Реферат: ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Наиболее универсальное определение сахарного диабе-та — «состояние хронической гипергликемии, которое может развиваться в результате воздействия многих экзогенных и генетических факторов, часто дополняющих друг друга» (Доклад Комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету, 1981).
Дата добавления на сайт: 18 марта 2024
Глава 1
ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Наиболее универсальное определение сахарного диабета — «состояние хронической гипергликемии, которое может развиваться в результате воздействия многих экзогенных и генетических факторов, часто дополняющих друг друга» (Доклад Комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету, 1981).
Название «диабет» (от греческого «diabaio» — прохожу сквозь) как термин бьшо введено еще в античную эпоху (Аретей Каппадокийский, 138—81 гг. до н. э.), определение «сахарный» (от латинского «mellitus» — медовый, сладкий) добавлено в XVII веке (Томас Уилис, 1674).
В развитии учения о диабете можно выделить 3 основных периода: 1) до открытия инсулина; 2) с открытия инсулина в 1921 г. до 1950-х годов; 3) современный период, характеризующийся интенсивным накоплением сведений о сахарном диабете, включающих в себя достижения молекулярной биологии, генетики, иммунологии, новую технологию препаратов инсулина и методы его введения, результаты эпидемиологических исследований. В этот период была расшифрована структура молекулы инсулина, проведен его синтез, разработаны методы его получения путем генной инженерии, получены новые данные о роли генетических и аутоиммунных механизмов в патогенезе диабета, определена гетерогенность заболевания. Эти сведения значительно расширили представления о сахарном диабете, который понимается как хроническое эндокринно-обменное заболевание, гетерогенное по своей природе. Многие исследователи добавляют к этому определению слово «наследственное», другие добавляют определение «сосудистое», желая тем самым отметить частоту и тяжесть сосудистых поражений у больных диабетом. Однако с этим нельзя согласиться полностью, поскольку не всегда у больных диабетом выявляется отягощенная по этому заболеванию наследственность и тем более не всегда обнаруживаются сосудистые поражения.
Заболевание относят к эндокринным, это определяется не только частотой поражения островкового аппарата поджелудочной железы, но и участием других желез внутренней секреции в патогенезе сахарного диабета и сопровождающих его сосудистых поражений.
Нарушение обмена веществ (прежде всего обмена глюкозы) — наиболее постоянное проявление сахарного диабета, поэтому его определение как «обменного» заболевания вполне закономерно.
Хроническое течение, несмотря на случаи стойкой ремиссии и даже регресса явного диабета, — также характерная особенность болезни. Роль наследственности при сахарном диабете подтверждается многовековыми клиническими исследованиями (первое указание на семейное заболевание относится к XVII веку).
Гетерогенность сахарного диабета определяется различными этиологическими и патогенетическими факторами. В современной классификации, основанной на эпидемиологических, клинических, лабораторных исследованиях и на новейших данных генетики и иммунологии, достаточно полно представлена гетерогенность диабета.
Эпидемиология сахарного диабета занимает в настоящее время одно из центральных мест в изучении его естественной эволюции, патогенеза, классификации и разработке научно обоснованных методов профилактики. Хотя за 65 лет с момента открытия и клинического использования инсулина много сделано для понимания этиологии, патогенеза и клинической эволюции диабета, эпидемиологический подход к его изучению в последние 20 лет позволил значительно расширить и углубить учение о диабете.
Обследование групп населения позволяет рассматривать сахарный диабет не изолированно (в условиях эксперимента или в больничной палате), а в естественных условиях жизни с оценкой воздействия многочисленных внутренних и внешних факторов.
Все эпидемиологические исследования, в том числе и сахарного диабета можно разделить на: 1) исследования, способствующие определению диабета или его проявлений;
2) описательная эпидемиология—исследования распространенности, частоты и естественной эволюции сахарного диабета; 3) аналитическая эпидемиология—исследования взаимосвязи определенных факторов риска и их характеристика в плане этиологии диабета; 4) экспериментальная эпидемиология и ее клиническое применение, например, изучение эффективности профилактики (первичной или вто
ричной), различных программ лечения, системы самоконтроля больных сахарным диабетом.
Уже в первых описательных эпидемиологических исследованиях, проведенных в 1950-х годах, были показаны различия не только распространенности, но и клинических проявлений сахарного диабета в отдельных популяциях и странах. Они позволили предположить, что распространенность диабета связана с различиями факторов внешней среды, особенностями популяций (генетическими, демографическими), концентрацией факторов риска сахарного диабета в популяциях (избыточная масса тела, артериальная гипертензия, распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, гиперлипидемий и др.). Эти исследования выявили четкие раличия в распространенности двух основных типов сахарного диабета: инсулинзависимого (ИЗСД) и инсулиннезависимого (ИНСД). С их помощью был идентифицирован новый тип сахарного диабета—тропический диабет, включающий в себя 3 подтипа: диабет, связанный с фиброкальцинозом поджелудочной железы, недостаточным поступлением белка с пищей и нарушениями всасывания в кишечнике и постоянным употреблением в пищу кассавы (тапиоки).
Наряду с популяционным, специфическим методом эпидемиология использует различные статистические и математические, клинические, физиологические и функциональные, лабораторные и другие методы для установления закономерностей естественного развития сахарного диабета. Эпидемиологические исследования могут быть сплошными и выборочными. При сплошном исследовании обследуется все население определенного экономико-географического региона, при выборочных исследованиях—только его часть, репрезентативная по ряду признаков целой популяции. Величину выборки определяют по специальной методике. Выборочный метод позволяет получить достаточно достоверные результаты, которые можно экстраполировать на всю популяцию. В большинстве эпидемиологических исследований используют выборочный метод, который экономичнее метода сплошного исследования.
Эпидемиологические исследования разделяют также на одномоментные и проспективные. Одномоментные позволяют определить эпидемиологическую ситуацию в момент исследования, а проспективные — оценить ее эволюцию. Информация, полученная в проспективных исследованиях, дает возможность определить прогноз сахарного диабета в определенной популяции, более точно оценить влияние
факторов риска, различных профилактических мероприятий и др. Используется также метод регистра сахарного диабета, позволяющий определить частоту новых случаев и осложнений диабета. Кроме того, эпидемиологические методы используются и для изучения осложнений диабета (в частности, сосудистых), летальности и непосредственных причин смерти больных.
В табл. 1 представлены обобщенные данные о распространенности ИЗСД, основанные на изучении регистрируемой заболеваемости. Распространенность этого типа диабета в общей популяции на 1000 человек в Англии не превышает 3,4. Распространенность наименьшая в Японии и КНР. В Европе и США распространенность ИЗСД значительно выше.
Таблица 1. Распространенность ИЗСД в общей популяции, 1970-1980 гг. (по Zimmet, 1982)
| Возраст | Распространен | ||
| Страна | обследован | Методы исследования | ность на 1000 |
| ных,годы | населения | ||
| Япония | 7-15 | Школьная регистрация | 0,07 |
| КНР | 10-19 | Опрос\" | 0,09 |
| Куба | 0-15 | Национальный регистр | 0,14 |
| Франция | 0-19 | Государственный регистр | 0,3 |
| США | 0-17 | Патентная информация | 1.3 |
| Швеция | 0-14 | Госпитальный регистр | 1,3 |
| США | 5-17 | Школьная регистрация | 1.9 |
| Великобритания | 0-26 | Национальный обзор | 3,4 |
| министерства здраво | |||
| охранения |
В японской популяции реже обнаруживается титр антител к клеткам островков поджелудочной железы, несколько иная характеристика антигенов гистосовместимости (HLA). Если для европейцев и жителей США характерны для ассоциаций с ИЗСД гаплотипы HLA B8, DW3, DRW3 и гаплотипы HLA B15, DW4, DRW4, то для японцев гаплотип BW54, а частота В40-локуса у них значительно ниже, чем в европейской популяции. По-видимому, эти различия определяются и другими причинами, прежде всего факторами внешней среды.
Генетический скрининг, основанный на определении HLA-антигенов, связанных с предрасположенностью к ИЗСД, проведенный в Великобритании, показал, что около 60%
обследованных имеют HLA-антигены DR3 и DR4, наиболее часто являющиеся маркерами ИЗСД, и только 6% из них имеют оба антигена. Скрининг этих 6% лиц на диабет не обнаружил его более высокую распространенность в этой группе.
Вместе с тем возникновение ИЗСД имеет выраженные сезонные колебания, что связывают с влиянием вирусных инфекций. Так, по данным регистра Британской ассоциации диабета, частота сахарного диабета у детей увеличивается спустя 3 мес после эпидемии вирусного паротита. Имеются сообщения о патогенетической связи врожденной краснухи и диабета. Частота сахарного диабета у перенесших врожденную краснуху колеблется от 0,13 до 40%. Это связано с тем, что вирус краснухи локализуется и размножается в поджелудочной железе. Имеются доказательства причинной роли вируса Коксаки В4 в развитии ИЗСД. Однако вирусные детские инфекции распространены более широко, чем ИЗСД, и причинная связь между ними требует дальнейших подтверждений. Скорее они являются провоцирующими факторами у детей с наследственной предрасположенностью.
В последние годы установлено влияние различных токсических веществ на развитие ИЗСД (N-нитрозамины, содержащиеся в мясных консервированных продуктах и табаке, родентициды, в частности вакор, применяемый в США в качестве пищевого консерванта), а также влияние питания. Так, в отдельных популяциях недостаток белка, а в других повышенное его потребление обнаруживали связь с увеличением распространенности болезни.
Касаясь пищевых факторов в развитии сахарного диабета, необходимо отметить также роль молока. Дети при вскармливании материнским молоком, содержащим защитные факторы в отношении поражения бета-клеток, реже заболевают диабетом, чем получавшие коровье молоко.
Таким образом, эпидемиологические исследования ИЗСД показали, что факторы внешней среды в его развитии играют немаловажную роль. В ряде стран (Норвегия, Швеция, Финляндия) имеется тенденция к увеличению частоты ИЗСД.
Исследования, проведенные отделением эпидемиологии сахарного диабета ИЭЭиХГ АМН СССР и другими учреждениями в нашей стране, не выявили такой тенденции. Сахарный диабет относится к накапливающимся заболеваниям, имеет тенденцию к накоплению в популяции, поэтому распространенность ИЗСД несколько выше, чем
9
приводимая в табл. 1, в которой возраст ограничивается 26 годами. С учетом новых случаев ИЗСД в более старшем возрасте, обычно до 30—35 лет, его распространенность повышается. Больные ИЗСД составляют около 12— 15% всех больных сахарным диабетом (с колебаниями в различных странах).
ИНСД встречается значительно чаще. В отдельных популяциях и этнических группах его распространенность невелика, но изменение традиционного образа жизни приводит к его значительному увеличению. В некоторых этнических группах (американские индейцы, население островов Тихого океана) распространенность ИНСД имеет эпидемический характер. Наследственная предрасположенность в этих популяциях проявляется под влиянием измененных факторов внешней среды (пищевые, снижение физической активности, ожирение и стресс). Распространенность ИНСД в странах Европы и США составляет от 2 до 6% всей популяции. В развивающихся странах она имеет тенденцию к быстрому росту (табл. 2).
Таблица 2.
Распространненость ИНСД в некоторых странах мира (по Zinunet, 1982)
| Диалюстиче- | ||||
| сжие критерия, | ||||
| Страна | Этническая группа | Воз | мг%, через 2 ч | Распрост |
| раст, | после указав- | ранен | ||
| ГОДЫ | вой нагрузки | ность,% | ||
| глюкозой | ||||
| Австралия | Европейцы | >20 | 150 (50 г) | V |
| Австралия | Аборигены | >20 | 150 (50 г) | 11,0 |
| Сингапур | Китайцы, малайцы, | >15 | 160 (50 r) | U;2,4; |
| индусы | 6,1 | |||
| США | Индейцы пима | >15 | 160 (75 г) | 35,0 |
| Новая | Европейцы, | >20 | 150 (100 г) | V |
| Зеландия | полинезийцы | 7.5 | ||
| Малайзия | Мяпяйнм^ | >30 | 180(1г/кг) | 1^ |
| индусы, | 4.2 | |||
| китайцы | 4.7 | |||
| Аляска | Индейцы атабаска | >20 | 160 (100 г) | U |
| Аляска | Эскимосы | >20 | 160 (100 г) | t» |
| США | Индейцы кокопаг | >15 | 160 (75 г) | 19,4 |
| США | Индейцы черуоки | >34 | 170(1г/кг) | 29.0 |
| Юж. Африка | Индусы, | >15 | 140 (50 г) | 10,4 |
| малайцы, | 6.6 | |||
| африканцы | 3.6 | |||
| Науру | Мигронмийцн | >20 | 200 (75 г) | 303 |
| Фиджи | Меланезийцы, | >20 | 200 (75 r) | 6^ |
| индусы | 14.8 |
10
Наблюдения проведенные отделением эпидемиологии сахарного диабета ИЭЭиХГ АМН СССР в соответствии с Общесоюзной программой научных исследований «Эпидемиология сахарного диабета в СССР» (1978—1990) в различных экономико-географических регионах страны, показали, что распространенность сахарного диабета в СССР при активном выявлении с использованием пробы с нагрузкой глюкозой в 21/г-3 раза выше обращаемости в лечебно-профилактические учреждения страны и составляет для большинства районов 2,5-3,8% обследованной популяции.
Не отмечено существенных различий в распространенности сахарного диабета среди городского и сельского населения [Ларичев Л. С. и др., 1982; Калите И. А., 1984; Зыбина В. Д. и др., 1984; Шарафутдинова Л. М. и др. 1980]. При активном выявлении сахарного диабета с помощью пробы с нагрузкой глюкозой нарушенная толерантность к глюкозе обнаружена у 6—12% обследованных в зависимости от особенностей популяции.
Различные климатические зоны могут влиять на распространенность сахарного диабета. Так, например, в Киргизии [Калюжный И. Т., 1981], в высокогорных районах распространенность сахарного диабета ниже, чем в долинах. Однако этому можно найти и другие объяснения.
Отмечаются также популяционные различия в распространенности сахарного диабета. У коренного населения Сибири и Дальнего Востока сахарный диабет встречается крайне редко, а у приезжих—с обычной частотой. Эти различия связаны в основном с генетическими особенностями, образом жизни, а также факторами внешней среды
[Бурлак С. И., 1983].
Как и в других странах мира, в СССР преобладает ИНСД, который диагностирован у 80—90% всех больных. Чем «старше» популяция, тем больше распространен ИНСД.
ИЗСД встречается лишь у 10—12% больных сахарным диабетом, у остальных больных диабет связан с заболеваниями поджелудочной железы, болезнями гормональной этиологии и др.
Концепция факторов риска была впервые сформулирована для сердечно-сосудистых заболеваний. Она основывается на установлении связи между клиническими проявлениями болезни и некоторыми биохимическими, физиологическими факторами, а также условиями внешней среды. Воздействие таких факторов или их сочетаний увеличивает индивидуальный риск развития болезни.
Эпидемиологические исследования диабета полностью
11
подтвердили значение концепции факторов риска для сахарного диабета (проспективные исследования в СССР, США, Великобритании и других странах). Обнаружены строго определенные факторы, связанные с развитием различных типов сахарного диабета. Они общие для всех стран, что не исключает существования специфических факторов в определенных популяциях и странах.
Факторы риска сахарного диабета различны по природе и неодинаковы для ИЗСД, ИНСД и диабета, связанного с недостаточностью питания.
Для ИЗСД факторами риска являются определенные вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, эпидемический паротит, Коксаки В4, эпидемический гепатит), токсические вещества (N-нитрозамин, родентициды, цианистые соединения, мочевая кислота); отягощенная по сахарному диабету наследственность; гаплотипы HLA B8, DW3, DRW3, В15, DW4, DRW4 и их сочетания.
Для ИНСД факторами риска являются избыточная масса тела, наследственность, отягощенная по сахарному диабету, атеросклероз, артериальная гипертензия, дислипопротеиде-мия, снижение физической активности, несбалансированное питание.
Факторы риска сахарного диабета, связанного с нарушением питания, изучены недостаточно. Наиболее достоверно установлено использование в пищу тропических корнеплодов (кассава, тапиока и др.).
Трудно абсолютно разграничить факторы риска и патогенетические факторы. Однако дальнейшие исследования позволят не только уточнить их роль в патогенезе диабета, но и выделить особенности их действия.
Наиболее существенны из них избыточная масса тела, наследственная отягощенность, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, дислипопротеидемия, базальная гиперинсулинемия. При проспективном исследовании мужчин 35—55 лет, проведенным отделением эпидемиологии сахарного диабета ИЭЭиХГ АМН СССР совместно с Институтом профилактической кардиологии ВКНЦ АМН СССР, вероятность риска по ИНСД значительно увеличивалась в зависимости от характера и концентрации факторов риска (рис. 1).
На рис. 1 показатель 1 обозначает группу лиц мужского пола без факторов риска. В следующей группе ишемическая болезнь сердца (ИБС) и дислипопротеидемия увеличивают вероятность развития сахарного диабета в 2 раза, базальная гиперинсулинемия — в 5,3 раза, избыточная масса
12
тела в 5,9 раз, а отягощенная по сахарному диабету наследственность — в 6,5 раза, дислипопротеидемия и отягощенная по диабету наследственность — в 15 раз, дислипопротеидемия и избыточная масса тела—в 21 раз. Присутствие 4 и более перечисленных факторов увеличивает вероятность сахарного диабета в 29 раз. Для женщин того же возраста эти факторы имеют неменьшее значение [Сунцов Ю. И., 1984].
Анализируя факторы риска по ИНСД, следует отметить выраженную семенную агрегацию диабета. Риск его развития у родственников первой степени родства в возрасте до 65 лет составляет от 5 до 10%, а вероятность нарушений толерантности к глюкозе 15—20%. Около 2% лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе ежегодно заболевают сахарным диабетом. Близнецовые исследования убедительно подтверждают эти данные. Конкордантность наследственных признаков при ИНСД составляет 90%, что позволяет предположить демаскирование факторами внешней среды значения наследственной предрасположенности к сахарному диабету этого типа. К сожалению, до настоящего времени нет достаточно надежных генетических маркеров ИНСД. Предложенная хлорпропамид-алкогольная проба, как показали исследования в отделении эпидемиологии сахарного диабета ИЭЭиХГ АМН СССР [Бабаджа-нова Г. Ю., 1985], неспецифична. Не было отмечено достоверных различий в результатах хлорпропамидной пробы у родственников первой степени родства больных ИНСД и контрольной группы.
Распространенность ИНСД увеличивается с возрастом, достигая максимума к 60—70 годам. Однако заболеваемость может быть очень значительной уже в возрасте до 40 лет в популяциях с высокой частотой и распространенностью сахарного диабета этого типа.
Ожирение часто ассоциируется с ИНСД. В начале заболевания более 80% больных имеют избыточную массу тела. Частота сахарного диабета увеличивается экспоненциально с увеличением степени ожирения. Если при нормальной массе тела частота сахарного диабета составляет 7,8%о, то при ее избытке на 30—39%—52,4%й Тучные дети больных ИНСД больше рискуют заболеть диабетом именно этого типа, чем их сверстники с ожирением, родители которых здоровы По-видимому, наследственное предрасположение к диабету и ожирению влияет синергически.
Около 2—3% лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе ежегодно заболевают ИНСД. Приблизительно у по-
14
ловины лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе проба на толерантность к глюкозе возвращается к нормальным показателям в течение последующих 10 лет. Для прогнозирования ИНСД важны начальные значения гликемии при пробе на толерантность к глюкозе. Как показали проспективные исследования, они определяют дальнейшую эволюцию нарушенной толерантности к глюкозе.
Артериальная гипертензия является одним из существенных факторов риска по ИНСД. Это особенно наглядно прослеживается в популяциях с высокой распространенностью сахарного диабета этого типа. Так, исследования на о. Фиджи [Zimmet, 1984] выявили нарушения толерантности к глюкозе или сахарный диабет у 26% мужчин и 38% женщин с артериальной гипертензией. Ранее это было отмечено в исследованиях отделения эпидемиологии сахарного диабета ИЭЭиХГ АМН СССР. Можно предполагать роль генетических факторов в ассоциации артериальной гипертензии и нарушений углеводного обмена. В связи с этим артериальную гипертензию можно рассматривать как маркирующий признак нарушенной толерантности к глюкозе и ИНСД.
Имеются данные о роли несбалансированности питания в развитии нарушенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета. Это прежде всего касается избыточного введения насыщенных жиров животного происхождения (для европейской популяции), приводящего к значительному повышению содержания в крови холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой и очень низкой плотности с одновременным снижением липопротеинов высокой плотности, т. е. к развитию дислипопротеидемии. Известно, что дислипопротеидемия — важный патогенетический фактор развития хронической ишемической болезни сердца (ХИБС) [Чазов Е. И., Климов А Н., 1980]. Она чаще наблюдается при ожирении. Отмечена также ассоциация между содержанием иммунореактивного инсулина в крови натощак и при нагрузке глюкозой, дислипопротеидемией и ожирением. Значение этих факторов в одинаковой степени проявляется как для сахарного диабета, так и для сердечно-сосудистых заболеваний. В популяциях, потребляющих много животных жиров с пищей, чаще отмечаются сахарный диабет, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания. В то же время в популяциях, использующих продукты с низким содержанием животных жиров и грубоволокнистую пищу, частота и распространенность сахарного диабета -и сердечно-
15
сосудистых заболеваний значительно ниже. Это отмечено, например, в некоторых этнических группах Эфиопии, потребляющих местные грубоволокнистые злаки—яме, определенные сорта сорго. Кроме того, в экспериментальных исследованиях с использованием грубоволокнистых продуктов (гуар) была показана не только нормализация нарушенной толерантности к глюкозе, но и снижение содержания в крови холестерина и триглицеридов.
Несомненным фактором риска по сахарному диабету и нарушенной толерантности к глюкозе является систематическое употребление алкоголя. Он влияет на сосудистую стенку, микроциркуляцию, обмен веществ, ферментные системы
Снижение физической активности также остается важным фактором риска по сахарному диабету и сердечнососудистым заболеваниям. Чаще всего оно ассоциируется с ожирением, дислипопротеидемией, снижением биологического действия инсулина.
Факторы риска по сахарному диабету и их концентрация в популяциях различаются, чем во многом определяется распространенность сахарного диабета. Так, для популяций Средней Азии определенное значение имеют заболевания желудочно-кишечного тракта и печени [Мансуров X. X. и др., 1975, 1977], сейсмические факторы, что особенно ярко проявилось при землетрясении в Ташкенте и Газли [Каюмов Э. Г., 1981].
Определенные физиологические состояния (пубертатньш период, беременность) могут способствовать проявлению сахарного диабета.
Нельзя не указать на значение различных стрессорных факторов в проявлении сахарного диабета. При стрессе значительно возрастает активность симпатического отдела нервной системы, повышается содержание в крови кате-холаминов, глюкокортикоидов и других гормонов контрин-сулярного действия. Среди стрессорных факторов прежде всего следует выделить инфекционно-воспалительные болезни, в том числе и такие банальные, как фурункулез, панариции, ангины, вирусные инфекции, холецистит, заболевания желудочно-кишечного тракта, пневмонии. Они не только усиливают влияние контринсулярных гормонов, но и обусловливают непосредственное действие протеолити-ческих ферментов, вызывающих разрушение инсулина и одновременно приводящих к развитию относительной инсулинрезистентности.
Травматические поражения также являются факторами
16
риска по сахарному диабету, особенно черепно-мозговая травма. Операционная травма и наркоз нередко провоцируют сахарный диабет, в первую очередь при наследственной предрасположенности. Сахарный диабет нередко проявляется при сосудистых катастрофах (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, гангрена нижних конечностей). Особое значение в развитии сахарного диабета отводится заболеваниям поджелудочной железы. Острьш и хронический панкреатит, кисты и опухоли этого органа часто становятся причиной так называемого панкреатического диабета.
Частота возникновения этого типа диабета зависит от длительности панкреатита, его активности, кальцификации поджелудочной железы.
Многочисленные наблюдения показали возможность развития сахарного диабета у больных циррозом печени. По данным ряда исследований, у % больных циррозом печени нарушена толерантность к глюкозе и диагностируется сахарный диабет.
Одним из важных факторов риска по сахарному диабету следует считать нерациональную лекарственную терапию. Неоправданное и неосторожное применение глюкокортикоидов, диуретиков, контрацептивов и других лекарственных\" средств нарушает толерантность к глюкозе и приводит к сахарному диабету.
Эпидемиология диабетических ангиопатий. Эпидемиологические исследования диабетических ангиопатий, главных осложнений сахарного диабета, получили развитие в последние годы. Примером таких исследований явилась многонациональная программа ВОЗ «Сосудистые поражения у больных сахарным диабетом», проведенная в 14 странах мира, в том числе и в СССР (Мазовецкий А. Г., 1983]. На основании стандартизированных и унифицированных методов исследования были получены важные данные не только о действительной распространенности, но и о факторах риска диабетических ангиопатий.
Распространенность диабетических макроангиопатий (поражения крупных сосудов) у больных диабетом в возрасте 35—55 лет составляет в среднем 29,5% у мужчин и 37,4% у женщин. Это различие связано с более высокой распространенностью у женщин, больных диабетом, ИБС, что определяется главным образом более выраженными нарушениями липидного обмена. «Возможный» (на основании клинических данных и ЭКГ) инфаркт миокарда наблюдался у мужчин и женщин, больных диабетом, с
17
одинаковой частотой, но стенокардия чаще встречалась у женщин.
Нарушения мозгового кровообращения (чаще по ишеми-ческому типу) наблюдались с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей чаще отмечался у мужчин. У больных caxapHbiM диабетом раньше развивались поражения крупных сосудов и их клинические проявления были более тяжелыми, чем в общей популяции.
Установлены различия в распространенности диабетических макроангиопатий в различных национальных популяциях больных сахарным диабетом. Распространенность была наименьшей в Японии и Гонконге и большей в Европе и странах Северной Америки.
Основными факторами риска по диабетическим макро-ангиопатиям являются артериальная гипертензия, гиперхо-лестеринемия, снижение физической активности, избыточная масса тела, курение, но наиболее существенный фактор — сахарный диабет с его обменными нарушениями [Keen et al., 1982, 1984]. ИНСД не оказывает решающего влияния на развитие макроангиопатий. Часто они обнаруживаются уже при установлении диагноза диабета, но их прогрессирование и клиническая выраженность во многом зависят от продолжительности и компенсации этого заболевания.
Общность факторов риска по диабетическим макроангио-патиям и атеросклеротическим поражениям сосудов у лиц, не страдающих сахарным диабетом, указывает на единство их патогенеза и необходимость создания интегрированных программ профилактики как основной стратегии современной превентивной медицины и здравоохранения [Бурен-ков С. П., Глазунов И. С., 1982; Чазова Л. В., 1983].
Эпидемиология диабетических микроангиопатий (поражение мелких сосудов более специфичное для диабета), является новым разделом в изучении сахарного диабета.
Их распространенность в отличие от распространенности диабетических макроангиопатий одинакова во всех обследованных национальных группах. В зависимости от продолжительности сахарного диабета она составляет у мужчин 35-55 лет 17,8-68% и у женщин 14,2—62,2%. Как показали дальнейшие исследования [Лукашина Т. В., 1985], влияет не продолжительность собственно заболевания, а продолжительность его декомпенсации.
Наиболее убедительно это прослеживается в отношении диабетической ретинопатии. Слепота, связанная с диабети-
18
ческой ретинопатией, обнаруживается у 0,6% больных сахарным диабетом менее 6 лет, а при продолжительности заболевания более 15 лет она в 10 раз выше. Аналогичные данные получены и в отношении диабетической ангионефропатии. Диабетическая ретинопатия встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Ангионефро-патия чаще встречается у женщин. Не отмечено национальных различий в распространенности микроангиопатий у больных диабетом. Достоверно значимыми факторами диабетических микроангиопатий являются продолжительность сахарного диабета, систолическая артериальная гипертензия, наследственность, отягощенная по сахарному диабету, ги-перлипидемия, ожирение. Особое значение придается декомпенсации сахарного диабета. У больных диабетом при стойкой компенсации частота микроангиопатий в несколько раз меньше, чем у декомпенсированных больных.
Развитие микроангиопатий у больных ИЗСД и ИНСД отличается по срокам. У больных ИНСД они обнаруживаются обычно через 5—8 лет, а у больных ИЗСД—через 10—12 лет. Эти различия можно объяснить более продолжительным периодом скрытых нарушений углеводного обмена у больных ИНСД, продолжающимся нередко ряд лет. Однако это требует дополнительных исследований.
В задачи эпидемиологии входит также изучение естественной эволюции сахарного диабета, в частности, причин летальности больных сахарным диабетом и его прогноза в популяции.
Изучение непосредственных причин смерти имеет большое значение не только для понимания эпидемиологии, патогенеза и клиники заболевания, но и для оценки эффективности современной терапии диабета.
Лечение сахарного диабета существенно изменилось за последние 50 лет. Открытие и применение в клинической практике препаратов инсулина, использование пероральных сахароснижающих препаратов различной химической природы и механизма действия, широкое применение других медикаментов, среди которых следует выделить ангиопро-теггоры, значительно повлияли на течение и осложнения сахарного диабета и вместе с тем на непосредственные причины летальности. Если до применения инсулина средняя продолжительность жизни больных ИЗСД составляла 4,9 года, то его применение продлило жизнь больных до 18,2 года. Тенденция к увеличению средней продолжительности жизни больных сахарным диабетом сохраняется; она достигает, по данным ряда исследований, 60,7—
19
65 лет, что несколько меньше средней продолжительности жизни не болеющих сахарным диабетом. Тем не менее смертность больных сахарным диабетом вьпые, чем остального населения всех возрастов.
В доинсулиновый период основной причиной смерти больных диабетом была диабетическая кома (47,7%), второе место занимали сосудистые поражения (22,6%) и третье-инфекции (11,2%). С введением инсулинотерапии летальность от диабетической комы уменьшилась до 4,5%, а от поражений сосудистой системы увеличилась до 76,3% [Joslin, 1971].
Данные отделения эпидемиологии сахарного диабета ИЭЭиХГ АМН СССР показывают, что основной непосредственной причиной смерти является инфаркт миокарда (37,8% всех смертных случаев). Нарушения мозгового кровообращения занимают второе место (23%), хроническая сердечная недостаточность—третье (22,2%), интоксикация, связанная с гангреной нижних конечностей—четвертое (9,9%) и тромбоэмболии (чаще в системе легочных и брыжеечных артерии—пятое (7,1%). В целом заболевания сердечнососудистой системы как непосредственные причины смерти составили 58,7% общего числа смертельных исходов. Таким образом показано ведущее значение поражений сердечнососудистой системы как непосредственных причин смерти больных сахарным диабетом. Пик смертности приходится на возраст 60—75 лет. Средняя продолжительность жизни больных сахарным диабетом составляет 65,3 года. Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний одинакова у мужчин и женщин, больных диабетом.
В СССР борьбе с диабетом придается большое значение. Программа научных исследований «Эпидемиология сахарного диабета в СССР» осуществляется во всех союзных республиках. Результатом стало не только установление действительной распространенности сахарного диабета в различных экономико-географических регионах страны и популяциях, но и определение факторов риска по сахарному диабету. На основе этих данных строятся программы профилактики, включая интегральные программы. Современный этап борьбы с диабетом невозможен без детальных эпидемиологических исследований.
20
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛАССИФИКАЦИЯ
Сахарный диабет гетерогенен по природе, он определяется различными этиологическими и патогенетическими механизмами.
В этиологии сахарного диабета участвуют внутренние (генетические, иммунные) и внешние (вирусные инфекции, интоксикации) факторы, сочетание и взаимодействие которых приводит к развитию сахарного диабета. Они проявляют свое действие в определенных условиях, которые остаются недостаточно ясными, несмотря на интенсивные исследования, проводимые в последние десятилетия.
Этиологию ИЗСД связывают с вирусными инфекциями, поражающими бета-клетки островков поджелудочной железы. Особое внимание уделяется вирусам краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы, Коксаки В4, энце-фаломиокардита, инфекционного мононуклеоза, инфекционного гепатита и цитомегаловирусу. Это находит различные подтверждения. Прежде всего у больных, умерших от ИЗСД в начале его развития, находят характерные гистологические изменения в островках (инфильтрация их лимфоцитами, дегенерация бета-клеток). Эти изменения получили название «инсулит» и наблюдаются при вирусных и ауто-иммунных процессах. Проспективные исследования показали сезонность возникновения ИЗСД. Чаще заболевают зимой и ранней весной, когда больше вирусных инфекций. Эти наблюдения позволяют предположить участие вирусов в развитии ИЗСД. Вирус краснухи имеет тропизм к островкам поджелудочной железы и накапливается в них, сохраняя способность к репликации. Частота \'сахарного диабета при врожденной краснухе достигает 20% и более. В крови при этом обнаруживают высокий титр антител к антигенам вируса краснухи. Инокуляция вируса Коксаки В4, выделенного из островков поджелудочной железы ребенка, умершего от внезапного диабетического кетоаци-доза, вызвала у мышей гипергликемию, воспаление и некроз островков поджелудочной железы, а также повышение титра нейтрализующих антител к этому вирусу.
В эксперименте вирусы вызывают инсулиты у подопытных животных. Некоторые формы диабета, вызванного вирусами, можно предупредить применением иммуноде-прессантов. Реовирусная инфекция у мышей может вызывать не только сахарный диабет, но и другие эндокринные заболевания, что напоминает полиэндокринный синдром,
21
наблюдаемый в клинике. Эти наблюденияпозволяют с
большей уверенностью утверждать значениевирусной инфекции в этиологии ИЗСД.
Тем не менее точные доказательства клинического значения вирусной инфекции получить трудно, поскольку выделение вируса из поджелудочной железы больного диабетом практически вряд ли возможно. Это связано с тем, что в момент развития диабета вируса в поджелудочной железе уже нет. Явный диабет представляет собой позднюю стадию вирусной инфекции, а серологических маркеров для специфических диабетогенных вирусов еще не обнаружено. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования в период; предшествующий> диабету, для определения причинных агентов ИЗСД.
Необходимо подчеркнуть, что вирусная инфекция проявляет свое действие у лиц с наследственной предрасположенностью к ИЗСД. В связи с этим генетические факторы сохраняют принципиальное значение в этиологии сахарного диабета.
Хорошо известно, что сахарный диабет в несколько раз чаще встречается у родственников больных сахарным диабетом, чем в общей популяции. Это подтверждается исследованиями близнецов; один из которых болен сахарным диабетом. В последние годы выполнены интересные популяционно-генетические исследования [Сергеев А. С., Керими Н. Б., 1984; Кураева Т. Л., 1984), показавшие значение наследственности при сахарном диабете различных типов, риск повторного развития диабета и различия наследования при ИЗСД и ИНСД. Если один из одно-яйцовых близнецов болен ИНСД, то вероятность заболеть у другого составляет около 50% в возрасте до 40 лет, а после 40 лет увеличивается до 90%. Конкордантность двуяйцовых близнецов составляет 30—39% и также зависит от возраста. Конкордантность по ИЗСД равна 20—50%. Для клинической оценки наследственности и медико-генетического консультирования больных можно пользоваться следующими данными (см. таблицу на с. 23).
Близнецовые исследования показали различие генетики сахарного диабета двух основных типов. Различия конкор-дантности, а также распространенности ИЗСД и ИНСД подтверждают это.
Кроме того, типы диабета различаются по ассоциации между возможностью развития ИЗСД и фенотипами HLA (система человеческих лейкоцитарных антигенов), характеризующими гистосовместимость. Комплекс HLA представлен
22
Риск по сахарному диабету для родственников больных сахарным диабетом [no Kozak, 19821
| Группа | Риск по диабету |
| Мужчина — монозиготныи близнец | ИЗСД-0 |
| больного ИНСД | ИНСД - около 100% |
| Мужчина — монозиготныи близнец | ИЗСД - 30-50% |
| больного ИЗСД | ИНСД-0 |
| Потомство супружеской пары с ИНСД | ИЗСД - 1-2% |
| ИНСД - 30% | |
| Нарушенная толерант | |
| ность — 56% | |
| Потомство супружеской пары, один из роди | ИЗСД - 8-10% |
| телей болен ИЗСД, а другой — ИНСД | ИНСД-? |
| Потомство супружеской пары с ИЗСД | ИЗСД - 23% |
| ИНСД - ? | |
| Родители больных ИЗСД | ИЗСД - 1,6% |
| ИНСД - 8,5% | |
| Родители больных ИНСД | ИЗСД/ИНСД - 10-20% |
| Сибсы больных ИЗСД | ИЗСД-11% |
| ИНСД - ? | |
| Сибсы больных ИНСД | ИЗСД-0,4% |
| ИНСД - 26% | |
| Дети больных ИЗСД | ИЗСД - 5-10% |
| ИНСД -26% | |
| Дети больных ИНСД | ИЗСД-0,3% |
| ИНСД - 30% |
у человека 4 генными локусами на хромосоме 6 (А, В, С и D). Установлено, что определенные антигены HLA (В и D) чаще встречаются у больных ИЗСД. Tax, антиген В8 обнаруживается у 49% больных и у 31% здоровых;
антиген В 15—у 26% больных ИЗСД и у 10% здоровых.
Современные исследования показывают, что HLA В8-антиген увеличивает относительный риск по ИЗСД приблизительно в 2—3 раза, антиген В15—в 2—3 раза, а сочетание этих антигенов—в 10 раз. Кроме того, к антигенам на В-локусе добавляются антигены на D-локусе и D-связанном локусе DR. Локусы DW3/DRW3 увеличивают относительный риск по ИЗСД в 3,7 раза, DW4/DRW4— в 4,9 раза, a DW3/DRW4-B 9,4 раза. Вместе с тем антигены В7 уменьшают риск по ИЗСД в 14,5 раза, у лиц с HLA B2 риск по ИЗСД также меньше. В последние годы обнаружена ассоциация ИЗСД с редким генетическим типом пропердина (ВП), определяемым в хромосоме 6. Он обнаруживается приблизительно у 23% больных ИЗСД, а в общей популяции встречается лишь у 2% [Raum et al., 1972]. Относительный риск по сахарному
23
диабету при наличии пропердинового фактора увеличивается в 15 раз.
Поскольку антигены HLA определены как локусы на коротком плече хромосомы 6, предполагается, что их взаимоотношения с ИЗСД связаны с созданием специфического возбуждения, предрасположенности к патологическим процессам в островках поджелудочной железы. Возможно, что наследственный компонент ИЗСД представляет собой дефект определенных локусов на плече хромосомы 6. Антигены, ассоциирующиеся с ИЗСД, по механизму действия являются клеточно-поверхностными антигенами. Предполагают, что они могут быть детерминантами молекулярной природы определенных клеток поверхностных белков, в частности белков мембраны клеток островков поджелудочной железы. В результате их действия бета-клетки становятся более ранимыми.
В последние годы большое внимание уделяется также аутоиммунным механизмам. Хотя точный механизм этих поражений остается неясным, их считают следствием появления антител с последующей цитотоксической реакцией.
Таким образом, в происхождении ИЗСД существенное значение имеют два взаимосвязанных фактора—генетический и аутоиммунный. Первый подготавливает основу для аутоиммунных нарушений, возникающих под влиянием вирусной инфекции и, возможно, химических цитотоксиче-ских воздействий, различных по своей природе и оказывающих повреждающее действие в подпороговых концентрациях.
Число цитотоксических веществ, вызывающих повреждение бета-клеток, значительно. Показано бета-цитотокси-ческое действие родентицидов и нитрозаминов, которые содержатся в консервированных продуктах, копченостях, табаке.
Этиология ИНСД существенно отличается от этиологии ИЗСД.
Наследственный компонент имеет здесь большее значение. Это подтверждается исследованиями близнецов, больных сахарным диабетом, а также популяционно-гене-тическими исследованиями. Вероятность повторного развития ИНСД в семьях, где имеется больной этим типом сахарного диабета, значительно выше, чем в семьях больных ИЗСД [Кураева Т. Л., 1984; Бабаджанова Г. Ю., 1985].
За последние десятилетия показана связь между распространенностью ИНСД, гиперинсулинемией и инсулино-
24
резистентностью, которые, вероятно, также детерминируются генетически.
Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность сопутствуют ожирению. Причинно-следственные связи между ними до конца не установлены. Однако гиперинсулинемия способствует ожирению, облегчая синтез триглицеридов в жировой ткани и ее увеличение. При прогрессировании ожирения усиливается инсулинорезистентность, которая коррелирует с гиперинсулинемией. Это вызывает гипертрофию островков поджелудочной железы, в частности бета-клеток. В случае наследственной предрасположенности к диабету гипертрофия бета-клеток сменяется их истощением и развитием инсулинной недостаточности, приводящей к нарушению толерантности к глюкозе и затем к сахарному диабету.
В развитии ИНСД существенное место занимает полифагия, способствующая ожирению. По-видимому, она связана с генетическими особенностями и центральными механизмами регуляции.
Если среди лиц с нормальной массой тела частота сахарного диабета составляет 7,8%о, то при избытке массы тела на 20—29% она достигает 25,6%о, а на 40—49%— 58,8%а Эти наблюдения характерны для большинства популяций.
Необходимо отметить, что этиология ИНСД во многом определяется ограниченной способностью бета-клеток сек-ретироватъ инсулин. Предполагают, что это связано с генетическими механизмами. При ожирении увеличивается потребность в инсулине, которая не может быть восполнена при неполноценности бета-клеток.
Суммируя имеющиеся факты и наблюдения об этиологии сахарного диабета, можно составить мнение о значении генетических факторов и факторов внешней среды. В этиологии ИЗСД генетической предрасположенности, связанной с антигенами HLA, чаще недостаточно для развития деструктивных изменений бета-клеток. Факторы внешней среды (вирусы и цитотоксические вещества), непосредственно или путем аутоиммунной реакции приводящие к поражению бета-клеток и абсолютной недостаточности инсулина, имеют большое значение.
В этиологии ИНСД генетические факторы занимают основное место. Они определяют секреторную недостаточность бета-клетки или резистентность инсулинорецеп-торов на мембранах клеток инсулинзависимых тканей, которая может сочетаться с относительной инсулинной
25
недостаточностью. Ожирение, в 60—80% случаев сопутствующее ИНСД, становится дополнительным фактором. Во многих случаях оно рассматривается как экзогенный фактор, но имеются указания на его генетическую природу.
В этиологии сахарного диабета большое значение имеют также различные стрессовые ситуации (инфекции, травмы, операции). Их значение, по-видимому, одинаково важно для диабетов обоих типов. ИНЗД часто проявляется после сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, гангрена).
Патогенез и углеводный обмен. В патогенезе ИЗСД участвуют различные иммунные механизмы — гуморальные и клеточные. К гуморальным факторам относятся антитела к островкам поджелудочной железы (цитоплазматические, клеточно-поверхностные, цитотоксические, иммунопреципи-тирующие и органоспецифические), к клеточно-опосредован-ным иммунным механизмам — процессы угнетения миграции лейкоцитов панкреатическими антигенами, а также развитие инфильтратов в островках< поджелудочной железы у больных с впервые выявленным ИЗСД.
Хотя титр большинства перечисленных антител к остров- кам поджелудочной железы повышается еще до клинического проявления диабета, не все они играют патогенетическую роль. Среди них необходимо выделить цитотоксические антитела. Они связываются белками мембран клеток островков и оказывают избирательное действие на бета-клетки. Их взаимодействие с различными компонентами системы комплемента приводит к деструктивным изменениям в бета-клетках и их гибели. У родственников больных сахарным диабетом первой степени родства такие антитела обнаруживаются иногда за 4 года до проявления заболевания. Цитотоксические антитела, реагирующие с поверхностными антигенами бета-клеток, служат мишенями для естественных клеток-киллеров, число которых повышается на ранних стадиях ИЗСД. ,
Основой патогенеза сахарного диабета остается инсулин-ная недостаточность, выраженность которой зависит от поражения островкового аппарата поджелудочной железы.
У взрослого человека островки составляют 2—3% общего объема поджелудочной железы. В островке содержится от 80 до 200 клеток, которые по функциональным, структурным и гистохимическим показателям разделяют на четыре типа: альфа-клетки, образующие глюкагон; бета-клетки, образующие инсулин; дельта-клетки, продуцирующие соматостатин и гастрин, и РР-клетки — панкреатический
26
Ряс. 2. Секреция инсулина бета-клеткой (схема).
а — ядро клетки; б — митохондрии; в — микроканадьцевая система; г — гранулы; д — пластинчатый комплекс; е — крилты эндоплазматического ретикулума; ж — мембрана клетки.
1 — высвобождение инсулина из гранулы в перикапиллярное пространство, 2,3 — самостоятельный выход инсулина во внеклеточное пространство.
полипептид. Большую часть островка составляют бета-клетки (85%), альфа-клетки составляют 11%, дельта-клетки— 3% и РР-клетки —1%. Клетки островков принадлежат к APUD-системе. В клетках APUD-системы образуются пеп-тидные гормоны. К ней относятся не только клетки островков поджелудочной железы, но и клетки гипофиза, образующие АКТГ и меланоцитстимулирующий гормон, С-клетки щитовидной железы, клетки мозгового слоя надпочечников. Все они имеют сходные морфологические, гистохимические и ультраструктурные характеристики.
Взаимоотношения между отдельными клетками, составляющими островок поджелудочной железы, остаются неясными. Каждый островок имеет богатое кровообращение и снабжен 1—3 артериолами и 1—6 венулами.
Биосинтез инсулина осуществляется бета-клетками в несколько этапов (рис. 2). На первом образуется препро-инсулин, белок с относительной молекулярной массой 14500. Его образование происходит в эндоплазматическом
27
ретикулуме. Проходя через его мембрану, белок расщепляется под влиянием микросомных протеаз до проинсули-на и накапливается в пластинчатом комплексе. Молекула проинсулина имеет спиральное строение, 2 цепи (А и В) составляют единую последовательность и соединены С-пептидом, состоящим из 26—31 аминокислотного остатка у животных разных видов (рис. 3). С-пептид человека состоит из 23 аминокислотных остатков. Он не обладает биологическим свойством инсулина, но иммунологически активен. Выделение проинсулина из пластинчатого комплекса сопровождается его расщеплением на инсулин и С-пептид.
В пластинчатом комплексе происходят «упаковка» проинсулина в микропузырьки (гранулы), его хранение и секреция по мере необходимости. В гранулах осуществляется дальнейшее расщепление проинсулина на инсулин и С-пептид в эквивалентных количествах. В гранулах инсулин образует комплекс с цинком и накапливается в центре, приобретая высокую электронную плотность. С-пептид накапливается на периферии и такой электронной плотностью не обладает. Секреция инсулина и С-пептида происходит путем постепенного продвижения гранул к мембране клетки по специальным микротрубочкам, составленным из белков типа тубулина. У мембраны клетки секреторные гранулы окружаются сетью микронитей из сократительного белка актина, который в присутствии ионов кальция сокращается. Секреторные гранулы при помощи этого сокращения продвигаются к мембране, сливаются с ней (эмиоцитоз) и выделяют инсулин и С-пептид в кровь. Нарушения биосинтеза инсулина и его секреции возможны на любом из перечисленных этапов.
Являясь гормоном немедленного действия, инсулин быстро синтезируется и секретируется. Весь процесс синтеза занимает около 1 ч. Общее количество накопленного в островках поджелудочной железы инсулина составляет приблизительно 200 ЕД. Скорость синтеза у взрослого человека 40 ЕД/сут.
Инсулин—белковый гормон, состоит из двух полипеп-тидных цепей (А и В), соединенных между собой ди-сульфидными мостиками. Дисульфидный мостик имеется также между 6-м и 11-м аминокислотным остатком цепи А. Инсулин обладает видовой специфичностью, что определяется его химической структурой, различиями в последовательности аминокислотных остатков в молекуле. От этого зависит иммуногенность инсулина. Наиболее близок
29
по химической структуре к инсулину человека инсулин свиньи.
Содержание инсулина в плазме крови у здорового человека натощак 10—20 мкЕД/мл (0,4—0,8 нг/мл), С-пеп-тида 0,9—3,5 нг/мл. Содержание С-пептида имеет значение в оценке резервов функции инсулярного аппарата, для дифференциальной диагностики ИЗСД и ИНСД, а также при гиперинсулинемии неясного происхождения (при введении препаратов инсулина уровень С-пептида снижается).
Инсулин и С-пептид вьщеляются в систему воротной вены и поступают в печень. Она задерживает около 50— 60% инсулина, который активно включается в процессы регуляции обмена веществ.
Скорость секреции инсулина зависит от многих причин, прежде всего от функционального состояния инсулярного аппарата, содержания глюкозы в крови и др. Скорость секреции, необходимая для нормального содержания глюкозы в крови, колеблется от 0,25 ЕД/ч до 1,5 ЕД/ч.
Главным стимулятором секреции инсулина является глюкоза. Допускают две альтернативные возможности стимулирования глюкозой секреции инсулина. Предполагается, что глюкоза, участвуя в обменных процессах внутри бета-клетки, усиливает ее функцию. Второй возможностью является взаимодействие глюкозы с рецептором («глюкорецеп-тор») на мембране бета-клетки и тем самым стимулирование секреции инсулина. Имеются доказательства в пользу обоих механизмов.
Секреция инсулина происходит в две фазы. Первая фаза продолжается 1—2 мин, вторая начинается спустя 5—10 мин и продолжается час. Это определяется наличием в бета-клетках запасов уже готового для секреции инсулина, который и обусловливает первую фазу секреции. Вновь синтезированный инсулин с небольшими количествами проинсулина составляют вторую фазу. При этом глюкоза не действует на синтез новых молекул мРНК как первоначальный этап синтеза инсулина.
Секрецию инсулина, кроме глюкозы, стимулируют гормоны желудочно-кишечного тракта (желудочный ингиби-торный пептид, гастрин, секретин, холецистокинин, вазо-активный интенстинальный полипептид). Механизм их стимулирующего действия неясен.
Аминокислоты и производные жиров также оказывают стимулирующее действие на секрецию инсулина.
Адреналин и иорадреналин тормозят секрецию инсу-
30
Рис. 4. Регуляция образования и распада гликогена.
Непрерывными линиями обозначены основные этапы реакций образования и распад» гликогена, пунктиром — пусковые реакции.
лина. Парасимпатические влияния (повышение тонуса блуждающего нерва), напротив, усиливают ее.
Работами И. Г. Акмаева и сотр. (1983-1985) показана возможность центральной регуляции секреции инсулина. Разрушение вентромедиальных ядер гипоталамуса приводит к снижению секреции. Из гуморальных факторов указывают
31
на роль простагландина А, тормозящего секрецию инсулина.
Соматостатин, образующийся в различных тканях и, в частности, в дельта-клетках поджелудочной железы, является мощным ингибитором секреции инсулина и глю-кагона и некоторых гормонов желудочно-кишечного тракта. Механизм его действия недостаточно установлен.
Многие гормоны участвуют в регуляции секреции инсулина. К ним относятся гормон роста (соматотропин), глюкагон, кортикостероиды, эстрогены, прогестины, парат-гормон. Их действие проявляется различно. Чаще оно связано с развитием резистентности периферических тканей к инсулину, что особенно отчетливо выступает при эндокринных заболеваниях с повышением секреции указанных гормонов.
Инсулин—главный регулирующий обмен веществ в организме гормон. Хотя его действие многонаправленно, конечным результатом является обеспечение энергетических и пластических процессов. Место действия инсулина—печень, мышечная и жировая ткань. Инсулин оказывает антикатаболическое и анаболическое действие. Антиката-болические эффекты инсулина в печени проявляются снижением процессов гликогенолиза (разрушение гликогена), глюконеогенеза (образование глюкозы из жиров и белков), кетоногенеза (образование кетоновых тел). В жировой ткани он подавляет процессы липолиза (распад жиров), а в мышечной—распада белков.
Анаболическое действие инсулина связано с обеспечением синтеза гликогена и жирных кислот в печени, синтеза глицерина в жировой ткани и усиления поглощения аминокислот и синтеза белка и гликогена в мышцах.
Инсулин усиливает поглощение глюкозы печенью, жировой и мышечной тканью. Около 60% глюкозы, поступающей в организм здорового человека в состоянии покоя, поглощается печенью, 15% утилизируется периферическими тканями. Печень тонко реагирует на изменения секреции инсулина и тем самым регулирует содержание глюкозы в крови. Механизм действия инсулина (рис. 4) связан с активацией различных ферментов, участвующих в фосфо-рилировании глюкозы (гексо- и глюкокиназы) и других соединений, включенных в процессы гликолиза (пути расщепления глюкозы). Активность этих ферментов определяется присутствием инсулина. Недостаток инсулина приводит к снижению гликолиза и тем самым снижению образования энергетических веществ, необходимых организму для жизнедеятельности и пластических процессов.
32
Глюкоза
Жирные кислоты
Глицерин
Рис. 5. Липогенез и липолиз в жировой ткани.
Жирными линиями внутри круга обозначен цикл превращения жирных кислот, тонкими линиями - реакции превращения жирных кислот и глюкозы внутри жировой клетки, пунктиром — пусковые реакции.
Активация инсулином гликогенсинтетазы усиливает синтез и накопление гликогена в печени. Подавление фос-форилазы тормозит распад гликогена.
Биологически важно также торможение инсулином глюконеогенеза путем подавления активности пируваткарбокси-лазы и фосфоенолпируваткарбоксилазы. Эти эффекты инсулина не только сберегают энергию, но и способствуют нормальному гомеостазу глюкозы.
В мышечной и жировой тканях скорость поглощения глюкозы меньше, но работающая мышца поглощает глюкозу быстрее. Этот процесс определяется меньшей потребностью в инсулине.
Роль инсулина в обмене белков заключается в активи-ровании процессов синтеза белка. Инсулин заметно увеличивает запасы белка в организме.
В жировой ткани (рис. 5) инсулин усиливает процессы липогенеза, тем самым способствуя накоплению энергии;
он способствует синтезу жирных кислот в печени, подавляет образование кетоновых тел, оказывая антилиполи-тическое действие и регулируя содержание карнитина, участвующего в их образовании. Кроме того, инсулин
33
Рис. 6. Взаимодействие инсулина с мембранным рецептором клетки (по F. Felig et al., 1985). Объяснение в тексте.
усиливает поглощение кетоновых тел мышцами и их окисление.
Инсулин способствует поглощению калия мышцами и печенью, задерживает выведение натрия почками, чем объясняется развитие в некоторых случаях отеков у больных сахарным диабетом при достижении компенсации.
Инсулин действует, связываясь с рецепторами цито-плазматических мембран инсулинзависимых тканей (рис. 6). Рецепторы представляют собой компоненты мембран и по структуре являются гликопротеинами. Наиболее характерное их свойство — специфичность, или сродство к инсулину. Именно благодаря ей происходит «узнавание» инсулином рецептора и его связывание. Число мембранных рецепторов достигает 250000 (в гепатоцитах), но в связывании инсулина участвуют 10—13% общего числа рецепторов клетки, остальные сберегаются «про запас». Это явление биологически оправдано, поскольку при снижении числа рецепторов под влиянием гиперинсулинемии сохраняется критическое число рецепторов для осуществления эффекта инсулина в клетке.
Число инсулинорецепторов снижается при ожирении, так называемом липоатрофическом диабете, избытке глюко-кортикоидов, acantosis nigricans и некоторых других состоя-ниях, обусловливая развитие инсулинорезистентности, которая возможна также при появлении антирецепторных антител в крови, при нарушении внутриклеточного обмена глюкозы.
После связывания рецепторами мембраны инсулин локализуется в лизосомах клеток, где подвергается ферментному расщеплению (глютатион-инсулинтрансгидрогеназа, протеазы). Печень является основным местом разрушения
34
инсулина. Около 20% инсулина разрушается в почках. При почечной недостаточности снижаются поглощение инсулина почками и его распад. Этим объясняется феномен Зуброды-Дана («улучшение» течения диабета и снижение дозы инсулина, необходимой для компенсации углеводного обмена) при диабетической ангионефропатии.
Роль инсулиновой недостаточности в патогенезе сахарного диабета впервые была доказана О. Минковским в 1899 г. и Л. В. Соболевым в V901 г. Открытие Ф. Бан-тингом и Ч. Бестом инсулина (1921) позволило не только начать современные исследования в области патогенеза сахарного диабета, но и изменить судьбу больных диабетом.
В патогенезе сахарного диабета имеют значение многие факторы, из них основные — нарушение секреции инсулина и нарушение чувствительности к инсулину инсулин-зависимых тканей.
При ИЗСД секреция инсулина снижена как в первой, так и во второй фазе или отсутствует. Вместе с тем следует отметить остаточную секрецию инсулина (при исследовании содержания С-пептида в крови). Она имеет большое практическое значение для достижения компенсации сахарного диабета. Лабильность течения диабета во многом определяется малой остаточной секрецией островков. Чувствительность к инсулину у больных ИЗСД высокая, что определяется высоким аффинитетом рецепторов к инсулину. Она снижается при гиперкетонемии, различных воспалительных и интеркуррентных заболеваниях, болезнях печени. У детей в начале диабета возможны периоды резкого снижения потребности в инсулине, связанные с восстановлением секреции. Это объясняется снижением влияния аутоантител к поверхностным антигенам клеток островков поджелудочной железы и всплеском секреторной активности бета-клеток. Однако это продолжается недолго и сменяется инсулиновой недостаточностью.
При ИНСД снижение секреции инсулина никогда не достигает такового у больных ИЗСД. Как правило, она не выходит за нижнюю границу нормы. Для больных ИНСД характерно снижение выделения инсулина в ранней фазе секреции, что, возможно, определяется нарушением чувствительности глюкорецепторов бета-клеток при сохранном биосинтезе инсулина в клетке.
Отсутствие полного эффекта инсулина при его нормальном или повышенном содержании в крови свидетельствует о снижении чувствительности к нему инсулинзависи-
35
мыx тканей. При введении больным ИНСД препаратов инсулина также не наблюдается выраженного снижения гликемии. Это свидетельствует об инсулинрезистентности, связанной у больных ИНСД с нарушением инсулинрецеп-торов или уменьшением их числа.
Роль негормональных антагонистов в развитии инсулинрезистентности у больных сахарным диабетом не подтверждается последними исследованиями.
Сравнительно недавно широко обсуждалась роль глю-кагона в патогенезе сахарного диабета. Была предложена бигормональная теория патогенеза сахарного диабета, которая имела своих сторонников [Unger R., 1974]. Однако в последние годы роль глюкагона подтверждается лишь в усилении последствий инсулиновой недостаточности у больных ИЗСД. Повышение содержания других гормонов в крови у больных диабетом скорее вторично и сочетается с кетоацидозом или различными сопутствующими заболеваниями. При достижении компенсации сахарного диабета их содержание в крови нормализуется.
Последствия инсулиновой недостаточности проявляются прежде всего нарушениями обмена веществ, из которых нарушения углеводного обмена наиболее выражены. Инсу-линовая недостаточность прямо соответствует тяжести обменных нарушений: от нарушений толерантности к глюкозе до кетоацидоза, обусловленного острым недостатком инсулина. При нарушенной толерантности печень не способна полностью ассимилировать поступающую в организм глюкозу. Процессы гликолиза, гликогеносинтеза замедлены, вследствие этого уровень глюкозы в крови повышается после приема глюкозы или еды. Более выраженная инсу-линовая недостаточность вызывает активацию глюконео-генеза, липолиза, распада белков. Эти процессы связаны с недостаточностью энергетических субстратов. В этой ситуации наряду с гипергликемией натощак наблюдаются гиперлипемия, гипераминоацидемия, гиперкетонемия (рис. 7). Одновременно нарушается водно-солевой обмен. Больной теряет калий и натрий, усиление диуреза приводит к дегидратации. Большинство клинических симптомов диабета связано с обменными нарушениями. Необходимо отметить, что у больных диабетом усиливается превращение глюкозы по инсулинонезависимому пути — сорбитоловому и соответственно накапливаются продукты этого превращения (сорбит и фруктоза). Сорбитоловый путь превращения глюкозы характерен для хрусталика глаза, нервной ткани и эндотелия сосудов. Накопление сорбита и фруктозы в этих
36
Рис. 7. Механизм образования кетоновых тел.
Непрерывными линиями обозначены реакции образования кетоновых тел, пунктиром — этапы превращения ацил-КоА в ацетил-КоА.
тканях способствует осложнениям сахарного диабета (катаракта, полинейропатии и ангиопатии).
При диабете увеличивается также использование глюкозы в образовании гликопротеинов, белков, составляющих ба-зальную мембрану сосуда, что играет важную роль в патогенезе микроангиопатий.
Гипергликемия вызывает гликозилирование различных белков (гемоглобин, альбумин, белки базальной мембраны сосудов), что приводит к изменению их свойств, повышению иммуногенности и имеет значение в развитии сосудистых поражений.
Таким образом, метаболические нарушения, связанные с инсулиновой недостаточностью, определяют разнообразные проявления сахарного диабета, включая поражения сосудистой и нервной систем.
При сахарном диабете вследствие нарушения белкового обмена снижается продукция защитных белков, что объясняет склонность больных диабетом к инфекциям и плохое заживление ран.
Необходимо отметить взаимодействие нарушений белко-
37
вого и углеводного обмена при инсулиновой недостаточности. Компенсация нарушений углеводного обмена адекватной терапией, как правило, значительно улучшает показатели белкового, жирового и водно-солевого обмена. Однако нередко приходится прибегать и к специальному лечению этих нарушений.
Классификация сахарного диабета. На основании современных представлений об этиологии и патогенезе сахарного диабета, а также эпидемиологических исследований Научная группа ВОЗ по сахарному диабету предложила (1985) следующую классификацию сахарного диабета и смежных категорий нарушения толерантности к глюкозе.
А. Клинические классы
Сахарный диабет (СД)
Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД)
Инсулиннеэависимый сахарный диабет (ИНСД)
у лиц с нормальной массой тела у лиц с ожирением
Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания (СДНП) Другие типы сахарного диабета, связанные с определенными состоя-ниями и синдромами: 1) заболеваниями поджелудочной железы;
2) болезнями гормональной природы; 3) состояниями, вызванными лекарственными средствами или воздействием химических веществ;
4) изменением инсулина или его рецепторов; 5) определенными генетическими синдромами; 6) смешанными состояниями. Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ)
у лиц с нормальной массой тела у лиц с ожирением
Нарушенная толерантность к глюкозе, связанная с другими состояниями и синдромами Сахарный диабет беременных
Б. Статистически достоверные классы риска (лица с нормальной толерантностью к глюкозе, но со значительно увеличенным риском развития сахарного диабета) Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе Потенциальные нарушения толерантности к глюкозе
Настоящая классификация является развитием классификации, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ по сахарному диабету (1981). Новое в ней—включение сахарного диабета, связанного с недостаточностью питания, характерного для тропических стран, где раньше он назывался тропическим диабетом. Чаще он развивается у детей и подростков и связан с белковой недостаточностью, обычной для развивающихся стран, и использованием в пищу тропических корнеплодов (кассава, тапиока, маниока), содержащих цианистые глюкозиды (линамарин). При гидролизе
38
их в организме конечным продуктом является тиоцианат, который может кумулировать в организме и оказьшать бета-цитотоксическое действие. Выделяют две формы этого типа сахарного диабета: с фиброкальцинозом поджелудочной железы и без фиброкальциноза. Этиологию и патогенез этого типа сахарного диабета интенсивно изучают в настоящее время. Распространенность его достаточно велика.
Этиология других типов сахарного диабета, ранее называвшихся вторичным диабетом, также различна.
Острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной железы могут вызывать поражение островкового аппарата и приводить к развитию сахарного диабета. Он часто наблюдается при хроническом рецидивирующем панкреатите.
У больных циррозом печени диабет также встречается довольно часто.
Сахарный диабет и нарушенная толерантность к глюкозе могут возникать при эндокринных заболеваниях с избыточной продукцией и секрецией гормонов — антагонистов инсулина: при акромегалии (избыточная продукция сомато-тропного гормона), болезни Иценко — Кушинга (избыточная секреция глюкокортикоидов)), феохромоцитоме (избыточная секреция катехоламинов), глюкагономе (избыточная секреция глюкагона, прямого антагониста инсулина), заболеваниях щитовидной железы (избыточная секреция тироксина).
Из лекарственных препаратов, способствующих развитию сахарного диабета, можно выделить: адренергические, ги-потензивные, бета-блокаторы, химиотерапевтические, нейро-депрессанты, диуретики, катионы, гормоны, а также пестициды. Механизм их действия различен, но результат одинаков—снижение толерантности к глюкозе, а в случаях функциональной неполноценности инсулярного аппарата— развитие сахарного диабета.
Особое место в классификации отводится диабету беременных со своеобразием гормональных взаимоотношений между матерью и плодом и патогенетическим влиянием плацентарных гормонов.
Генетические синдромы, связанные с развитием сахарного диабета и нарушений толерантности к глюкозе:
синдром Альстрема, синдром Кокейна, муковисцидоз, гамар-томатоз поджелудочной железы, атаксия Фридрейха, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы; болезнь накопления гликогена I типа; гемохроматоз; хорея Ген-тингтона; гипогонадизм с низкорослостью; гиперлипопро-теидемия III—V типов; изолированная недостаточность
39
гормона роста; синдром Лоренса — Муна — Бидля; липоатро-фический диабет; мышечная дистрофия; миотоническая дистрофия; атрофия зрительного нерва с диабетом; синдром Прадера — Вилли; синдром Вернера; синдром Клайнфелтера;
пигментный ретинит, нейропатия, атаксия и диабет; острая интермиттирующая порфирия; фотомиоклонус, диабет, глухота, нефропатия и церебральные нарушения; гиперплазия шишковидной железы и диабет.
Здесь представлены далеко не все синдромы и заболевания, при которых наблюдаются нарушенная толерантность к глюкозе и сахарный диабет. Патогенетические механизмы развития сахарного диабета при генетических синдромах также различны.