Статья: Современная химиотерапия туберкулеза легких

В апреле 1993 года ВОЗ объявила туберкулез глобальной угрозой для человечества. Ежегодно на земном шаре туберкулезом заболевают 7–10 млн человек и умирают 3 млн человек. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу на Африканском континенте сегодня вышла из-под контроля. По прогнозам ВОЗ в ближайшее десятилетие на Земле заболеет свыше 90 млн человек и умрет от этой болезни более 30 млн.

Дата добавления на сайт: 15 ноября 2024

Скачать работу 'Современная химиотерапия туберкулеза легких':

Современная химиотерапия туберкулеза легких
«Лікування та Діагностика», 2'96, стр. 14
Фещенко Юрий Иванович, член-корреспондент АМН Украины Директор Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г.Яновского АМН УкраиныГлавный фтизиатр и пульмонолог МЗ Украины
В апреле 1993 года ВОЗ объявила туберкулез глобальной угрозой для человечества. Ежегодно на земном шаре туберкулезом заболевают 7–10 млн человек и умирают 3 млн человек. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу на Африканском континенте сегодня вышла из-под контроля. По прогнозам ВОЗ в ближайшее десятилетие на Земле заболеет свыше 90 млн человек и умрет от этой болезни более 30 млн.
В Украине в настоящее время зарегистрировано более 600 тыс больных туберкулезом, из них 125 тысяч – активным. C 1990 по 1995 гг. заболеваемость всеми формами туберкулеза выросла на 29,7%, т.е. с 32 до 41,5 на 100 тыс населения, ежегодный прирост показателя заболеваемости составляет около 6%. Особенно неблагоприятно, что увеличивается заболеваемость туберкулезом с бактериовыделением: с 1990 по 1995 гг. она выросла на 43,8%. Смертность за этот период увеличилась на 74,1% (с 8,1 на 100 тыс населения в 1990 году до 14,1 в 1995 г.).
Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Украине продолжает из года в год ухудшаться.
Антибактериальная терапия является в настоящее время основным методом лечения больных туберкулезом. Она занимает ведущее место и в большинстве других противотуберкулезных мероприятий.
Наиболее важные достижения фтизиатрии последних лет связаны с химиотерапией (ХТ). Так, разработаны новые высокоэффективные и более короткие режимы ХТ при различных, в том числе деструктивных формах туберкулеза легких. Эти режимы ХТ позволяют не только достичь высоких результатов у подавляющего большинства больных, но и значительно сократить общую продолжительность лечения, в частности его основного стационарного этапа. Расширились возможности своевременной коррекции ХТ, улучшения ее переносимости, прогноза и контроля за ее осуществлением.
Режим ХТ – это понятие, включающее количество и сочетание противотуберкулезных препаратов, назначаемых тому или иному больному, методику их применения, т.е. дозы, кратность и ритм приема препаратов (в один или несколько приемов в течение дня, ежедневно или интермиттирующе – через день, 2–3 раза в неделю), пути введения препаратов (внутрь, внутримышечно, внутривенно, эндобронхиально, в виде ингаляций, местно и т.д.) и другие факторы. Все эти компоненты определяют разнообразие режимов ХТ и, в известной степени, их неодинаковую эффективность.
Достижения в области разработки высокоэффективных режимов ХТ в значительной мере связаны с переоценкой в последние годы возможностей и характера действия противотуберкулезных препаратов, новыми данными в области микробиологии, экспериментальной ХТ туберкулеза и фармакокинетики антибактериальных средств.
В настоящее время вместо прежней классификации, делившей все противотуберкулезные средства на препараты I, II ряда и новые, действует классификация Международного противотуберкулезного союза (1975), согласно которой все противотуберкулезные препараты делятся по своей эффективности на три группы: группа А (I) – препараты наиболее эффективные – изониазид и рифампицин; группа В (II) – препараты промежуточной (значительной или средней) эффективности – стрептомицин, этамбутол, пиразинамид, этионамид, протионамид, циклосерин и виомицин (флоримицин); группа С (III) – препараты наименее эффективные – ПАСК и тиоацетазон. К препаратам группы В (II) можно отнести и новые антибиотики – капреомицин и офлоксацин (ципрофлоксацин).
Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов и различных их сочетаний определяется многими факторами, основными из которых являются: наличие и выраженность бактерицидного действия в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ), их различных популяций и при разной локализации; выраженность бактериостатического действия на МБТ, их различные популяции и локализации; взаимодействие между различными препаратами; создаваемая бактериостатическая активность крови; степень проникновения в зоны поражения; способность индуцировать лекарственную устойчивость возбудителя и способность предупреждать ее развитие к сочетаемому препарату; переносимость препаратов больными.
По наличию или отсутствию бактерицидного действия на МБТ противотуберкулезные препараты делятся на бактерицидно действующие препараты (изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид) и действующие в основном или только бактериостатичеси (все остальные противотуберкулезные средства).
Изониазид и в еще большей степени рифампицин оказывают бактерицидное действие на весь спектр микобактериальной популяции – как на интенсивно размножающиеся при прогрессировании туберкулеза микобактерии, располагающиеся преимущественно внеклеточно, так и на находящиеся в состоянии персистирования (покоящиеся, “дремлющие”) МБТ, одним из вариантов которых являются -формы. Персистирующие микобактерии располагаются исключительно внутриклеточно (внутри макрофагов). Такая локализация микобактерий преобладает при затихании или торпидном течении туберкулезного процесса, особенно вследствие подавления размножения внеклеточно расположенных бактериальных клеток. Состояние персистирования МБТ внутри фагоцитов встречается и при малоактивных формах туберкулеза, в том числе при стабильных очаговых и туберкуломоподобных образованиях.
Бактерицидно воздействует и стрептомицин, но лишь на активно размножающуюся, внеклеточно расположенную популяцию. Пиразинамид обладает мощным стерилизующим эффектом в отношении персистирующих, находящихся в состоянии метаболического покоя микобактерий, а на внеклеточно расположенные МБТ почти не действует даже бактериостатически. Незначительным бактерицидным действием, мало или почти не проявляющимся в клинических условиях, обладают этамбутол, этионамид и протионамид.
Бактериостатическим действием в отношении МБТ в наибольшей степени обладают изониазид и рифампицин, затем – этионамид, протионамид, стрептомицин, этамбутол, канамицин, проявляющие значительный туберкулостатический эффект, затем – капреомицин, флоримицин, пиразинамид, циклосерин, офлоксацин, ПАСК и тиоацетазон (умеренное или слабое действие).
Изониазид (и его производные – фтивазид, метазид, салюзид), рифампицин, этионамид, протионамид, этамбутол проявляют одинаковую активность в отношении внутри- и внеклеточно расположенных МБТ. Между тем стрептомицин, канамицин, капреомицин и флоримицин оказывают очень слабое бактериостатическое действие в отношении внутриклеточно расположенных МБТ, но выраженное (а капреомицин и флоримицин – умеренное) антимикробное действие на активно размножающиеся внеклеточно расположенные особи. ПАСК и тиоацетазон обладают небольшой бактериостатической активностью в отношении только внеклеточно расположенных МБТ.
Важным показателем эффективности медикамента является его диффузионная способность. К препаратам, обладающим хорошей диффузией (т.е. способностью проникать в различные очаги поражения, в том числе труднодоступные – толстостенные каверны, казеозные очаги, туберкуломы, участки цирроза, казеозно измененные лимфатические узлы и др., и достигать в них действенных концентраций), относятся рифампицин, изониазид, пиразинамид, этионамид, протионамид и этамбутол. Между тем стрептомицин, канамицин, капреомицин и флоримицин в такие очаги диффундируют плохо. Поэтому их лечебный эффект ограничен преимущественно регрессией инфильтративных, а также свежих очаговых и деструктивных изменений в легких. Примерно аналогичными диффузионными свойствами обладают ПАСК и тиоацетазон, но их лечебное действие еще менее выражено.
Побочное действие противотуберкулезных препаратов разнообразно, а нередко и специфично, проявляется различными клиническими симптомами и синдромами. Диспептические явления могут вызывать этионамид, протионамид, этамбутол, ПАСК, рифампицин и др., гепатотоксические – изониазид и его производные, рифампицин, пиразинамид, этионамид, протионамид и др., неврологические – циклосерин, изониазид, этионамид, протионамид, этамбутол, офлоксацин и его производные, аллергические – стрептомицин, канамицин, капреомицин, флоримицин, рифампицин, офлоксацин и др., нефротоксические, вестибулярные, ототоксические – стрептомицин, канамицин, капреомицин, флоримицин и др. Крайне редки побочные явления иного характера. В целом, переносимость каждого противотуберкулезного препарата вполне удовлетворительная. Несколько чаще других побочные явления вызывают циклосерин, этионамид, протионамид и канамицин, реже – другие препараты.
Средние разовые и суточные дозы противотуберкулезных препаратов для взрослых приведены в таблице.
Таблица. Средние разовые и суточные дозы противотуберкулезных препаратов
Название препарата Средние дозы (г) для взрослых с массой тела 60–70 кг Суточная доза препарата (мг/кг массы тела)
разовая суточная Изониазид 0,3 – 0,6 0,3 – 0,6 5 – 10
Фтивазид 0,5 – 1,0 1,0 – 1,5 15 – 25
Метиазид 0,5 – 1,0 1,0 15
Рифампицин 0,6 0,6 10
Стрептомицин 0,75 – 1,0 1,0 15
Пиразинамид 0,75 – 2,0 1,5 – 2,0 25 – 30
Этамбутол 1,4 – 1,8 1,4 – 1,8 25 – 30
Этионамид 0,25 – 0,75 0,75 – 1,0 12 – 15
Протионамид 0,25 – 0,75 0,75 – 1,0 12 – 15
Канамицин 0,75 – 1,0 1,0 15
Флоримицин 1,0 1,0 15
Капреомицин 1,0 1,0 15
Циклосерин 0,25 0,75 10 – 13
Офлоксацин 0,5 – 1,0 0,5 – 1,0 8 – 15
ПАСК 4,0 – 12,0 9,0 – 12,0 150 – 200
Тиоацетазон 0,15 0,15 2 – 2,5
Как видно, у большинства препаратов разовые и суточные дозы совпадают, т.е. суточная доза вводится обычно в один прием. Это обеспечивает высокий уровень препарата в крови и очагах поражений.
Больным старше 60–65 лет дозы препаратов, как правило, уменьшают на 25–30% по сравнению со стандартными. Дозы снижают и при развитии побочного действия препаратов, а также у лиц с весом менее 50–55 кг.
При интермиттирующем (через день, 2–3 раза в неделю) применении ряда препаратов их дозы можно повышать – этамбутола и пиразинамида – до 35 мг/кг, изониазида – до 10–12 мг/кг.
В настоящее время весь период лечения активного туберкулеза легких, прежде всего деструктивного, бациллярного разделяют на два этапа.
На первом этапе, полностью проводимом в больничных условиях, осуществляется интенсивная ежедневная антибактериальная терапия с целью подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения и частичной стерилизации поражений.
Второй этап или фаза долечивания – это проведение менее интенсивной, преимущественно интермиттирующей ХТ с целью воздействия (лучше бактерицидного) на оставшуюся бактериальную популяцию (в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм), предупреждения ее размножения и полной стерилизации остаточных поражений. Этот этап в основном осуществляется в амбулаторных и (или) санаторных условиях либо, при необходимости, в дневном стационаре.
В процессе ХТ возможно развитие лекарственной устойчивости МБТ. Наиболее быстро она развивается к высокоэффективным противотуберкулезным препаратам, особенно к тем, которые легко диффундируют через клеточные мембраны и наиболее тесно контактируют с возбудителем (рифампицин, пиразинамид, изониазид, этионамид и протионамид). К ним резистентность МБТ может развиваться уже в первые месяцы неадекватной ХТ. Возможно, довольно быстрое развитие устойчивости к стрептомицину и канамицину. К другим препаратам резистентность развивается медленнее и реже. Однако современные режимы ХТ и прежде всего рациональные сочетания из 3–4 и более препаратов позволяют абациллировать почти всех больных деструктивным туберкулезом легких и тем самым предупредить у них возникновение лекарственной устойчивости МБТ.
В настоящее время для больных с различными формами туберкулеза разработаны стандартные режимы ХТ. Составлены также схемы и установлены сроки для различных ее этапов. Это, однако, не исключает индивидуализации ХТ, определяющейся многими факторами – характером бактериальной популяции, ее массивностью и лекарственной чувствительностью, характером туберкулезных поражений, клиническим течением заболевания, динамикой процесса и бактериовыделения под воздействием ХТ в прошлом и в настоящее время, переносимостью противотуберкулезных препаратов, наличием сопутствующих заболеваний и др.
Из вышеизложенного вытекает основной принцип современной ХТ бациллярного деструктивного туберкулеза легких – сочетанное применение антибактериальных средств (на первом этапе лечения не менее трех–четырех), причем с использованием такого режима и прежде всего такой комбинации противотуберкулезных препаратов, которая обеспечивала бы воздействие (по возможности бактерицидное) на весь спектр бактериальной популяции. Адекватность ХТ определяется динамикой бактериовыделения и в конечном счете – стерилизацией очагов поражений.
Результаты антибактериальной терапии в большой степени определяются и продолжительностью лечения. Относительно длительное (но значительно более короткое, чем в прошлые годы) применение противотуберкулезных препаратов необходимо для достижения выраженных и стойких бактериологических и рентгенологических результатов. Разработанные в последние годы высокоэффективные режимы ХТ позволили резко сократить в большинстве случаев сроки лечения больных активным туберкулезом, в том числе деструктивным туберкулезом легких, особенно впервые выявленным, до 6–8 месяцев.
ХТ должна быть и контролируемой, т.е. обеспечивающей регулярный прием больными назначенных препаратов. В этой связи большое значение имеют выбор адекватной организационной формы осуществления ХТ, преемственность стационарного и амбулаторного лечения.
Одним из важных принципов лечения больных туберкулезом является и его комплексность, т.е. антибактериальная терапия, как основной метод лечения туберкулеза, должна быть дополнена соответствующим гигиеническим режимом, диетой, патогенетической и симптоматической терапией, а в отдельных случаях и хирургическими или коллапсотерапевтическими вмешательствами.
Основными критериями эффективности ХТ у больных с впервые выявленным, рецидивным и хроническим деструктивным туберкулезом легких являются прекращение бактериовыделения и заживление каверн, а также сроки их ликвидации.
Остановимся на конкретных режимах ХТ у основных контингентов лиц, страдающих активным туберкулезом.
У больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких одним из наиболее эффективных режимов ХТ является сочетание изониазид + рифампицин + пиразинамид + стрептомицин. Это сочетание используется при ежедневном применении всех препаратов в первые 2–3 мес интенсивной ХТ. Почти не уступает ему по эффективности сочетание изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол. Возможно применение и комбинации изониазид + рифампицин + стрептомицин + этамбутол. Сочетания из 3 препаратов несколько уступают по эффективности четырехкомпонентным комбинациям. Лишь сочетание изониазид + рифампицин + пиразинамид близко по эффективности комбинации изониазид + рифампицин + пиразинамид + стрептомицин. Поэтому только это из тройных сочетаний допустимо для первоначального лечения больных деструктивным туберкулезом легких.
В последующие 4–5 мес интенсивность ХТ уменьшается и применяют 3 или 2 противотуберкулезных препарата, в число которых должны входить изониазид и рифампицин. При этом они могут применяться как ежедневно, так и через день либо 3 раза в неделю. Возможен и смешанный вариант, когда один из этих препаратов применяется ежедневно, а другой – интермиттирующе, либо вначале ежедневно, а на заключительном этапе ХТ – интермиттирующе.
Высокоэффективным методом интенсивной ХТ больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких является применение полихимиотерапии из 5–6 препаратов. Чаще всего это комбинация изониазид + рифампицин + пиразинамид + стрептомицин + этамбутол, иногда с присоединением этионамида или протионамида. Возможны и другие варианты. В условиях такой полихимиотерапии часть препаратов (2–3) применяется ежедневно, а другая часть (2–3) – интермиттирующе (через день или 3–2 раза в неделю). При этом ежедневная интенсивность ХТ должна составлять 3–4 препарата, но не более. Такая полихимиотерапия применяется в первые 3–4 мес лечения, после чего интенсивность ХТ снижается до 3, а затем и до 2 препаратов с тем, чтобы общая длительность всего курса ХТ оставляла 6–8 месяцев. Полихимиотерапия из 5–6 препаратов особенно целесообразна в редких случаях первичной лекарственной устойчивости МБТ, которая обычно регистрируется у 4–8% больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких (в основном к 1–2 препаратам – изониазиду, рифампицину или стрептомицину).
При указанных режимах ХТ бактериовыделение прекращается у 98–100% больных, обычно в первые 1–2 мес, каверны заживают у 93–95%, преимущественно через 2–6 месяцев.
Если в эти сроки наступает абациллирование и заживление полостей распада и если применялись вышеуказанные режимы ХТ, то общая длительность всего курса ХТ может ограничиться 6–8 месяцами. В остальных случаях общие сроки ХТ достигают 9–10 мес и более.
Если применялись менее эффективные режимы ХТ, отличающиеся от вышеуказанных, то длительность лечения продлевается до 10–12 мес и более.
Основными критериями, определяющими продолжительность всего курса ХТ, являются, помимо применявшихся режимов ХТ, сроки исчезновения признаков активности туберкулезного процесса и характер остаточных изменений. После ликвидации в условиях стационара признаков активности туберкулезного процесса (бактериовыделения, полостей распада, свежих очагов, инфильтративных фокусов, клинических симптомов), ХТ (неинтенсивная) продолжается еще в течение 2 мес при малых остаточных изменениях и в течение 4 мес при больших остаточных изменениях. Заключительный 2–4-месячный этап осуществляется уже в амбулаторных или амбулаторно-санаторных условиях.
У больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких режимы и сроки ХТ в основном аналогичны или близки к вышеуказанным. Все же при рецидивах следует предпочесть на интенсивном этапе лечения режимы полихимиотерапии из 5-6 препаратов. Кроме того, у отдельных больных с рецидивами с самого начала интенсивной ХТ вместо одного или двух препаратов, которые в прошлом применялись весьма длительно или к которым выявилась устойчивость МБТ, целесообразно назначать другие (например, канамицин, этионамид или протионамид), или и первые и другие, но преимущественно интермиттирующе.
Общие сроки лечения больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких близки к срокам ХТ впервые выявленных больных, превышая их в среднем на 1–1,5 месяца.
Результаты современной ХТ этих контингентов больных также весьма близки. Лишь в незначительной степени они хуже при рецидивах, при которых бактериовыделение прекращается обычно у 96–99% больных, а каверны заживают у 89–93%.
Частота побочных явлений от вышеуказанных режимов ХТ у обоих контингентов больных колеблется в пределах 16–32% случаев, при этом резко выраженные реакции не превышают 4–5%.
При вышеуказанных интенсивных режимах ХТ и значительно сокращенных (по...

Похожие материалы:

Реферат: Цирротический туберкулез легких. Осложнения туберкулеза

Статья: Ломефлоксацин в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза легких

Реферат: Химиотерапия туберкулеза

Статья: Лечение отека легких

Реферат: Баротравма легких и ИВЛ