Лекция: АНТИМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ, ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА скачать бесплатно

Главная страница >> Лекция >> Фармакология >> АНТИМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ, ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Лекция: АНТИМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ, ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Тема: АНТИМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ, ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Дата добавления на сайт: 14 мая 2024

Скачать работу 'АНТИМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ, ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА':

АНТИМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ, ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Большое число антимикробных средств существенно увеличивает возможность лечения бактериальных инфекций. Однако до сих пор выбор эффективного и безопасного антибактериального препарата остаётся сложной задачей, что связано с ростом устойчивой бактериальной флоры и зачастую невозможностью выделения возбудителя заболевания, определения его чувствительности к антимикробным ЛС (антибиотикограммы), увеличением числа пожилых людей с хроническими заболеваниями, а также увеличением числа больных с различными иммунодефицитами. Рост числа и травматичности медицинских манипуляций, проводимых с диагностической и лечебной целью, также способствует возникновению и развитию инфекций, вызванных нетипичной флорой и/или необычной её локализацией.
Идеальное противомикробное средство должно обладать избирательной токсичностью. Этот термин подразумевает наличие у препарата повреждающих свойств в отношении возбудителя заболеваний у человека и отсутствие таковых в отношении организма человека. Во многих случаях такая избирательность токсического действия оказывается скорее относительной, чем абсолютной. Это означает, что препарат губительно действует на возбудителя инфекционного процесса в таких концентрациях, которые являются переносимыми для организма человека.
Избирательность токсического действия обычно связана с угнетением биохимических процессов, которые происходят в микроорганизме и являются существенными для него, но не для организма человека. По современным представлениям выделяют следующие главные механизмы противомикробного действия:
• ингибиторы синтеза клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины и другие β-лактамные антибиотики, ристомицин, циклосерин, бацитрацин, ванкомицин, рифампицин) подавляют активность ферментов, участвующих в синтезе пептидогликана, лишая клетку основного каркаса, а также способствуют активации аутолитических процессов. Действуют только на делящиеся клетки;
• ингибиторы синтеза белка в рибосомах (обратимо - макролиды, тетрациклины, линкозамины, хлорамфеникол, фузидовая кислота; необратимо - аминогликозиды);
• препараты, нарушающие метаболизм фолиевой кислоты - рифампицин, сульфаниламиды, триметоприм;
• препараты, нарушающие репликацию ДНК, - ингибиторы ДНКгиразы (хинолоны, фторхинолоны);
• препараты, нарушающие синтез ДНК (нитрофураны, производные хиноксалина, нитроимидазола, 8-оксихинолина).
Современная классификация антимикробных средств по групповой принадлежности и механизму действия представлена в прил. 1.
АНТИБИОТИКИ
β-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ
В группу входят препараты, имеющие в структуре β-лактамное кольцо: природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. С учётом высокой клинической эффективности и низкой токсичности β-лактамные антибиотики составляют основу современной антимикробной терапии, занимая основное место в лечении различных бактериальных инфекций.
Механизм действия β-лактамов заключается в нарушении образования клеточной стенки бактерий за счёт необратимого связывания с пенициллинсвязывающими белками микробной стенки делящихся микроорганизмов. Эти белки по своей природе являются ферментами, обеспечивающими синтез бактериальной клеточной стенки. Нарушение их функции вызывает гибель микробной клетки. В свою очередь одинаковый механизм действия определяет сходные механизмы резистентности, а также целый ряд общих свойств данных препаратов (бактерицидное действие, синергизм с аминогликозидами, низкую токсичность, возможность перекрёстной аллергии у пациентов и т.д.).
С учётом высокой клинической эффективности и низкой токсичности β-лактамы составляют основу современной антимикробной терапии, занимая основное место при лечении различных бактериальных инфекций.
Клиническая фармакология пенициллинов
Пенициллин был открыт Александром Флемингом в 1928 г., однако коммерческое производство препарата бензилпенициллина (пенициллина G) стало доступным только в 40-е годы XX в. После идентификации 6-аминопеницилланового ядра было создано большое количество производных, обладающих различными преимуществами в сравнении
с бензилпенициллином: по спектру активности, стабильности к действию β-лактамаз, по фармакокинетике.
Спектр активности пенициллинов
Природные пенициллины: грамположительные и грамотрицательные кокки (за исключением пенициллиназообразующих штаммов эпидермального и золотистого стафилококка, энтерококка); грамотрицательная флора нечувствительна (за исключением кокков - гонококка, менингококка; палочек-листерий, возбудителя дифтерии, сибирской язвы; спирохет - бледной спирохеты, лептоспиры, боррелии; спорообразующие анаэробы - клостридии; неспорообразующие анаэробы - пептострептококки, фузобактерии); актиномицеты. Пенициллины до сих пор сохраняют высокую активность при стрептококковой и менингококковой инфекции.
В связи с длительным и широким применением спектр действия природных пенициллинов в последнее время сузился за счёт селекции штаммов со вторичной резистентностью.
В настоящее время только около 10% стафилококков остаются чувствительными к природным пенициллинам. Пневмококки обладали высокой природной чувствительностью к пенициллину, но в последние 10 лет нарастает частота штаммов пневмококков, устойчивых к бензилпенициллину.Пенициллиназоустойчивые пенициллины
Оксациллин - спектр антимикробного действия тот же, что и у природных пенициллинов, а также пенициллиназообразующие стафилококки; активность оксациллина в отношении пенициллиназообразующего стафилакокка выше, чем у пенициллина.
Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (аминопенициллины):
• ампициллин, амоксициллин - к спектру антимикробного действия природных пенициллинов добавляется активность к энтерококкам, сальмонеллам, шигеллам, протею мирабилис, кишечной палочке и гемофильной палочке;
• карбенициллин, тикарциллин (карбоксипенициллины);
• азлоциллин, пиперациллин (уреидопенициллины) - тот же, что и у ампициллина, а также бактероиды (в высокой концентрации) и часть штаммов синегнойной палочки.
По возрастанию антипсевдомонадной активности «антисинегнойные» пенициллины располагаются в такой последовательности: карбенициллин, азлоцилин, пиперациллин.
Фармакокинетика
Бензилпенициллин, карбоксипенициллины и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются в желудке, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин - 75-93%, и его биодоступность не зависит от пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40-60% (при приёме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причём пища значительно снижает их биодоступность. Всасывание ингибитора β-лактамаз клавуланата составляет 75%.
Бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин вводятся только внутримышечно. Медленно всасываясь из места инъекции, они создают более низкие по сравнению с натриевой солью бензилпенициллина концентрации в сыворотке крови, обладают пролонгированным действием, поэтому их иногда называют «депо-пенициллинами». Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензатин бензилпенициллина - 3-4 нед.
Бензилпенициллин применяют внутримышечно, можно вводить внутривенно капельно; при менингитах возможно эндолюмбальное введение натриевой соли.
Максимальная концентрация бензилпенициллина в сыворотке крови зависит от величины вводимой дозы, однако при введении среднетерапевтической разовой дозы (1 000 000 ЕД для чувствительных микроорганизмов) концентрация его быстро снижается и уже через 6 ч оказывается ниже средней терапевтической концентрации; средняя терапевтическая концентрация 0,2 ЕД/мл. Для высокочувствительных микроорганизмов средняя терапевтическая концентрация
равна 0,06 ЕД/мл (стрептококки группы А, пневмококки). Для бактерицидного действия на малочувствительные микроорганизмы и для преодоления вторичного снижения чувствительности многих штаммов грамположительных микроорганизмов концентрация пенициллина в сыворотке крови должна превышать среднюю терапевтическую концентрацию в 5-10 раз. Это может быть достигнуто введением больших доз препарата (5-50 млн ЕД/сут). Режим введения бензилпенициллина зависит от локализации и тяжести поражения. Суточную дозу препарата, составляющую для взрослых 4 000 000-24 000 000 ЕД, разделяют не менее чем на 4 инъекции, а при использовании больших доз - не менее чем на 6 инъекций.
Возможно сочетание внутривенного капельного и внутримышечного введения. Бензилпенициллина натриевую соль можно вводить в полости для быстрого получения бактерицидного уровня концентрации.
Связь с белком бензилпенициллина невысокая - 35-60%. При парентеральном введении антибиотик быстро и хорошо проникает в лёгкие, печень, почки, миометрий, несколько хуже - в миокард, костную ткань. Концентрация бензилпенициллина в большинстве тканей существенно ниже (в 2-3 раза) плазменной. В серозные и синовиальные полости бензилпенициллин проходит медленно и обнаруживается там в низких концентрациях. В высоких концентрациях препарат содержится в жёлчи и моче. Через ГЭБ препарат проникает умеренно, у больных менингитом проницаемость ГЭБ повышается. Высокая проницаемость ГЭБ для бензилпенициллина наблюдается также у недоношенных и новорождённых. Также незначительно проникает во внутриглазную жидкость, ткани простаты.
Препарат хорошо проходит через плацентарный барьер. Концентрация пенициллина в крови плода составляет 10-50% его уровня в крови матери. Первые 6 дней жизни ребёнка в связи с незрелостью фильтрационной функции почек препарат можно вводить 2 раза в сутки.
Природные пенициллины длительного действия (бензилпенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин) вводятся в виде взвеси только внутримышечно. При применении этих препаратов не достигаются высокие концентрации в крови, поэтому их нельзя использовать при тяжёлых острых инфекциях.
Феноксиметилпенициллин - кислотоустойчивая форма пенициллина, применяется внутрь натощак для лечения нетяжёлых инфекционных заболеваний у детей старше 2 лет. Спектр действия такой же, как и у бензилпенициллина, однако концентрация в плазме крови значительно ниже. Концентрация в плазме крови взрослых после при- ёма внутрь составляет 0,5 г феноксиметилпенициллина и аналогична
внутримышечному введению 300 000 ЕД бензилпенициллина (1 мг = 1610 ЕД пенициллина). Назначают взрослым по 0,5-1,0 г 4 раза в день, возможно чередование его с бензилпенициллином: утром и вечером бензилпенициллин, днём 2-3 раза феноксиметилпенициллин.
Оксациллин кислотостабилен, может назначаться не только парентерально, но и внутрь. Максимальная концентрация в крови отмечается через 1 ч после приёма внутрь. Имеет большое сродство к белкам плазмы (88-95%) и плохо проникает через ГЭБ и в серозные полости.
Ампициллин - кислотоустойчивый препарат, хорошо всасывается при приёме внутрь. Парентеральное применение ампициллина позволяет получить концентрацию в крови в 2-3 раза выше, чем при приёме внутрь. Cmax в крови после приёма внутрь отмечается через 1-2 ч. Связь с белком низкая (10-31%).
При внутримышечном и внутривенном введении препарат хорошо проникает в ткани, распределяясь в них равномерно в достаточных концентрациях. При менингите концентрация ампициллина в цереброспинальной жидкости составляет 30-35% плазменной. По остальным фармакокинетическим характеристикам антибиотик мало отличается от других полусинтетических пенициллинов.
Амоксициллин по спектру действия практически не отличается от ампициллина, лучше всасывается (биодоступность 95%). В толстом кишечнике концентрация амоксициллина невелика, и применять его для лечения кишечных инфекций нецелесообразно.
Карбенициллин - кислотолабильный препарат. Назначают парентерально. Хуже по сравнению с ним проникает в ткани и серозные полости, через ГЭБ. Связь с белком - 26-47%. В высоких концентрациях содержится в жёлчи и моче.
Карфециллин - фениловый эфир карбенициллина. Активен при приёме внутрь, гидролизуется в ЖКТ с освобождением карбенициллина и фенола. Спектр действия препарата такой же, как у карбенициллина. Набольшее значение имеет активность препарата в отношении Pseudoomonas aeroginosa и Proteus spp. всех видов (индолположительных и индолотрицательных). По фармакокинетике принципиальных отличий от ампициллина не имеет, выводится почками. Применяется преимущественно при инфекциях мочевых путей.
Азлоциллин и пиперациллин вводят внутривенно. Т1/2 составляет 0,9-1,3 ч и 1 ч соответственно. Метаболизируется около 30%. Выводятся преимущественно почками в неизменённом виде. Хорошо проникает в жёлчь и бронхиальный секрет, пиперациллин - ещё и в костную ткань. Назначают по 1 -2 г 4 раза в день.
Распределение
Пенициллины распределяются во многие органы, ткани и биологические жидкости. Создают высокие концентрации в лёгких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Наиболее высокие уровни в жёлчи характерны для уреидопенициллинов. В небольших количествах проникают через плаценту и в грудное молоко. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, а также в простату. При менингите проницаемость ГЭБ увеличивается.
Метаболизм
Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизменённом виде. Среди ингибиторов β-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени - сульбактам (около 25%).
Выведение
Большинство пенициллинов экскретируется почками. Бензилпенициллин выводится почками в неизменённом виде путём фильтрации и секреции. Несмотря на почечный путь экскреции, препарат может использоваться у больных с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности в стандартных режимах. При снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин сокращается количество инъекций (с 4 до 3).
Т1/2 составляет в среднем около 1 ч (кроме депо-пенициллинов) и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины имеют два пути элиминации - почки и билиарную систему. Их Т1/2 в меньшей степени изменяется при нарушении функции почек.
Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе. Концентрация пиперациллин/тазобактама снижается при проведении гемодиализа на 30-40%.
Нежелательные лекарственные реакции
Обычно пенициллины хорошо переносятся. Наиболее частыми побочными эффектами пенициллинов являются аллергические реакции как немедленного, так и замедленного типа: крапивница, сыпь, отёк Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина). Аллергия является перекрёстной ко всем антибиотикам пенициллиновой группы.
У некоторых пациентов с аллергией на цефалоспорины может отмечаться аллергия и на пенициллины (15-18%).
При применении аминопенициллинов иногда отмечается неаллергическая «ампициллиновая» макулопапулёзная сыпь (5-10%), которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата. «Ампициллиновая» сыпь отмечается у 75-100% пациентов с инфекционным мононуклеозом, получающих аминопенициллины.
Терапевтический диапазон доз природных пенициллиновх настолько велик, что позволяет использовать дозы препаратов, составляющие 500 000 ЕД/кг в сутки и более. Бензилпенициллин в этих дозах может оказывать нейротоксическое действие при повышении проницаемости ГЭБ (у новорождённых, при токсикозах, гипоксических состояниях, менингитах).
Может отмечаться неврологическая симптоматика: головная боль, тремор, судороги (чаще у детей и пациентов с почечной недостаточностью при применении карбенициллина или очень высоких доз бензилпенициллина); психические расстройства (при введении высоких доз бензилпенициллин прокаина).
Со стороны ЖКТ могут быть боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при применении ампициллина и ингибиторзащищённых пенициллинов). При использовании оксациллина в дозах более 6 г/сут или ингибиторзащищённых пенициллинов могут отмечаться нежелательные лекарственные реакции со стороны печени.
При применении карбенициллина, высоких доз натриевой соли бензилпенициллина может развиться гипернатриемия, что может сопровождаться появлением или усилением отёков у пациентов с сердечной недостаточностью, повышением АД (корригируется применением солей калия).
При парентеральном применении пенициллинов возможны местные реакции: болезненность и инфильтраты при внутримышечном введении, флебиты при внутривенном введении (чаще при применении карбенициллина).
Введение депо-пенициллинов (бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин) может приводить к развитию сосудистых осложнений: синдрома Онэ (ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию), синдрома Николау (эмболия сосудов лёгких и головного мозга при введении в вену). Во избежание подобных осложнений следует соблюдать правила введения депо-пенициллинов: препараты вводятся строго внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы; пациент во время инъекции должен находиться в горизонтальном положении; непосредственно перед введением препарата
необходимо потянуть поршень шприца на себя, чтобы убедиться в том, что игла не находится в сосуде.
Возможны гематологические реакции: анемия, нейтропения (чаще при использовании оксациллина); нарушение агрегации тромбоцитов, иногда тромбоцитопения (при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов).
Очень редко со стороны почек могут отмечаться транзиторная гематурия (оксациллин); интерстициальный нефрит.
Формы для приёма внутрь (за исключением амоксициллина) лучше принимать натощак.
Показания к применению
Природные пенициллины. В зависимости от особенностей и тяжести течения инфекции возможно применение парентеральных (обычных или пролонгированных) или оральных лекарственных форм природных пенициллинов при следующих состояниях: инфекциях, вызванных S. pyogenes, и их последствиях (тонзиллофарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма); пневмококковых инфекциях (пневмония, менингит, сепсис); инфекциях, вызванных другими стрептококками (инфекционный эндокардит - в комбинации с гентамицином или стрептомицином, профилактика эндокардита в стоматологии - феноксиметилпенициллин), менингококковой инфекции; сифилисе; лептоспирозе; клещевом боррелиозе; газовой гангрене; актиномикозе.
Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови и практически не проникают через ГЭБ, их не применяют для лечения тяжёлых инфекций. Показания к их использованию ограничиваются лечением сифилиса (кроме нейросифилиса), рожистого воспаления, скарлатины, длительной профилактикой ревматической лихорадки.

Учебные метериалы

Прочие разделы