Реферат: Влияние глутамата натрия на обмен веществ и поведение
Глутамат натрия, или E 621 – широко известная пищевая добавка, придающая блюдам «мясной» вкус. Но в то же время анион глутамата входит в состав белков, играет важную роль в азотистом обмене, является предшественником таких веществ, как ГАМК, альфа-кетоглутарат, глутамин. Также глутаминовая кислота является одним из важнейших нейромедиаторов в нервной системе и входит в класс возбуждающих аминокислот.
Дата добавления на сайт: 28 мая 2024
Скачать работу 'Влияние глутамата натрия на обмен веществ и поведение':
Введение
Глутамат натрия, или E 621 – широко известная пищевая добавка, придающая блюдам «мясной» вкус. Но в то же время анион глутамата входит в состав белков, играет важную роль в азотистом обмене, является предшественником таких веществ, как ГАМК, альфа-кетоглутарат, глутамин. Также глутаминовая кислота является одним из важнейших нейромедиаторов в нервной системе и входит в класс возбуждающих аминокислот.
Глутамат натрия имеет долгую историю использования в продуктах питания, как усилитель вкуса. В Соединенных Штатах он классифицирован как в целом признанный безопасным (GRAS) [1]. Тем не менее, ведутся дискуссии относительно того, вызывает ли употребление глутамата с пищей какие-либо нежелательные реакции.
Так как глутамат является возбуждающей аминокислотой, повышение его концентрации в синапсах в результате потребления с пищей теоретически может привести к повышению возбуждения нейронов. Подобные изменения могут привести к изменению некоторых показателей жизнедеятельности, в том числе и поведения. В больших дозах глутамат способен нанести значительный ущерб здоровью. В данной работе представлен обзор проведенных исследований, посвященных влиянию различных доз глутамата на метаболизм и поведение.
Актуальность данной проблемы заключается в ограниченном числе работ, изучающих хроническое употребление глутамата, в том числе и с пищей. Исследования, проведенные на основе клинических данных, также могут помочь в освещении проблемы безопасности потребления исследуемого вещества в качестве вкусовой добавки или лекарственного средства.
1. Постсинаптические глутаматные рецепторы
Возбуждающее действие глутамата на головной и спинной мозг млекопитающих известно с 50-х, но только в конце 70-х стало понятно, что он является важнейшим возбуждающим нейромедиатором в ЦНС. В то же время было высказано предположение, что глутамат действует на постсинаптические рецепторы трех подтипов, названные по наиболее селективному агонисту: NMDA (N-метил-D-аспартат), AMPA (2-альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазольпропионовая кислота) и KA (каиновая кислота). Молекулярно-биологические исследования полностью подтвердили существование этих подтипов, их мультимерность и высокую степень родства субъединиц разных подтипов [2].
1.1. NMDA-рецепторы
Структурно NMDA-рецептор представляет собой гетеротетрамер двух субъединиц – NR1 и NR2. В неактивированной форме канал рецептора закрыт ионом магния.
При деполяризации постсинаптической мембраны, на которой находится рецептор, ион магния удаляется. Одновременно с этим для функционирования рецептора поступает в синаптическую щель глутамат. Активация рецептора вызывает открытие неселективного ионного канала, что ведет к поступлению в клетку Na+ и, в небольшом объеме, Ca+2, а K+ выходит из клетки. Вошедшие через канал ионы кальция, активируют протеинкиназу CaMK-II. Происходит ее аутофосфорилирование и фосфорилирование ряда белков нейрона-реципиента.
Этот процесс играет ключевую роль в синаптической пластичности, а следовательно и в процессах обучения и памяти. В отличие от других рецепторов, NMDAR одновременно восприимчив к лигандам и к изменению мембранного потенциала.
В период эмбрионального и постнатального развития мозга отмечается изменение конструкции рецептора, в нём снижается число субъединиц NR2B, NR2D, NR3A, растёт число единиц NR2A и NR2C. Эти изменения различаются в разных областях мозга и подтипах нейронов, и происходят под действием разных факторов. Множество работ посвящено возрастной смене преобладания NR2B на NR2A при созревании возбуждающих синапсов [3]. Блокаторами NMDA-рецепторов являются такие вещества как PCP, кетамин.
1.2. AMPA- и каинатные рецепторы
AMPA-рецептор – ионотропный рецептор глутамата, передающий возбуждающие сигналы в синапсах нервной системы позвоночных. АМРА-рецепторы считаются наиболее распространённым типом рецепторов в нервной системе. Экспрессия генов АМРА-рецепторов также изменяется в онтогенезе. Имеются данные о нейротоксических свойствах глутамата, связанных с активацией AMPA-рецепторов и каинатных рецепторов, приводящей к изменению проницаемости постсинаптической мембраны для одновалентных ионов К+ и Na+, усилению входящего тока ионов Na+ и кратковременной деполяризации постсинаптической мембраны, что в свою очередь вызывает усиление притока ионов Са2+ в клетку через агонист-зависимые (NMDA-рецепторов) и потенциал-зависимые каналы [4].
2. Роль глутамата в нейронах
Так как глутамат является важнейшим нейромедиатором в центральной нервной системе, необходимо разъяснить механизмы его выделения и передачи нервного импульса. Количество свободного глутамата в межклеточном пространстве ЦНС поддерживается на стабильном уровне клетками нейроглии. В опыте на крысах изучались процессы выброса глутамата в прилежащем ядре (N. Accumbens) при вынужденном изменении пищевого поведения. В ходе опыта крысам во время потребления пищи подавался условный сигнал, ранее предшествующий болевому воздействию, либо пища заменялась несъедобным имитатором. Выяснилось, что фоновый выброс глутамата и выброс, индуцированный коррекцией пищевого поведения, регулируется различными механизмами. Источником фонового выделения глутамата служит невезикулярный выброс, а синаптический выброс глутамата происходит при вынужденной коррекции пищевого поведения [5]. Прилежащее ядро, на котором проводился данный эксперимент, является частью лимбической системы, играет важную роль при половом возбуждении, наркотическом опьянении и является одним из центров удовольствия головного мозга. Центр удовольствия – это общий термин для ряда структур мозга, стимулирование которых приводит к чувству наслаждения, он был открыт в 1950 году Джеймсом Олдсом и Питером Милнером, которых интересовал вопрос электрического стимулирования определённых участков мозга, в частности, лимбической системы [6]. Из данного опыта можно сделать вывод, что глутамат в качестве нейромедиатора играет важную роль в модулировании поведения. Количество фонового выброса медиатора должно поддерживаться на уровне ниже пороговой чувствительности рецепторов, следовательно, индуцированное увеличение уровня глутамата в межклеточной жидкости мозга может привести к увеличению частоты импульсации нейронов. Доказательством этой теории является множество опубликованных работ. Примером может служить эксперимент, проведенный в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН. На срезах мозга сусликов Citellus undulatus исследовали влияние L-глутамата на активность нейронов медиальной септальной области (МСО). Аппликация глутамата (1μM) приводила к обратимому изменению частоты и паттерна спонтанной активности у 55% нейронов МСО. Обнаружены противоположные эффекты медиатора на активность нейронов с различным характером спонтанных разрядов. Возбуждающий эффект наблюдался у 73% реактивных клеток с регулярным или залповым паттерном, обладающих пейсмекерными свойствами; у этих клеток повышалась также частота ритмической активности. Тормозное действие выявлялось у нерегулярных и залповых нейронов, не имеющих пейсмекерных свойств (27%). Предполагается, что активационные эффекты возникают в результате прямого действия глутамата на постсинаптическую мембрану нейронов, в то время как тормозные являются результатом непрямого, переключенного через ГАМКергические клетки, влияния [7].
По последним данным, стало известно, что ученым удалось открыть молекулярный сигнальный механизм, дающий старт миелинизации нейронов. Выяснилось, что начало процессу миелинизации дает активное выделение аксоном глутамата. Известно, что за формирование миелиновой оболочки аксонов в ЦНС отвечают соседствующие клетки – олигодендроциты. В ряде опытов с нейронами в чашке Петри биологи из США установили, что первичным сигналом к миелинизации является электрическая активность самого нейрона. Чем она выше, тем больше он получит миелина. В процессе электрической стимуляции культивируемые нервные клетки выпускали нейромедиатор – глутамат. Его выделение было сигналом для олигодендроцитов, помещённых в ту же среду. Последние формировали точки контакта с аксоном и, после обмена химическими сигналами, начинали закрывать его миелиновой оболочкой. При этом изоляции вокруг того или иного аксона нервной клетки практически не образовывалось, если аксон не был электрически активным. Аналогично процесс приостанавливался, если учёные искусственно блокировали в нейроне выброс глутамата [8].
3. Обзор симптомов интоксикации глутаматом
По результатам многочисленных экспериментов доказано, что в определенных концентрациях глутамат может вызывать перевозбуждение и некроз нервных клеток, поэтому он входит в ряд нейротоксичных соединений. Подразумевается наличие трех различных механизмов его токсического действия. Первый: эндогенный глутамат и родственные соединения, действующие на рецепторы глутамата, поступают в организм с пищей и оказывают повреждающее воздействие. Имеются документированные примеры этого феномена у людей. Второй механизм подразумевает участие эндогенного глутамата, выделяющегося из нейронов и участвующего в острых нейродегенеративных процессах, связанных с ишемией или травматическим повреждением мозга. Третий механизм: считается что активация рецепторов глутамата может быть причиной клеточной гибели в хронических нейродегенеративных заболеваниях: боковой амиотрофический склероз, болезни Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера. [2]
Симптомы, связанные с острой интоксикацией, достаточно легко идентифицируются лабораторными методами и в опытах на животных. В тех же случаях, когда имеет место хроническая интоксикация или изучение отсроченных эффектов, оценить механизмы нейротоксичности является трудной задачей.
3.1 Роль глутамата в нейродегенеративных процессах
В ряде источников [2] предполагается, что нейродегенеративные процессы и, как их проявление, неврологические нарушения могут быть, по крайней мере частично, обусловлены активацией эндогенным глутаматом NMDA и AMPA-рецепторов. Приведенные данные являются результатом проведения многочисленных опытов. В органотипических культурах спинного мозга ингибиторы транспорта глутамата вызывали дегенерацию мотонейронов. Разрушение клеток предотвращалось введением блокаторов AMPA-рецепторов, которые препятствовали развитию токсических эффектов. [2 цит. 9]
При болезни Хантингтона в патологический процесс вовлекается основной обмен веществ, что служит причиной уязвимости стриарных нейронов полосатого тела мозга к токсическим эффектам активации NMDA-рецептора [2].
Объектом многочисленных исследований является участие рецепторов глутамата в развитии и лечении шизофрении. Согласно некоторым опытам, агонисты ортостерической группы II метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR) были рассмотрены как средства лечения основных симптомов шизофрении, включая когнитивные расстройства. Изучение их показало, что позитивные аллостерические модуляторы рецептора mGluR2 способствуют поддержке когнитивной пластичности и облегчает поведенческое подавление. Эти эффекты могут внести вклад в увеличение терапевтического эффекта в лечении шизофрении [10].
Ещё в 1980-х годах было показано, что роль глутамата в развитии шизофрении очень велика. Однако, по словам ученых, клинические тесты препарата впервые показали «убедительную роль глутамата в патофизиологии шизофрении». По последним данным, исследователи компании Eli Lilly разработали лекарство (оно пока что имеет кодовое наименование LY2140023), которое влияет на выделение нейромедиатора – глутамата. Эффективность лекарства исследователи сравнивали с действенностью оланзапина (olanzapine) – одного из современных антипсихотических средств (кстати, оно было создано и производится той же компанией). Оказалось, что в целом LY2140023 более действенно. Согласно данным исследования, оно эффективно при лечении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении [11].
3.2 Повреждение гипоталамуса в результате интоксикации
По результатам некоторых исследований, свободные соли глутаминовой кислоты (в отличие от глутамата, входящего в состав белков) очень быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте, что может привести к резким скачкам уровня глутамата в плазме крови. Некоторые ученые утверждают, что подобные пики могут неблагоприятно воздействовать на нейроны, приводит либо к судорожной активности, либо к распространяющейся депрессии. При внутривенном введении глутамат может вызвать гибель клеток в определенных районах ЦНС, особенно вокруг желудочков мозга и гипоталамуса, где наименее развит гематоэнцефалический барьер. Нейроны незрелых животных, у которых еще отсутствует высокоразвитый гематоэнцефалический барьер, также очень чувствительны к глутамату. Дебаты по этому вопросу начались в 1970-х годах.
В заключении о проведенных опытах говорилось, что введение в больших дозах орально или интраперитонеально глутамата или аспартата новорождённым детенышам крысы или мыши (0–14 дней) может привести к острой нейрональной дегенерации ганглиозных клеток сетчатки и различных перивентрикулярных структур мозга, таких как дугообразное ядро гипоталамуса [12,13]. Подобные явления наблюдались автором и на приматах [12], однако ряд других работ подобного не отметили [14]. Другие исследователи предположили, что чувствительность приматов и людей приблизительно в 5–6 раз ниже, чем у грызунов. Возможно, такое явление объясняется более низкой экспрессией глиальных переносчиков глутамата в гипоталамусе на данной стадии онтогенеза у грызунов либо низким уровнем трансаминаз в печени и эпителии кишечника [15].
Дискуссии о причинах повреждения гипоталамуса длятся уже несколько десятилетий. Результаты ряда опытов на животных наводят на мысль, что инъекции глутамата могут вызывать некроз нервных клеток в некоторых областях мозга, включая гипоталамус [12,13,16]. Деструкция нейронов гипоталамуса у животных наблюдалась в результате комплексного синдрома нейроэндокринной недостаточности. В связи с этим ряд источников высказывает мнение, что злоупотребление глутаматом людьми может быть привести к проявлениям нейроэндокринопатий [28].
В вышеперечисленных опытах инъекции глутамата готовились путем разведения соли в воде. Однако если введение глутамата будет производиться в смеси с усвояемыми углеводами, то его уровень в плазме крови будет значительно ниже. Опыты на молодых свиньях показывают, что пик концентрации в плазме и время повышения концентрации глутамата были существенно меньше, если глутамат вводился с пищей в смеси с крахмалом. Одновременное потребление глутамата с неусвояемой бета-целлобиозой или смесью аминокислот не дало существенного изменения концентраций исследуемого вещества в сравнении с потреблением только глутамата. В данном исследовании концентрация глутамата в пище составляла 0,5 г/кг массы тела [18].
3.3 Индуцированный глутаматом окислительный стресс
В литературе рассматривались исследования модуляторного и антиоксидантного влияния витаминов C, E и квертецина на оксидативные провреждения печени, почек и мозга у крыс вследствие введения больших доз глутамата натрия. В данном исследовании глутамат вводился интраперитонеально в количествах 4 мг/г массы тела, что вызывало появление малондиальдегидных образований в печени, почках и мозгу у крыс. Также в указанных органах отмечалось понижение уровня глутатиона и увеличение активности глутатион-S-трансферазы. Инъекции глутамата повышают активность супероксиддисмутаз и каталаз в печени, в то время как активность этих ферментов в почках и мозге значительно снижается. Также у животных, обработанных глутаматом натрия, наблюдалось усиление активности аланинаминотрансфераз, аспартатаминотрансфераз и гамма-глутамилтрансфераз. [19] Другие эксперименты подтвердили полученные результаты опыта. В работе изучалось влияние витамина E на глутамат-индуцированную гепатотоксичность и оксидативный стресс. Глутамат натрия, введенный крысам путем кормления через желудочный зонд в количествах 0,6 мг/г массы тела в течение 10 дней также вызывал значительное повышение (P<0.05) уровня перекисного окисления липидов, активности глутатион-S-трансферазы, супероксиддисмутазы, а также снижение уровня глутатиона в печени животных [20].
3.4 Снижение фертильности как симптом интоксикации
Как было показано на практике, введение новорожденным грызунам глутамата натрия приводит к повреждению гипоталамуса и, в частности, его дугообразного ядра. Это влечет за собой изменение выделения нейротрансмиттеров гипоталамуса, что может привести к существенному подавлению репродуктивной функции. В проведенной работе были исследованы глутамат-индуцированные изменения в метаболизме моноаминов гипоталамуса, а также другие аспекты токсичности глутамата. Самки крыс, получавшие глутамат в концентрации 4 мг / г на 2 и 4 день после рождения к 21–30 дням не показали существенных изменений в обмене моноаминов, однако у подопытных постпубертатных самок отмечались значительно более низкие уровни медиобазальных гипоталамических допамина и DOPAC. В отличие от самок, у самцов подопытных крыс было небольшое снижение в гипоталамусе уровня допамина, которое не было статистически значимым. Также остались неизменными уровни DOPAC и ацетилхолина. Глутамат-индуцированные изменения в уровнях моноаминов в медиобазальном гипоталамусе самок крыс обсуждаются в связи с нейрохимическими механизмами, участвующими в запуске полового созревания [21].
Также сообщалось, что введение больших доз глутамата также может способствовать снижению фертильности у мышей. Введение исследуемого вещества животным в неонатальный период (от 2 до 11 дней) приводило к ряду эффектов, проявлявшихся к периоду зрелости. Репродуктивная дисфункция наблюдалась как у самцов, так и у самок. Самки мышей, обработанные глутаматом, реже приносили потомство, помет был меньшим. В то же время самцы демонстрировали пониженную плодовитость. Также у испытуемых животных наблюдались увеличение массы тела и уменьшение массы гипофиза, щитовидной и половых желез. [22].
3.5 Слепота как результат интоксикации
Ученые из японского Университета Хиросаки (Hirosaki University, Japan) выяснили, что крысы, находившиеся на диете с высоким содержанием глутамата, страдали от потери зрения из-за истончения сетчатки. По словам ученых, это первое исследование, показывающее что повреждение глаз может быть вызвано употреблением пищи, содержащей глутамат [23]. В исследовании крыс содержали на трёх различных диетах в течение шести месяцев, содержащих высокое или умеренные количества глутамата, или без него. У крыс с диетой с высоким содержанием исследуемого вещества, некоторых слоях сетчатки нервы стали тоньше на целых 75 процентов. Тесты, которые измеряли светочувствительнось сетчатки, показали, что они не могли видеть хорошо. Крысы на умеренной диете также получили ухудшение зрения, но в меньшей степени. Исследователи обнаружили высокую концентрацию глутамата в стекловидном теле, которое омывает сетчатку. Глутамат связывается с рецепторами клеток сетчатки, разрушая их и вызывая побочные реакции, которые снижают способность остальных клеток для передачи электрических сигналов. Ученые признают,...
Похожие материалы:
Контрольная работа: Строение и функции больших полушарий головного мозга. Обмен веществ и энергии. Возрастные особенности обмена веществЛекция: Биохимия твердых тканей зуба. Обмен веществ в эмали после прорезывания зубов
Реферат: Обмен веществ и энергии
Курсовая работа: Влияние последствий стресса на организационное поведение
Курсовая работа: Влияние темпераментальных особенностей личности на поведение в конфликте