Текст работы

Нарушения обмена гликогена

Гликогеновые болезни — группа наследственных нарушений, в основе которых лежит снижение или отсутствие активности ферментов, катализирующих реакции синтеза или распада гликогена, либо нарушение регуляции этих ферментов.

Гликогенозы — заболевания, обусловленные дефектом ферментов, участвующих в распаде гликогена. Они проявляются или необычной структурой гликогена, или его избыточным накоплением в печени, сердечной или скелетных мышцах, почках, лёгких и других органах.
В настоящее время гликогенозы делят на 2 группы: печёночные и мышечные.

Печёночные формы гликогенозов ведут к нарушению использования гликогена для поддержания уровня глюкозы в крови. Поэтому общий симптом для этих форм — гипогликемии в постабсорбтивный период.
Болезнь Гирке (тип I) отмечают наиболее часто. Причина — наследственный дефект глюкозо-6-фосфатазы — фермента, обеспечивающего выход глюкозы в кровоток после её высвобождения из гликогена клеток печени и почек. Клетки печени и извитых канальцев почек заполнены гликогеном, печень и селезенка увеличены, у больных опухлое лицо - «лицо китайской куклы». Болезнь проявляется гипогликемией, гипертриацилглицеролемией, гиперурикемией, ацидоз.
1). В гепатоцитах: ↑глюкозо-6-ф → ↑ПВК, ↑лактат (ацидоз), ↑рибозо-5-ф. ↑рибозо-5-ф→ ↑пуринов→ ↑ мочевая кислота
2). В крови: ↓глюкоза →↓инсулин/глюкагон→:
а) ↑липолиз жировой ткани → ↑ЖК в крови.
б). ↓ЛПЛ жировой ткани → ↑ТАГ в крови.
Лечение - диета по глюкозе, частое кормление.
Болезнь Кори (тип III) распространена, 1/4 всех печёночных гликогенозов. Накапливается разветвленный гликоген, так как дефектен деветвящий фермент. Гликогенолиз возможен, но в незначительном объёме. Лактоацидоз и гиперурикемия не отмечаются. Болезнь отличается более лёгким течением, чем болезнь Гирке.

Мышечные формы гликогенозов характеризуются нарушением в энергоснабжении скелетных мышц. Эти болезни проявляются при физических нагрузках и сопровождаются болями и судорогами в мышцах, слабостью и быстрой утомляемостью.
Болезнь МакАрдла (тип V) — аутосомно-рецессивная патология, отсутствует в скелетных мышцах активность гликогенфосфорилазы. Накопление в мышцах гликогена аномальной структуры.

Агликогенозы.
Агликогеноз (гликогеноз 0 по классификации) — заболевание, возникающее в результате дефекта гликогенсинтазы. В печени и других тканях больных наблюдают очень низкое содержание гликогена. Это проявляется резко выраженной гипогликемией в постабсорбтивном периоде. Характерный симптом — судороги, проявляющиеся особенно по утрам. Болезнь совместима с жизнью, но больные дети нуждаются в частом кормлении.
Нарушения метаболизма фруктозы.
Причиной нарушения метаболизма фруктозы является дефект 3 ферментов: фруктокиназы, альдолазы В, триозокиназы.
Доброкачественная эссенциальная фруктозурия связана с недостаточностью фруктокиназы, клинически не проявляется. Фруктоза накапливается в крови и выделяется с мочой, где её можно обнаружить лабораторными методами. Частота 1:130 000.
Наследственная непереносимость фруктозы частая патология, возникает при генетически дефекте альдолазы В (аутосомно-рецессивная форма). Она проявляется, когда в рацион добавляют фрукты, соки, сахарозу. После приёма пищи, содержащей фруктозу возникает рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия и даже кома и судороги. У маленьких детей и подростков развиваются хронические нарушения функций печени и почек.
Болезнь сопровождается накоплением фруктозо-1-ф, который ингибирует активность фосфоглюкомутазы, поэтому происходит торможение распада гликогена и развивается гипогликемия. Как следствие, ускоряется мобилизация липидов, окисление жирных кислот и синтез кетоновых тел. Повышение кетоновых тел может привести к метаболическому ацидозу.
Результатом торможения гликогенолиза и гликолиза является снижение синтеза АТФ. Кроме того, накопление фосфорилированной фруктозы ведёт к нарушению обмена неорганического фосфата и гипофосфатемии. Для пополнения внутриклеточного фосфата ускоряется распад адениловых нуклеотидов. Продукты распада этих нуклеотидов включаются в катаболизм, проходя стадии образования гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты.
Повышение количества мочевой кислоты и снижение экскреции уратов в условиях метаболического ацидоза проявляются в виде гиперурикемии. Следствием гиперурикемии может быть подагра даже в молодом возрасте.
Нарушения метаболизма фруктозы
Причиной нарушения метаболизма фруктозы является дефект 3 ферментов: фруктокиназы, альдолазы, триозокиназы.
Доброкачественная эссенциальная фруктозурия связана с недостаточностью фруктокиназы, клинически не проявляется. Фруктоза накапливается в крови и выделяется с мочой, где её можно обнаружить лабораторными методами. Частота 1:130 000.
Наследственная непереносимость фруктозы частая патология, возникает при генетически дефекте альдолазы В (аутосомно-рецессивная форма). Она проявляется, когда в рацион добавляют фрукты, соки, сахарозу. После приёма пищи, содержащей фруктозу, возникает рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия и даже кома и судороги. У маленьких детей и подростков развиваются хронические нарушения функций печени и почек. Болезнь сопровождается накоплением фруктозо-1-ф, который ингибирует активность фосфоглюкомутазы, поэтому происходит торможение распада гликогена и развивается гипогликемия. Как следствие, ускоряется мобилизация липидов, окисление жирных кислот и синтез кетоновых тел. Повышение кетоновых тел может привести к метаболическому ацидозу.
Результатом торможения гликогенолиза и гликолиза является снижение синтеза АТФ. Кроме того, накопление фосфорилированной фруктозы ведёт к нарушению обмена неорганического фосфата и гипофосфатемии. Для пополнения внутриклеточного фосфата ускоряется распад адениловых нуклеотидов. Продукты распада этих нуклеотидов включаются в катаболизм, проходя стадии образования гипоксантина, ксантина и, наконец, мочевой кислоты. Повышение количества мочевой кислоты и снижение экскреции уратов в условиях метаболического ацидоза проявляются в виде гиперурикемии. Следствием гиперурикемии может быть подагра даже в молодом возрасте.

Регуляция обмена углеводов
Энергетический гомеостаз обеспечивает энергетические потребности тканей с использованием различных субстратов.Так как углеводы являются основным источником энергии для многих тканей и единственным для анаэробных, регуляция углеводного обмена является важной составляющей энергетического гомеостаза организма.
Регуляция углеводного обмена осуществляется на 3 уровнях:
центральный.
межорганный.
клеточный (метаболический).
1. Центральный уровень регуляции углеводного обмена
Центральный уровень регуляции осуществляется с участием нейроэндокринной системы и регулирует гомеостаз глюкозы в крови и интенсивность метаболизма углеводов в тканях. К основным гормонам, поддерживающим нормальный уровень глюкозы в крови 3,3-5,5 мМоль/л, относят инсулин и глюкагон. На уровень глюкозы влияют также гормоны адаптации – адреналин, глюкокортикоиды и другие гормоны: тиреоидные, СДГ, АКТГ и т.д.
2. Межорганный уровень регуляции углеводного обмена

Глюкозо- лактатный цикл (цикл Кори) Глюкозо-аланиновый цикл

Глюкозо-лактатный цикл не требует наличие кислорода, функционирует всегда и обеспечивает:
1) утилизацию лактата, образующегося в анаэробных условиях (скелетные мышцы, эритроциты), что предотвращает лактоацидоз;
2) синтез глюкозы (печень).
Глюкозо-аланиновый цикл функционирует в мышцах при голодании. При дефиците глюкозы, АТФ синтезируется за счет распад белков и катаболизма аминокислот в аэробных условиях, при этом глюкозо-аланиновый цикл обеспечивает:
1) удаление азота из мышц в нетоксичной форме;
2) синтез глюкозы (печень).
3. Клеточный (метаболический) уровень регуляции углеводного обмена
Метаболический уровень регуляции углеводного обмена осуществляется с участием метаболитов и поддерживает гомеостаз углеводов внутри клетки. Избыток субстратов стимулирует их использование, а продукты ингибируют свое образование. Например, избыток глюкозы стимулирует гликогенез, липогенез и синтез аминокислот, дефицит глюкозы - глюконеогенез. Дефицит АТФ стимулирует катаболизм глюкозы, а избыток – наоборот ингибирует.

В норме уровень глюкозы в крови натощак составляет 3.3 – 5.5 ммоль/л.
Гипергликемия – повышение уровня глюкозы в крови выше 6,1 ммоль/л. Гипергликемия бывает физиологической и патологической.
Причины физиологической гипергликемии:
1) алиментарная, при употреблении легкоусвояемых углеводов. Не превышает 11 ммоль/л, нормализуется в течение 3 часов;
2) стрессорная, под действием катехоламинов, глюкокортикоидов, вазопрессина;
3) кратковременные физические нагрузки.
Причины патологической гипергликемии:
1) судороги при эпилепсиях, столбняке;
2) эндокринные нарушения. Гиперпродукция контринсулярных гормонов (гипертириоз, синдромы Кушинга и Кона), абсолютный или относительный дефицит инсулина (сахарный диабет).
3) ЧМТ.
Гипергликемия способствует полиурии, создает гиперосмотическое состояние, которое вызывает дегидратацию тканей, приводящую к нарушению водно-электролитного равновесия.

Гипогликемия снижение уровня глюкозы в крови ниже 3,3 ммоль/л. Гипогликемия бывает физиологической и патологической.
Причины физиологической гипогликемии:
1) алиментарная, при голодании;
2) длительная физическая нагрузка.
Причины патологической гипогликемии:
1) эндокринные нарушения при избытке инсулина (инсулинома – доброкачественная опухоль β-клеток, передозировка инсулина у больных СД) или недостаточности контринсулярных гормонов (гипотиреоз, дефицит глюкокортикоидов);
2) гликогенозы, агликогенозы, препятствующие гликогенолизу;
3) печеночная недостаточность, связанная с низкой активностью глюконеогенеза;
4) почечная недостаточность, связанная с врожденной патологией реабсорбции глюкозы (почечный диабет);
5) отравления монойодацетатом (вызывает глюкозурию).

В инсулинзависимых тканях (мышцы, жировая ткань) дефицит инсулина препятствует поступлению глюкозы в клетки и ее использованию в реакциях гликолиза, ПФШ и синтеза гликогена. Блокирование ЦТК и ДЦ также вызывает энергодефицит.
Снижение потребления глюкозы инсулинзависимыми тканями и усиление ее образования в печени приводит к гипергликемии. Когда гипергликемия превышает концентрационный почечный порог возникает глюкозурия.

Глюкозурия – наличие глюкозы моче. В норме проксимальные канальцы почек реабсорбируют всю фильтрующуюся в клубочках глюкозу. Если уровень глюкозы превышает в крови 9-10 ммоль/л, глюкоза не успевает полностью реабсорбироваться из первичной мочи и частично выводится с вторичной мочой.
У больных с СД после приёма пищи концентрация глюкозы в крови может достигать 300-500 мг/дл и сохраняется на высоком уровне в постабсорбтивном периоде, т.е. снижается толерантность к глюкозе.
Тест на толерантность к глюкозе.
При обнаружении устойчивой гипергликемии следует выяснить её причины. Для этого наряду с общеклиническим обследованием больного можно использовать тесты на толерантность к глюкозе или галактозе.
При проведении теста на толерантность к глюкозе (т.е. способности организма усваивать глюкозу) обследуемому определяют содержание глюкозы в крови натощак. Далее дают внутрь определенное количество глюкозы, обычно 1 г на 1 кг массы тела, а затем при классическом варианте теста через каждые 15 минут на протяжении 2 часов определяют содержание глюкозы в крови.
У здорового человека максимальный подъем содержания глюкозы в крови после нагрузки глюкозой или сахарозой наступает через 30 - 45 минут после приема сахара, причем уровень глюкозы в крови не превышает почечного порога для глюкозы. Содержание глюкозы в крови возвращается к исходному уровню через 2 часа после приемы сахара.

У больных сахарным диабетом наблюдается быстрый и значительный подъем содержания глюкозы в крови, причем содержание глюкозы зачастую превышает почечный порог. У этих больных через 2 часа после приема сахара содержание глюкозы в крови не возвращается к исходному уровню. При тяжелых поражениях печени также наблюдается крутой подъем содержания глюкозы в крови после нагрузки, что является следствием нарушения депонирующей функции печени, однако у таких больных через 2 часа содержание глюкозы в крови обычно возвращается к исходному уровню, так как поступившая в кровь глюкоза успевает за этот срок перейти в клетки периферических тканей.
У больных с тяжелыми поражениями кишечника наблюдается медленный и незначительный подъем содержания глюкозы в крови из-за медленного всасывания глюкозы. В то же время спустя 2 часа после приема сахара содержание глюкозы в крови может и не возвратиться к исходному уровню из-за продолжающегося медленного всасывания глюкозы из кишечника.

Для оценки результатов теста на толерантность к глюкозе иногда используется расчет коэффициента Бодуэна по формуле:
«B»-максимальное содержание глюкозы в крови после нагрузки; «A» -содержание глюкозы в крови натощак.
У здоровых людей значение коэф. Бодуэна составляет 5060%. Считается: если значение коэф. Бодуэна превышает 80 %, то у обследуемого имеется нарушение работы инсулярного аппарата.

Гормоны.
Одной из важнейших задач системы регуляции обмена углеводов является поддержание концентрации глюкозы на определенном уровне в пределах 3,3 5,5 мМ/л обеспечивающей нормальное снабжение клеток различных органов и тканей этим моносахаридом.
Постоянная концентрация глюкозы в крови есть результат достаточно сложного баланса процессов поступления глюкозы в кровь и процессов её утилизации в органах и тканях.
Важную роль в поддержании постоянной концентрации глюкозы в крови играет эндокринная система организма. Целый ряд гормонов повышает содержание глюкозы в крови: глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды / для человека это в основном кортизол /, соматотропный гормон, тироксин.

Глюкагон повышает содержание глюкозы в крови за счет главным образом стимуляции процесса «мобилизации» гликогена в печени, механизм стимуляции мы уже обсуждали. Кроме того, глюкагон стимулирует до некоторой степени процесс глюконеогенеза, причем стимуляция идет за счет повышения активности одного из ферментов глюконеогенеза фруктозо-1,6-бисфосфатазы. Глюкагон выделяется альфа клетками островков Лангерганса поджелудочной железы при снижении содержания глюкозы в крови. Поскольку ответная реакция на повышение содержания глюкагона в крови базируется на изменении активности уже имеющихся в клетках ферментов, наблюдается быстрое повышение концентрации глюкозы в крови. Глюкагон не влияет на скорость расщепления гликогена в мышцах.

Адреналин секретируется в кровь мозговым веществом надпочечников в экстремальных ситуациях. В первую очередь адреналин стимулирует расщепление гликогена в мышцах, обеспечивая таким образом миоциты энергетическим топливом, так как в мышцах нет глюкозо6фосфатазы, поэтому свободная глюкоза в миоцитах не образуется и в кровь не поступает. В то же время адреналин способен ускорять расщепление гликогена в печени за счет активации фосфорилазы, образующаяся глюкоза поступает из гепатоцитов в кровь, где её концентрация повышается. Повышение содержания глюкозы в крови в ответ на выброс в кровь из надпочечников адреналина также развивается быстро, так как обусловлено повышением активности имеющихся в гепатоцитах ферментов.

Кортизол, как и другие глюкокортикоиды, вызывает повышение содержания глюкозы в крови за счет двух эффектов:
1) он тормозит поступление глюкозы из крови в клетки ряда периферических тканей, таких как мышечная или соединительная ткани;
2) кортизол является основным стимулятором глюконеогенеза, причем стимуляция глюконеогенеза является главным механизмом, ответственным за увеличение концентрации глюкозы крови.

Стимуляция глюконеогенеза идет за счет увеличения скорости расщепления белков в периферических тканях, увеличения потребления аминокислот печенью и увеличения в гепатоцитах количества ферментов, принимающих участие в глюконеогенезе.

Эффект кортизола развивается медленно: содержание глюкозы в крови начинает повышаться через 4 6 часов после введения кортизола и достигает максимума где-то через сутки.
Повышение содержания глюкозы в крови при ведении кортизола сопровождается нарастанием содержания гликогена в печени, тогда как при введении глюкагона содержание гликогена в печени снижается.

Соматотропный гормон гипофиза вызывает повышение содержания глюкозы в крови, его введение вызывает двухфазный ответ:
1) в течение первой четверти часа содержание глюкозы в крови снижается, а затем развивается продолжительное повышение её уровня в крови. Предполагают, что на первом этапе происходит небольшое нарастание содержание инсулина в сыворотке крови, за счет чего и происходит снижение содержания в ней глюкозы.
2) В более отдаленном периоде, повышение содержания глюкозы в крови является следствием нескольких эффектов: уменьшения поступления глюкозы в некоторые ткани, например, в мышцы; повышения поступления в кровь глюкагона из поджелудочной железы; уменьшения скорости окисления глюкозы в клетках, в результате повышенного поступления в клетки жирных кислот, которые ингибируют пируваткиназу.
Длительное введение соматотропного гормона приводит к развитию сахарного диабета.

Тироксин также вызывает повышение содержания глюкозы в крови, однако механизм этого эффекта до настоящего времени не ясен. Известно, что при гипертиреозе окисление глюкозы идет с нормальной или повышенной скоростью, содержание глюкозы натощак повышено, одновременно у больных с гипертиреозом снижено содержание гликогена в печени.

Гормоном, снижающим содержание глюкозы в крови, является Инсулин, он выделяется в кровь бета- клетками островков Лангерганса в ответ на повышение содержания глюкозы в крови.
Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено тремя группами эффектов:
1) инсулин повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы, способствуя переходу глюкозы из крови и межклеточной жидкости в клетки;
2) инсулин улучшает усвоение глюкозы клетками, стимулируя фосфорилирование глюкозы, её окислительный распад, а также ускоряя процессы перевода глюкозы в гликоген и превращения её в триглицериды;
3) инсулин тормозит процессы глюконеогенеза и расщепления гликогена в гепатоцитах до глюкозы. Ответная реакция на введение инсулина развивается быстро.

В физиологическом плане гормоны глюкагон и инсулин не являются антагонистами: глюкагон обеспечивает перевод резервного гликогена печени в глюкозу, а инсулин обеспечивает поступление этой глюкозы из крови в клетки периферических тканей и её последующую утилизацию в клетках.

Синтез гликозаминогликанов стимулируется тестостероном и соматотропным гормоном, причем под действием соматотропина в печени синтезируется пептид из группы соматомединов, так называемый сульфатирующий фактор, именно он является истинным стимулятором синтеза гетерополисахаридов межклеточного вещества соединительной ткани.
Синтез гликозаминогликанов тормозят глюкокортикоиды. В местах иньекций кортизола количество межклеточного вещества в соединительной ткани уменьшается.

Непереносимость лактозы.
У людей, страдающих непереносимостью лактозы, в кишечнике не синтезируется фермент лактаза, обеспечивающий в норме расщепление лактозы до глюкозы и галактозы. Поскольку дисахариды не всасываются, поступившая с пищей лактоза остается в просвете кишечника, где она разлагается под действием микрофлоры. Образуется много различных продуктов микробного расщепления лактозы, в том числе и газообразных. Из-за повышения осмотического давления в кишечнике жидкость из крови уходит в просвет кишечника, следствием чего могут быть понос или рвота, у детей развивается дегидратация, которая ими переносится крайне тяжело. Одновременно развивается метеоризм. В кровь из кишечника поступают токсичные продукты микробного расщепления галактозы, например, ряд альдегидов.
Кроме того, для маленьких детей существенное значение имеет недостаточное поступление в организм углеводов, поскольку при грудном вскармливании лактоза является практически единственным углеводом их пищи. Все неприятные симптомы исчезают при удалении лактозы из пищи, но для грудных детей это означает переход на искусственное вскармливание.
Лизосомные болезни накопления.
Углеводные компоненты гликолипидов, гликопротеидов и гликозаминопротеогликанов расщепляютя в лизосомах при участии ферментов кислых лизосомальных гликозидаз, которых в общей сложности насчитывается около 4-х десятков. Врожденный дефект любого из этих ферментов приводит к тому, что расщепление полимерных молекул проходит не до конца и в лизосомах начинают накапливаться продукты неполного расщепления гетероолиго или гетерополисахаридов.
Мембраны лизосом разрываются, что приводит к гибели клеток и нарушению функций тех или иных органов.
Заболевания, развивающиеся вследствие таких генетических дефектов получили название гликозидозов или лизосомных болезней накопления. Среди них различают:
а) гликолипидозы,
б) гликопротеидозы,
в) мукополисахаридозы.

Эти заболевания отличаются прогрессирующим течением с различной степенью тяжести. Они часто проявляются уже с первых недель или месяцев жизни и обычно сопровождаются резкими нарушениями в развитии ребенка. Продолжительность жизни больных уменьшена, часто смерть наступает в раннем детском возрасте.
В связи с отсутствием эффективных способов лечения этих заболеваний, важнейшее значение приобретает профилактика, направленная на предотвращение рождение детей, страдающих этими заболеваниями.

Другие методы исследования углеводного обмена.
Для оценки состояния углеводного обмена используется целый ряд методов определения содержания в биологических объектах различных соединений, являющихся промежуточными продуктами метаболизма углеводов. Так, при гипоксических состояниях в тканях накапливается лактат, он поступает в кровь и концентрация лактата в крови повышается. Одновременно в крови снижается концентрация пирувата. Нормальное содержание лактата в крови составляет 0,5 2,2 мМ/л , пирувата 0,0340,100 мМ/л. Накопление лактата в крови приводит к развитию лактатацидоза, компенсированному или декомпенсированному.

При декомпенсированном лактатацидозе происходит сдвиг рН крови в кислую сторону, что сопровождается дезорганизацией работы ферментных систем в организме. Это угрожающее жизни состояние. Тяжелый лактатацидоз может быть при шоке, он может развиваться и при других патологических состояниях.

Интенсивность расщепления гликозаминогликанов в организме может быть оценена по количественному содержанию продуктов их распада в моче. В норме их содержание, рассчитанное на основе количественного определения содержания уроновых кислот в моче, составляет 5 10 мг в сутки. При коллагенозах, например при ревматизме или ревматоидном артрите, сопровождающихся деструкцией соединительной ткани, их содержание в моче может достигать 0,5 г в сутки, причем в целом оно пропорционально тяжести патологического процесса.

При диагностике наследственных нарушений обмена углеводов большое значение имеет определение активности различных ферментов углеводного обмена. Так, при диагностике лизосомных болезней накоплений обычно определяют активность кислых лизосомальных гликозидаз в фибробластах кожи, а при диагностике гликогеновых болезней определение активности ферментов, принимающих участие в синтезе или распаде гликогена, в биоптатах тканей.

Нарушения обмена углеводов, метаболизм которых в организме тесно связан с метаболизмом соединений других классов, как правило, сопровождаются сдвигами в обмене липидов, белков и др., что находит свое отражение в изменении содержания веществ других классов и их метаболитов в крови, моче и др. биологических объектах.