Лекция: НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС) скачать бесплатно

Главная страница >> Лекция >> Фармакология >> НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС)

Лекция: НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС)

Применение НПВС для лечения человека насчитывает несколько тысячелетий.

Дата добавления на сайт: 04 мая 2024

Скачать работу 'НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС)':

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС)

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ
I. Производные салициловой кислоты
Ацетилсалициловая кислота
аспирин,
аспинат,
аспизол (инъекционная форма)
Салицилат натрия
II. Производные антраниловой кислоты
Нифлумовая кислота (доналгин)
III. Производные анилина (парааминофенола)
Ацетаминофен (парацетамол, панадол, эффералган)*
IV. Производные пропионовой кислоты
Ибупрофен (бруфен, долгит, нурофен)
Напроксен (налгезин)
Кетопрофен (кетонал)
Декскетопрофен (дексалгин)
V. Производные эноликовой кислоты
Пиразолоны
Метамизол (анальгин, дипирон)*
Феназон (антипирин)
Фенилбутазон (бутадион)
Пропифеназон
Баралгин (Анальгин+питофенон+фенпиверин) *
Оксикамы
Пироксикам (хотемин, эразон)
Лорноксикам (ксефокам)
Мелоксикам (мовалис)
VI. Производные уксусной кислоты
Производные гетероарил-уксусной кислоты
Диклофенак натрия (вольтарен, ортофен)
Диклофенак калия (раптен рапид)
Ацеклофенак (аэртал)
Артротек (Диклофенак+Мизопростол)
Производные индол-уксусной кислоты
Индометацин (метиндол)
Кеторолак (кетанов, кеторол)
VII. Сульфонанилиды
Нимесулид (нимулид, найз)
Целекоксиб (целебрекс)
Парекоксиб (династат)
VIII. Прочие
Набуметон (роданол S)
Бензидамин (тантум)
*анальгетики-антипиретики,( практически не обладают противовоспалительным действием)

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ
I Селективные ингибиторы ЦОГ-1
Ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 в сутки)
II Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2
Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 в сутки и более)
Фенилбутазон
Ибупрофен
Кетопрофен
Напроксен
Нифлумовая кислота
Пироксикам
Лорноксикам
Диклофенак
Индометацин и ряд других НПВС
III Селективные ингибиторы ЦОГ-2
Мелоксикам
Нимесулид
Набуметон
IV Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2
Целекоксиб
Парекоксиб
V Селективные ингибиторы ЦОГ-3
Ацетаминофен
Метамизол
Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, действующие преимущественно в ЦНС
Парацетамол
ИСТОРИЯ
Применение НПВС для лечения человека насчитывает несколько тысячелетий.
Цельс (1 век до н.э.) описал 4 классических признака воспаления:
гиперемия, повышение температуры, боль, отек
и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов.
Гиппократ рекомендовал сок коры ивы для уменьшения болей при родах и лечении лихорадки.
В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин.
В 1869 г. сотрудник компании «Bayer» (Германия) Феликс Хофман синтезировал ацетилсалициловую кислоту
(по просьбе отца, страдающего тяжелым ревматизмом) с более приемлемым вкусом, чем чрезвычайно горький экстракт коры ивы.
В 1899 г. компания Bayer начала коммерческое производство аспирина.
В настоящее время насчитывается более 80 нестероидных противовоспалительных препаратов
Препараты получили общее название нестероидные противовоспалительные, поскольку отличаются от стероидных противовоспалительных глюкокортикоидов по химическим свойствам и механизму действия.
Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 миллионов человек,
из них 200 миллионов приобретают препараты без рецепта врача.
30 млн. человек вынуждены принимать их постоянно
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
ВОСПАЛЕНИЕ
Основные компоненты воспаления
-альтерация,
-гиперемия,
-экссудация
-пролиферация.
Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления:
-покраснение,
-повышение температуры,
-отёк,
-боль,
-нарушение функции.
В результате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие
-интоксикация,
-лихорадка,
-лейкоцитоз,
-реакция иммунной системы.
По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим.
Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель.
Для него характерны:
-яркая выраженность признаков воспаления и
-преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений.
Хроническое воспаление – это более вялый, длительно текущий процесс.
Преобладают:
-дистрофические и
-пролиферативные явления.
В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов
(микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны)
включается «каскад» арахидоновой кислоты
(при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов).
1) активируется фосфолипаза А2,
которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту.
Арахидоновая кислота - предшественник простагландинов (ПГ) – медиаторов воспаления.
2)Простагландины
в очаге воспаления принимают участие в развитии
-вазодилатации,
-гиперемии,
-лихорадки.
3)Арахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма:
циклооксигеназный и липооксигеназный.
При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления
-циклические эндопероксиды1
-простагландины2
-простациклины
-тромбоксаны 3
При участии липооксигеназы
-арахидоновая кислота превращается в лейкотриены -
медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.
Циклооксигеназа (ЦОГ) - ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.
Этот фермент катализирует две независимые реакции:
1) циклооксигеназную
присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG2
2) пероксидазную - приводит к конверсии ПГG2 в более стабильный ПГН2
1Синтез эндопероксидов, простагландинов и лейкотриенов сопровождается
появлением свободных радикалов кислорода, способствующих
-развитию воспалительного процесса,
-повреждению клеток
-повреждению субклеточных структур
-возникновению болевых реакций
2Сами простагландины (Е1, I2) наиболее активные медиаторы воспаления
-повышают активность медиаторов воспаления и боли (гистамина,серотонина,брадикинина)
-расширяют артериолы
-увеличивают проницаемость капилляров
-участвуют в развитии отека и гиперемии
-участвуют в нарушении микроциркуляции
-участвуют в формировании болевых ощущений
3Простагландины F2 и тромбоксан А2
-вызывают сужение венул
Тромбоксан А2
-способствует образованию тромбов, усугубляющих нарушения микроциркуляции
Простагландиновые рецепторы расположены
-на мембранах клеток в периферических тканях
-на окончаниях чувствительных нервов
-в ЦНС
Большинство простагландиновых рецепторов выполняет активирующую функцию.
Усиление образования простагландинов в ЦНС (локальное) облегчает проведение болевых импульсов, приводит к гипералгезии, повышению температуры тела.
ОСНОВНОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС
Расшифровали в 1971 г. Вэйн, Смит.
В основе – угнетающее влияние на биосинтез простагландинов.
НПВС вызывают
-блок или
-ингибирование перехода циклооксигеназы в активный фермент.
В результате резко уменьшается образование провоспалительных ПГ типов Е и F.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ
НПВС обладают противовоспалительным действием широкого спектра –
уменьшают проявления воспалительного процесса любой этиологии и любого характера течения.
Угнетают
-процессы экссудации при остром воспалении (выраженный эффект),
-пролиферативную активность фибробластов при хроническом воспалении (умеренный эффект).
на процесс альтерации препараты влияют мало.
1) Подавление экссудативной фазы связано с
-блокадой циклооксигеназы
-торможением синтеза простагландинов (Е1, I2, F2), тромбоксана А2
Это приводит к уменьшению гиперемии, отека, боли.
Угнетение образования тромбоксана А2 и активности гиалуронидазы
Способствует нормализации микроциркуляции.
2) Подавление интенсивности пролиферативных процессов
Блокируя синтез простагландинов, препараты уменьшают проницаемость сосудистой стенки и проникновение в ткани плазменных факторов.
При этом снижается активность гуанилатциклазы и уровень цГМФ.
Угнетается деление фибробластов, синтез коллагена, мукополисахаридов,
образование ревматических гранулем и соединительной ткани.
Антипролиферативное действие
частично связано и с торможением активности серотонина и брадикинина.
Особенности действия
1) Препараты не тормозят деструктивные процессы в хрящевой и костной ткани.
2) Подавляют способность хондроцитов секретировать ингибиторы «разрушающих» протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы).
Ферменты накапливаются, вызывая деструкцию хрящевой и костной ткани.
3) Снижается синтез протеинов, необходимых для регенерации хрящевой и костной ткани.
4) Подавляется гемоперфузия в очаге воспаления,
что также нарушает процесс регенерации, особенно в головках костей..
Только пироксикам не вызывает деструкции хряща и кости,
так как блокирует интерлейкин-1, стимулирующий продукцию «разрушающих» протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы).
Максимальная выраженность противовоспалительного эффекта у пиразолонов (кроме анальгина и амидопирина) > салицилатов > производных индолуксусной кислоты > производных фенилуксусной кислоты > производных фенилпропионовой кислоты.
АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЙ
НПВС составляют также группу неопиатных анальгетиков, они эффективно подавляют слабую боль и боль умеренной интенсивности. По активности они уступают наркотическим (опиатным) анальгетикам и в большинстве своем малоэффективны при боли висцерального генеза или острой травматической боли, но по сравнению с опиатами не вызывают эйфории, угнетения дыхания, обстипации. К ним не развивается привыкание, пристрастие (зависимость) и они гораздо более доступны. При боли воспалительного генеза наиболее активные НПВС не уступают по эффективности опиатным анальгетикам. При необходимости, например, при хронической упорной боли у онкологических больных НПВС могут применяться одновременно с опиатными анальгетиками, потенцируя их эффект.
Ряд веществ, образующихся при повреждении тканей и воспалении, способны вызывать боль, возбуждая чувствительные нервные окончания. Данные медиаторы могут активировать сенсорный нерв напрямую (например, Н+, АТФ, глутамат, серотонин, гистамин, брадикинин), или сенсибилизировать нервное окончание к действию других факторов (простагландины и простациклин, ряд цитокинов, таких как интерлейкин-1β, интерлейкин-2, интерлейкин-6, фактор-α некроза опухоли и др.). Впрочем, в работе McQueen D.S. и соавторов (1991) было продемонстрировано не только сенсибилизирующее, но и прямое активирующее действие PGI2 на высокопороговые механоноцицепторы в условиях ограниченного адъювант-вызванного моноартрита у собак. Болеутоляющий эффект НПВС во многом связан с противовоспалительным действием и обусловлен подавлением синтеза простагландинов как в очаге поражения, так и в ЦНС.
Механизм болеутоляющего действия НПВС складывается из 2-х компонентов:
периферического и центрального.
Периферический
Тесно связан с противовоспалительным.
За счет антиэкссудативного действия
В основном снижают боль, связанную с воспалением.
За счет уменьшения алгогенного действия медиаторов воспаления
уменьшение воспалительного отека, оказывающего давление на болевые рецепторы тканей
Уменьшается воздействие на нервные окончания таких биологически активных веществ как
-простагландины,
-брадикинин,
-гистамин,
-серотонин
Ингибирование синтеза простагландинов уменьшает вызываемую ими сенсибилизацию
болевых рецепторов к действию других химических и механических раздражителей.
Парацетамол не обладает противовоспалительным действием.
Центральный
Снижается уровень ПГ в структурах головного мозга, участвующих в проведении боли,
(ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГF2-), участвующих в проведении болевой информации в ЦНС.
Угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в области таламуса.
Полагают, что снижение уровня простагландинов в ЦНС вызывает подавление боли вследствие усиления высвобождения норадреналина и повышения его стимулирующего влияния на -адренорецепторы.
Показано также, что в центральное болеутоляющее действие ненаркотических анальгетиков и НПВС вовлечена нисходящая тормозная серотонинергическая система и это действие реализуется, в частности, через серотониновые рецепторы спинного мозга и чувствительного ядра тройничного нерва.
Наиболее сильное анальгетическое действие: индометацин, диклофенак натрия, ибупрофен, кетопрофен, напроксен.
Несколько слабее: метамизол натрия (анальгин), ацетилтилсалициловая кислота.
Механизм гипералгезии, вызываемой PGE2 и PGI2 при воспалении, объясняется рецептор-опосредованной активацией аденилатциклазы через Gs-протеины с увеличением образования цАМФ, что приводит к активационному изменению катионных токов (Ih) и увеличению частоты потенциалов действия в нерве
Важная роль в гипералгезии, вызываемой PGE2, принадлежит активации тетродотоксин-резистентных натриевых каналов (TTX-R I Na+) (Khasar S.G, Gold M.S., Levine J.D, et al., 1998). Эти изменения ионных токов приводят к увеличению выхода нейропептида субстанции Р из окончаний С-волокон
Таким образом, простагландины, в частности PgI2, PgE2, сенсибилизируют периферические ноцицепторы к алгогенному действию гистамина, серотонина и кининов и вызывают гипералгезию. Сенсибилизация сенсорных нейронов под действием PgE2 происходит в результате понижения порога активации натриевых каналов. Простагландины также вызывают сосудистый стаз и отек тканей, что приводит к изменению ионного состава тканевой среды, сдавлению ноцицепторов и усилению боли. Кроме того, в ЦНС PgE2 и PgF2α повышают активность нейронов, которые участвуют в передаче болевой импульсации в ядрах таламуса. НПВС ингибируют активность ЦОГ и синтез простагландинов в периферических тканях и нейронах спинного и головного мозга, что приводит к развитию анальгезии.
ЖАРОПОНИЖАЮЩИЙ
Жаропонижающее действие отличается от гипотермического и является уникальным свойством НПВС. Эти препараты не изменяют нормальную температуру тела, но при лихорадочных состояниях способны эффективно снижать повышенную температуру до нормального уровня, то есть обладают избирательным антипиретическим эффектом. Снижать температуру тела с помощью НПВС следует лишь тогда, когда она превышает 38,5°С и плохо переносится пациентом.
экзогенные пирогенные факторы (инфекционные или неинфекционные) вызывают в макрофагах и других лейкоцитах выработку эндогенных пирогенов, основным из которых является интерлейкин-1 (ИЛ-1). Эндогенные пирогены с кровотоком поступают в головной мозг и возбуждают специфические рецепторы эндотелия сосудистого сплетения конечной пластинки гипоталамуса. В результате в эндотелии индуцируется экспрессия ЦОГ (вероятно, ЦОГ-3, но могут быть задействованы и другие типы ЦОГ [Botting R., 2003]) и в результате повышается образование PgE2, который проникает к нейронам расположенного рядом центра терморегуляции. Повышение уровня PgE2 в центре терморегуляции приводит к стимуляции аденилатциклазного механизма нейронов, повышению уровня цАМФ и в итоге облегчает поступление ионизированного кальция в клетку
Следует подчеркнуть, что жаропонижающий и болеутоляющий эффекты НПВС обычно развиваются через 0,5-2 ч после приема препарата. Но не следует ожидать такого же быстрого развития противовоспалительного действия, при серьезном воспалении оно может проявиться лишь через 3-4 дня и более после начала терапии.
Кроме перечисленных основных эффектов ряд НПВС обладает антиагрегантным,
Жаропонижающий эффект проявляется только при повышенной температуре тела.
При лихорадке пирогены стимулируют синтез простагландинов в цереброспинальной жидкости.
Препараты уменьшают содержание простагландинов в спинномозговой жидкости и тормозят их активирующее влияние на клетки гипоталамуса, нормализуя состояние теплорегулирующих структур и способствуя увеличению теплоотдачи и усилению потоотделения.
Простагландины в поддержании нормальной температуры тела не участвуют, препараты на нее не влияют.
Препараты применяют при температуре выше 38,5-39оС, когда есть опасность возникновения гипоксии с отеком мозга, гипертермических судорог, нарушения микроциркуляции почечного кровотока и деятельности сердца.
При более низкой температуре препараты лучше не назначать, так как лихорадка активирует механизмы защиты организма.
По интенсивности жаропонижающего действия:
индометацин, ибупрофен, анальгин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота.
АНТИАГРЕГАНТНЫЙ
Наибольшая активность у ацетилсалициловой кислоты,
необратимо ацетилирующей ЦОГ тромбоцитов.
НПВС, ингибируя ЦОГ-1 тромбоцитов, снижают синтез тромбоксана А2, что приводит к уменьшению агрегационной активности тромбоцитов и выраженности сосудистых изменений. Этот эффект различается у разных препаратов (Рис. 5). Как показано на рисунке, ацетилсалициловая кислота в низких дозах (100-200 мг/сут) вызывает избирательное необратимое угнетение ЦОГ-1 и синтеза тромбоксана, поэтому ее эффект после однократного приема сохраняется до 48 ч. (в безъядерных тромбоцитах синтез белков-ферментов не восстанавливается). При действии индометацина, эффект которого обратим, агрегационная способность тромбоцитов восстанавливается по мере снижения концентрации препарата в плазме крови. В клетках эндотелия экспрессированы и ЦОГ-1, и ЦОГ-2, при участии которых синтезируется простациклин. В условиях патологии сосудистой стенки, в частности, при воспалении увеличена экспрессия ЦОГ-2 и он приобретает большее значение для регуляции выработки PgI2.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 при поражении сосудов заметно подавляют синтез естественного антиагреганта простациклина в эндотелиоцитах, не влияя на синтез тромбоксана. Такое нарушение равновесия в сторону преобладания эффектов тромбоксана может повысить риск тромбоэмболии и артериальной гипертензии.
Другие ЦОГ-зависимые эффекты НПВС
Отмечено влияние НПВС на развитие болезни Альцгеймера – дегенеративного заболевания ЦНС, характеризующегося прогрессирующим снижением интеллекта, расстройством памяти и изменением поведения. При воспалении в периферических тканях индуцируется экспрессия ЦОГ-2 в различных отделах спинного и головного мозга (Tocco G, Freire-Moar J, Schreiber SS, et al., 1997). Главным...

Учебные метериалы

Прочие разделы