогеназы, ЛДГ, и ее изоферментов ЛДГ – 4 и ЛДГ- 5; гипербилирубинемия; повышение в сыворотке крови концентрации витамина В12 и железа.
Синдром холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции печеночных клеток с нарушением образования желчной мицеллы и поражением мельчайших желчных протоков. Синдром холестаза сопровождается повышением активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, гаммаглутамилтранспептидазы, 5 – нуклеотидазы; гиперхолестеринемией, повышением уровня фосфолипидов, бета - липопротеидов, желчных кислот, гипербилирубинемией.
Синдром печеночно-клеточной недостаточности отражает изменения основных проб печени, оценивающих поглотительно – экскреторную, метаболизирующую и синтетическую функции печени. Он включает:
а)печеночную (продукционную) гиперазотемию - повышение уровня сывороточного аммиака, фенолов, индикана, ароматических аминокислот, ( фенилаланина, тирозина, триптофана);
б) недостаточность синтетической функции печени – снижение уровня альбуминов, прокоагулянтов (II, V, VII факторов свертывания крови), протромбина, холестерина, падение активности холинэстеразы в сыворотке крови.
Иммуновоспалительный синдром обусловлен сенсибилизацией клеток иммунокомпетентной ткани и активацией ретикулогистиоцитарной системы. Для этого синдрома характерно: повышением уровня гамма – и бетаглобулинов, а также общего белка сыворотки крови; иммуноглобулинов А, G, М; появление неспецифических антител, в том числе к ДНК, к гладкомышечным волокнам, митохондриям; изменение количества и соотношения субпопуляций лимфоцитов (хелперов, супрессоров); изменение белково-осадочных проб (тимоловой, сулемовой, Вельтмана).
МАРКЕРЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ
Микроорганизмы могут быть обнаружены в гепатоцитах или клетках Купфера (включения цитомегаловируса, аденовируса, вируса желтой лихорадки, бактерий, токсоплазмы и т.д.) Независимо от возбудителя в печени возникают однотипные морфологические изменения, лежащие в основе реактивного гепатита и имеющие следующие характеристики:
а) различные виды дистрофий гепатоцитов (гидропическая, баллонная, жировая);
б) очаги некроза в различных отделах долек;
в) инфильтрация портальной и внутридольковой стромы различными клетками ( макрофагами, лимфоцитами,...

Похожие материалы:

История болезни: Мелкоузловой цирроз печени алиментарной этиологии, в активной фазе, градация по Чайлсу В, декомпенсированный. Печеночно-клеточная недостаточность. Печеночная энцефалопатия

История болезни: Острый алкогольный гепатит на фоне алкогольного цирроза печени, печеночно-клеточная недостаточность со снижением белково-синтетической функции печени, портальная гипертензия

История болезни: Алкогольная болезнь с поражением: печени - цирроз печени алкогольной этиологии высокой степени активности класс С по Child-Pugh; субкомпенсированная печеночно-клеточная недостаточность

Реферат: Вирусный гепатит C, печеночная недостаточность

Статья: БОЛЬШАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ