Реферат: Химиотерапия туберкулеза
Химиотерапия туберкулеза - это этиотропная (специфическая) терапия больных, с применением оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, которая направлена на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление ее размножения (бактериостатический (эффект).
Дата добавления на сайт: 11 октября 2024
6. ХИМИОТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
Химиотерапия туберкулеза - это этиотропная (специфическая) терапия больных, с применением оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, которая направлена на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление ее размножения (бактериостатический (эффект).
Химиотерапия заняла основное место в лечении больных туберкулезом. В России и за рубежом накоплен большой опыт применения противотуберкулезных препаратов, который позволил разработать основные принципы комбинированной химиотерапии больных туберкулезом.
В отечественной фтизиатрии, на протяжении всего более чем 50-летнего периода применения противотуберкулезных препаратов, осуществлялся клинический подход к оценке эффективности химиотерапии, где всегда ставилась основная задача - добиться не только прекращения бактериовыделения, но и полной ликвидации клинических проявлений болезни и стойкого заживления туберкулезных изменений в пораженном органе, а также максимального восстановления нарушенных функций организма. Комбинированная этиотропная химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза, когда применяются одновременно в течение достаточно длительного времени несколько противотуберкулезных препаратов [Хоменко А.Г., 1980].
Терапевтический эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием противотуберкулезных препаратов и направлен на подавление размножения микобактерии туберкулеза (бактериостатический эффект) или их уничтожение (бактерицидный эффект) в организме больного. Только при подавлении размножения микобактерии туберкулеза или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения. Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или резистентность находящихся в ней микобактерии к применяемым препаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению, уровень создаваемой бактериостатической концентрации, степени проникновения препаратов в участки поражения и активности в них, способности препаратов действовать на вне- и внутриклеточные (фагоцитированные) микробы, а также переносимость больными лекарств.
Основные противотуберкулезные препараты изониазид (Н), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (Е) и стрептомицин (S) являются высокоэффективными в отношении микобактерии, чувствительных ко всем противотуберкулезным препаратам. В России имеются аналоги изо-ниазида - фтивазид, метазид и феназид, вызывающие значительно меньше побочных реакций.
Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения у больных лекарственно устойчивым туберкулезом легких. Когда наиболее важным и определяющим клиническим эффектом химиотерапии является частота и характер лекарственной резистентности МВТ.
Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с множественной лекарственной резистентностью МВТ.
Основной фактор риска развития лекарственной резистентности микобактерии туберкулеза - это неэффективное предыдущее лечение, особенно прерванное и не законченное. В этом плане основная задача в предупреждении развития лекарственной резистентности микобактерии -это правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом с применением современных научно обоснованных и доказательных режимов химиотерапии.
При лечении лекарственно устойчивого туберкулеза легких, используются резервные противотуберкулезные препараты: канамицин (К), ами-кацин (А), капреомицин (Сар), циклосерин (Cs), рифабутин (Rb), (мико-бутин) протионамид (Pt), его аналог этионамид (Et), парааминосалици-ловая кислота - ПАСК (PAS) и фторхинолоны (Fq): ломефлоксацин (мак-саквин), офлоксацин (заноцин и таривид), левофлоксацин (таваник), ципрофлоксацин.
Основные фармакологические свойства противотуберкулезных препаратов представлены в приложении 1.
С точки зрения эффективности химиотерапии необходимо представлять, что в очаге активного специфического воспаления могут быть четыре популяции микобактерии туберкулеза, различные по локализации (вне- или внутриклеточно расположенные), лекарственной резистентности и активности метаболизма. Метаболическая активность велика у внеклеточно расположенных микобактерии в стенке каверны или казе-
озных массах, меньше у внеклеточных - в макрофагах и очень низка у персистирующих бактерий.
При прогрессирующем и остро прогрессирующем туберкулезе (ин-фильтративный, милиарный, диссеминированный фиброзно-каверноз-ный и казеозная пневмония) имеет место интенсивное размножение микобактерий в организме больного, их выход в ткани пораженного органа, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путем, в результате чего появляются участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разрушения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. Следовательно, внутриклеточная локализация микобактерий на этом этапе является сравнительно кратковременным периодом в процессе жизнедеятельности размножающейся микобактериальной популяции.
В плане проведения эффективной химиотерапии важное клиническое значение имеет лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза. В большой и активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество диких мутантов резистентных к противотуберкулезным препаратам в соотношении 1 мутант резистентный к изониазиду или стрептомицину на миллион, 1 - к рифампицину на 100 миллионов и 1 - к этамбутолу на 100 тысяч чувствительных микобактерий. С учетом того, что в каверне диаметром в 2 см находится 100 миллионов бактериальных клеток, там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам.
При проведении правильной и адекватной химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют. Но, в результате неправильного лечения, когда назначаются неадекватные режимы химиотерапии и сочетания противотуберкулезных препаратов, не оптимальные дозы при расчете в мг на 1 кг массы тела больного и разделения суточной дозы лекарств на 2-3 приема, изменяется соотношение между количеством резистентных и устойчивых микобактерий. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно резистентных микробов, эта часть бактериальной популяции увеличивается.
В клинической практике о начале формирования вторичной лекарственной резистентности МВТ свидетельствует феномен «падения и подъема» бактериовыделения. При этом до начала лечения при микроскопии мокроты у больных определяется большое количество МВТ. После начала лечения число МВТ при микроскопии мокроты начинает снижаться и к 2-3 месяцам результат микроскопии становится отрицательным - феномен «падения». Однако через некоторое время к 6 месяцамрезультат микроскопии мокроты вновь становится положительным -«подъем». Фактически это происходит в результате гибели чувствительных МВТ и размножении лекарственно-резистентных штаммов [Хомен-коА.Г., 1998].
По мере затихания туберкулезного воспаления, при химиотерапии, величина микобактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерий. В клинических условиях эта динамика популяции проявляется в уменьшении количества выделяемых больным микобактерий туберкулеза в мокроте, а затем и прекращении бактериовыделения. В условиях продолжающейся химиотерапии, ведущей к уменьшению микобактериальной популяции и подавлению размножения микобактерий туберкулеза, в организме больного сохраняется часть микобактерий, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерий нередко выявляются только при микроскопическом исследовании, т. к. при посеве на питательные среды они не дают роста. Такие микобактерий называют «спящими» или «дремлющими», иногда -«убитыми». В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий возможна их трансформация в L-формы, ультрамелкие и фильтрующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение микобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования оставшейся ее части, микобактерий нередко находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов).
Изониазид, рифампицин, протионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри - и внеклеточно расположенных микобактерий туберкулеза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей бактериостатической активностью на внутриклеточно расположенные микобактерий. Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампи-цина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза.
Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее 4) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности микобактерий, или же преодолеть начальную резистентность их к одному и двум препаратам.
В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно обоснованным является деление химиотерапии туберкулеза на 2 периода или фазы лечения.
Начальная или интенсивная фаза лечения направлена на подавление быстро размножающейся и активно метаболизирующей микобактериальной популяции и содержащихся в ней лекарственно резистентных мутантов, уменьшение ее количества и предотвращение развития вторичной резистентности.
Для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями, применяются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин в течение 2 месяцев и затем 2 препарата изониазид и рифампицин в течение 4 месяцев.
Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбинации, при воздействии на чувствительные микобактерий туберкулеза. При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин, одинаково эффективно воздействуют на все популяции микобактерий, находящиеся в очаге туберкулезного воспаления. В то же время изониазид бактерицидно воздействует на всех чувствительных к обоим препаратам микобактерий и убивает рифампицин-резистентных возбудителей. В то время как рифампицин также убивает микобактерий, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, бактерицидно воздействует на изониазид резистентные микобактерий. Рифампицин является эффективным, при воздействии на персистиру-ющие микобактерий, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях, рифампицин более эффективен, чем изониазид. Присоединение к комбинации изониазида и рифампицина пиразинамида и этамбутола создает условия усиления воздействия их на возбудителя, и препятствует в формировании резистентности микобактерий.
В случаях лекарственно устойчивого туберкулеза возникает вопрос использования резервных противотуберкулезных препаратов, комбинации которых и длительность их приема еще полностью не разработаны в контролируемых клинических испытаниях и до сих пор носят в основном эмпирический характер.
Комбинация фторхинолона, пиразинамида и этамбутола проявляет активность в отношении штаммов с множественной лекарственной резистентностью, но не достигает уровня активности комбинации изониазида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительных микобактерий. Это необходимо учитывать при продолжительности интенсивной фазы лечения лекарственно устойчивого туберкулеза легких.
Длительность и эффективность интенсивной фазы лечения должны основываться на показателях прекращения бактериовыделения по мазку и посеву мокроты, выявленной лекарственной резистентности и положительной клинико-рентгенологической динамики заболевания.
Назначение фазы продолжения лечения - это воздействие на оставшуюся медленно размножающуюся и медленно метаболизирующую ми-кобактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внут-риклеточно, в виде персистирующих форм микобактерий. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения. Лечение необходимо проводить еще в течение длительного периода времени, чтобы обезвредить, микобактерий, которые в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаются уничтожению с помощью противотуберкулезных препаратов.
Не менее важной задачей, чем выбор режима химиотерапии является обеспечение регулярного приема больными назначенной дозы химиотерапии в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие индивидуальный контроль регулярности приема противотуберкулезных препаратов, тесно связаны с организационными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные лекарства только в присутствии медицинского персонала. Данный подход в лечении больных туберкулезом является приоритетным для отечественной фтизиатрии и используется в нашей стране с момента появления противотуберкулезных препаратов.
Резким антибактериального лечения туберкулеза, т. е. выбор оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (например, внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляци-онно и т. д.), ритм применения (однократно или интермиттирующим методом) и продолжительность, определяется с учетом:
- эпидемиологической опасности (заразности) больного при обнаружении микобактерий туберкулеза в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды;
- характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);
- распространенности и тяжести специфического процесса;
- лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза;
- нормализации клинических и функциональных нарушений;
- прекращения бактериовыделения (методом микроскопии мазка и посева мокроты на питательные среды);
- инволюции локальных изменений в легких (рассасывание инфильтрации и закрытия каверн).
Принимая во внимание необходимость химиотерапии для всех больных туберкулезом, нуждающихся в лечении, и различную методику для разных групп больных, общее признание получило разделение больных по следующим режимам химиотерапии (табл. 2).
Таблица 2 Стандартные режимы химиотерапии
| Режим | Интенсивная фаза терапии | Фаза продолжения терапии |
| 1 | 2 мес. HRZE или HRZS | 4 мес. HR или H3R3 6 мес. НЕ |
| Па | 2 мес. HRZES + 1 мес. HRZE | 5 мес. HRE или 5 мес. H3R3E3 |
| 116 | 3 мес. HRZEK [Cap]Fq[Pt] | В соответствии с режимами 1, На или IV в зависимости от данных лекарственной чувствительности МБТ |
| III | 2 мес. HRZE | 4 мес. HR или H3R3 6 мес. НЕ |
| IV | Минимум 5 препаратов, к которым сохранена чувствительность МБТ 6 мес. ZEPtK/CapFq[Rb][Cs][Pas] | Минимум 3 препарата, к которым сохранена чувствительность МБТ 12 мес. EPtFq[Rb][Cs][Pas] |
Химиотерапию в соответствии с I режимом получают больные с впервые выявленным туберкулезом легких с выделением МБТ, обнаруженных при микроскопии мокроты, и больные с впервые выявленными распространенным (более 2 сегментов) туберкулезом (диссеминированный туберкулез, обширный экссудативный или двухсторонний плеврит) при отрицательных данных микроскопии мокроты.
Интенсивная фаза терапии предусматривает назначение в течение 2 месяцев 4 лекарств из числа основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин (2 HRZE/S). За этот срок пациент должен принять 60 доз комбинации назначенных противотуберкулезных препаратов. Если будут дни, когда полную дозу химиотерапии больной не принял, то не количество календарных дней будет определять длительность данной фазы лечения, а количество принятых доз химиопрепаратов, т. е. 60.
Такой расчет длительности лечения по дням принятой дозы комбинации противотуберкулезных препаратов должен проводится у всех больных при всех 4 режимах химиотерапии.
Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных распространенности резистентности МБТ к данному препарату и изониазиду в конкретном регионе. В случаях высокой начальной резистентностью к изониазиду и стрептомицину четверым
препаратом назначается этамбутол, т. к. только этамбутол в этом режиме эффективно воздействует на изониазид и стрептомицин резистентные МБТ.
При продолжающемся бактериовыделении и отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамике процесса в легких, интенсивная фаза лечения стандартным режимом химиотерапии должна быть продолжена еще 1 месяц (30 доз), пока не будут получены данные лекарственной резистентности МБТ.
При выявлении лекарственной резистентности проводится коррекция химиотерапии. Возможно сочетание основных, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза, и резервных препаратов. Однако комбинация должна состоять из 5 препаратов, из которых не менее 2 должны быть резервными.
В режим химиотерапии никогда не следует добавлять только 1 резервный препарат из-за опасности монотерапии и формирования резистентности, т. к. только добавление 2 и более резервных препаратов в режим химиотерапии минимизирует риск дополнительного развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза. После коррекции режима химиотерапии продолжается интенсивная фаза лечения.
Показанием для фазы продолжения терапии является прекращение бактериовыделения по микроскопии мокроты и положительная клини-ко-рентгенологическая динамика процесса в легких.
При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 4 месяца (120 доз) изониазидом и рифампицином (4 HR) как ежедневно, так и в интермиттирующим режиме 3 раза в неделю. Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения является использование изониазида и этамбутола в течение 6 месяцев.
Общая продолжительность основного курса терапии составляет 6-7 месяцев.
При выявлении лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза по исходным данным, но при прекращении бактериовыделения по микроскопии мокроты к концу начальной фазы лечения через 2 месяца возможен переход на фазу продолжения с удлинением ее сроков.
При исходной резистентности к изониазиду и/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводится рифампицином, пиразинами-дом и этамбутолом в течение 6 месяцев, иди рифампицином и этамбуто-лом в течение 8 месяцев. Общая продолжительность лечения при этом составляет 8-10 месяцев.
При исходной резистентности к рифампицину и/или стрептомицину фаза продолжения лечения проводится изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 8 месяцев или изониазидом и этамбутолом в те-чение 10 месяцев. В этом случае общая продолжительность лечения составляет 10-12 месяцев.
При множественной резистентности МВТ к изониазиду и рифампи-цину больному назначается IV индивидуальный режим химиотерапии.
Химиотерапию в соответствии с На режимом лечения получают больные с рецидивом заболевания, получающих неадекватную химиотерапию более 1-го месяца (неправильная комбинация препаратов и недостаточные дозы), и невысоким риском лекарственной устойчивости МВТ.
Интенсивная фаза терапии предусматривает назначение в течение 3 месяцев 5 основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, ри-фампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин (3 HRZES) и за этот срок пациент должен получить 90 доз комбинации назначенных лекарств. В интенсивной фазе применение стрептомицина ограничено 2 месяцами (60 доз).
Интенсивная фаза терапии может быть продолжена при сохранении бактериовыделении и при отрицательной клинико-рентгенологической динамике заболевания, пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.
Если к концу интенсивной фазы лечения продолжается бактериовы-деление по микроскопии мазка и посева мокроты и выявлена лекарственная резистентность к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину то вносятся изменения в режим химиотерапии. При этом остаются те основные препараты, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза, и дополнительно вводятся в режим не менее 2 резервных химиопрепаратов, ведет к удлинению интенсивной фазы еще на 2-3 месяца.
Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты и положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса. При сохранении чувствительности МВТ лечение продолжается 5 месяцев (150 доз) 3 препаратами: изониазидом, рифампицином, этамбутолом (5 HRE) ежедневно или в интермиттирующем режиме 3 раза в неделю.
Общая продолжительность лечения 8-9 месяцев.
Химиотерапию в соответствии с Пб режимом химиотерапии применяют у больных с высоким риском развития лекарственной резистентности МВТ. Это пациенты, у которых имеются эпидемиологические (высокий уровень резистентности микобактерий к изониазиду и рифампицину в данном регионе), анамнестические (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими микобактерий с множественной лекарственной резистентностью), социальные (лица БОМЖ, освобожденные из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные с неэф-фективным лечением по I, II, III режиму химиотерапии, больные с неадекватным лечением на предыдущих этапах, больные с перерывами в лечении, больные с остро прогрессирующими формами туберкулеза) основания для предположения о множественной лекарственной резистентности МВТ.
Лечение данной группы больных существенно осложняется так называемым феноменом «индукции нарастающей поливалентной лекарственной резистентностью МВТ [Мишин В.Ю., 1998]. Данный феномен проявляется у больных с исходной множественной лекарственной резистентностью МВТ к изиниазиду и рифампицину и когда о ней до получения данных о лекарственной чувствительности по непрямому методу бывает неизвестно. В этих случаях лечение больных по I и На режиму химиотерапии, к концу 2-3 месяца индуцирует (усиливает) формирование резистентности МВТ не только к паразинамиду, этамбутолу и аминогликозидам, но и к протионамиду (этионамиду) и в ряде случаев к другим резервным препаратам. Этот процесс индукции обычно является тем механизмом, который определяет неэффективность проводимой химиотерапии и прогрессирования туберкулеза.
У таких пациентов возможно в интенсивную фазу в течение 2-3 месяцев применение эмпирического режима химиотерапии, до получения данных о лекарственной резистентности микобактерий, состоящего из изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, канамицина (кап-реомицина), фторхинолона или протионамида (3 HRZEK [Cap]Fq[Pt]).
При множественной резистентности МВТ к изониазиду и рифампицину больному назначается IV индивидуализированный режим терапии.
Химиотерапию в соответствии с III режимом химиотерапии получают больные с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких (протяженностью до 2 сегментов) с отсутствием выделения МВТ при микроскопии мокроты или иного диагностического материала. В основном это больные с очаговым, ограниченным инфильтративным туберкулезом и туберкулемами.
В течение 2 месяцев интенсивной фазы химиотерапии используются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (2 HRZE). Ведение в режим химиотерапии четвертым препаратом этамбутола, обусловлено высокой начальной резистентностью микобактерий туберкулеза к стрептомицину.
Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 месяца (60 доз). Если получен положительный результат посева культуры МВТ, а результат чувствительности еще не готов лечение продолжается до получения сведений о лекарственной чувствительности, даже если продолжительность интенсивной фазы лечения превысит 2 месяца (60 доз).
Показанием для фазы продолжения лечения является выраженная клинико-рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4 месяцев (120 доз) проводится химиотерапия изониазидом и рифампицином (4 HR) как ежедневно, так и в инттермиттирующем режиме 3 раза в неделю или же 6 месяцев изониазидом и этамбутолом (6 НЕ).
Общая продолжительность терапии 6-8 месяцев.
Следует отметить, что при проведение I, Па, Пб и III режимов химиотерапии у больных туберкулезом легких обоснованным бывает использование комбинированных противотуберкулезных препаратов, таких как Майрин-П и Майрин (Wyeth Whitehall Export Ges/m.b.H.). Оптимальная комбинация основных противотуберкулезных препаратов в одной таблетке позволяет проводить строго контролируемую химиотерапию, что является приоритетом при лечении больных туберкулезом.
При выявлении неустранимых побочных реакций токсического характера на изониазид или рифампицин, но при сохранении к ним чувствительности МВТ, возможна замена препарата. Заменять препарат необходимо только на его аналог, а не на другой резервный противотуберкулезный препарат. Так изониазид можно заменять фтивазидом, ме-тазидом или феназидом, а рифампицин - рифабутином.
В случае неустранимых аллергических реакций замена на аналоги не показана, и препараты данной группы исключают из режима химиотерапии. При этом изониазид или рифампицин заменяют на 2 резервных препарата.
IV режим химиотерапии назначается больным туберкулезом, выделяющим множественно лекарственные резистентные микобактерии. Подавляющее большинство их составляют больные фиброзно-кавернозным и хроническим диссеминированным туберкулезом, с наличием деструктивных изменений, сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулезом и наличием деструкции.
Перед началом химиотерапии необходимо обязательно уточнить лекарственную чувствительность микобактерии по данным предшествующих исследований, а также в процессе обследования больного перед началом лечения. Поэтому желательно применение ускоренных методов бактериологического исследования полученного материала и ускоренных методов определения лекарственной чувствительности, в том числе использую ВАСТЕС и прямой метод бактериологического исследования.
Лечение проводится по индивидуальным режимам химиотерапии, согласно данным лекарственной резистентности МВТ, и должно осуществляться в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где проводится централизованный контроль качества микробиологиче-ских исследований и необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин, амикацин, протионамид, фтор-хинолоны, циклосерин, капреомицин, ПАСК, рифабутин (микобутин).
Интенсивная фаза лечения составляет 6 месяцев, в течение которых назначается комбинация как минимум из 5 химиопрепаратов: пиразина-мида, этамбутола, фторихинолона, канамицина, (амикацина/капреоми-цина), протионамида, (циклосерина/ПАСК) (6 ZEFqK[A/Cap]Pt[Cs/Pas). При этом больным рекомендуется принимать лекарства ежедневно и не применять резервные препараты в интермиттирующем режиме, т. к. не существует подтверждающих эту возможность клинических испытаний.
При резистентности к этамбутолу, пиразинамиду и/или другому препарату возможна замена на капреомицин, циклосерин или ПАСК.
Интенсивная фаза должна продолжаться до получения положительной клинико-рентгенологической динамики и отрицательных мазков и посевов мокроты. В этот период искусственный пневмоторакс и хирургическое лечение является важным компонентом лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких с множественной резистентностью микобактерии, однако при этом должен быть проведен полный курс химиотерапии.
Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии и посева мокроты, положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания.
Комбинация препаратов должна состоять как минимум из 3 резервных препаратов, таких как этамбутол, пиразинамид, протионамид (этио-намид), ПАСК и фторхинолон, которые применяются в течение не менее 12 месяцев (12 ZEPt[Fq/Pas/Cs]).
Общая длительность лечения больных определяется сроками прекращения бактериовыделения и стабилизацией процесса в легких. В этом плане из-за большой опасности малой эффективности использования комбинации резервных препаратов, а также рецидивов туберкулеза, вызванного множественно резистентным возбудителем, химиотерапия проводится не менее 12-18 месяцев. При этом очень важно обеспечить длительное лечение таких больных резервными противотуберкулезными препаратами.
Следует отметить, что с позиций доказательной медицины не все выше приведенные режимы химиотерапии и длительность лечения обоснованы контролируемыми клиническими испытаниями (табл. 3).
В настоящее время обоснованным и доказанным в многоцентровых комплексных клинико-рентгенологических и микробиологических исследованиях является режим химиотерапии, состоящий из комбинации ос-новных противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифампицина, пиразинамида этамбутола или стрептомицина), при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких, вызванным МБТ чувствительными к этим препаратам. В отношении режима химиотерапии, состоящего из комбинации резервных противотуберкулезных препаратов (протионамида, канамицина (капреомицина), циклосерина, ПАСК и фторхинолонов), единого мнения нет, так как практически отсутствуют многоцентровые когортные клинические исследования. В большинстве случаев этот режим, данный режим химиотерапии и сроки его применения носят эмпирический характер (табл. 3).
Таблица 3 Доказательная база режимов химиотерапии при лечении больных туберкулезом легких
| Приоритет | Определение | Режимы химиотерапии |
| А | Данные рандомизированных плацебо контролируемых клинических испытаний | Нет данных |
| В | Данные когортных многоцентровых контролируемых клинических исследований. Данные многочисленных исследований или убедительные результаты неконтролируемых исследований | Режим химиотерапии в комбинации: Н + R + Z + E/S при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких с сохраненной чувствительностью МБТ в течение 6 месяцев |
| С | Мнения авторитетных учреждений, основанные на клиническом опыте, проведенных исследований или отчетов экспертов. Публикации в научной литературе | Режим химиотерапии резервными противотуберкулезными препаратами туберкулеза легких, вызванного МБТ с множественной резистентностью в течение 22-24 месяцев |
Проведение основного курса химиотерапии может осложняться наличием у больного сопутствующих заболеваний. В этих случаях возможна определенная коррекция соответствующего режима химиотерапии. 1. Химиотерапия туберкулеза у больных сахарным диабетом Сахарный диабет у больных туберкулезом органов дыхания отличается тяжестью течения, высокой частотой (более 90%) и выраженностью диабетических микроангиопатий, обусловливающих плохую переносимость противотуберкулезных препаратов. При сахарном диабете I типа(инсулинзависимом) наиболее частыми осложнениями являются диабетическая нефропатия, требующая уменьшения дозы противотуберкулезных препаратов вдвое при ежедневном назначении или применения ин-термиттирующих режимов приема (3 раза в неделю). При сахарном диабете II типа (инсулиннезависимом) чаще наблюдаются диабетическая ретинопатия (возрастает риск ухудшения зрения при применении этамбутола) и полинейропатия (ухудшающая переносимость изониазида и приводящая к необходимости применения иных препаратов группы ГИНК, таких как фтивазид, метазид и феназид). Появление ацетона в моче может являться первым признаком токсического гепатита у больных сахарным диабетом и туберкулезом, особенно у лиц молодого возраста.
Туберкулезное воспаление и противотуберкулезные препараты отрицательно влияют на инкреторную функцию поджелудочной железы и чувствительность к инсулину тканей организма. В связи с этим в процессе противотуберкулезной терапии неизбежно увеличивается потребность в инсулине при диабете I типа до 60 ЕД в сутки. У больных диабетом II типа при распространенном туберкулезе необходимо назначение комплексной сахара снижающей терапии пероральными средствами и инсулином.
Лечение проводится по соответствующим режимам химиотерапии, при этом с осторожностью назначают изониазид и аминогликозиды. 2. Химиотерапия туберкулеза у больных с патологией печени Если нет признаков хронических поражений печени, то обычную химиотерапию по соответствующему стандартному режиму могут получать следующие больные: хронические носители вируса гепатита; больные, перенесшие острый гепатит в прошлом; лица, злоупотребляющие алкоголем.
В случаях, когда возникает необходимо лечить туберкулезный процесс у больного острым гепатитом, самой безопасной будет сочетание терапии феназидом, стрептомицином и этамбутолом (с максимальной продолжительностью приема этих препаратов до 3 месяцев), пока не разрешится острый гепатит. Затем больной может получать лечение по схеме продолжения лечения в виде шестимесячного курса феназида и рифабутина (рифампицина).
У больных с хроническими заболеваниями печени изониазид в сочетании с рифабутином (рифампицином) и плюс одно или два лекарства, не обладающих гепатотоксичностью (например, стрептомицин и этамбутол) без опасений могут быть использованы для лечения в течение 8 месяцев. Альтернативный режим предусматривает лечение в интенсивной фазе терапии стрептомицином, феназидом и этамбутолом, а в фазе продол-жения химиотерапии - феназидом и этамбутолом. Общая продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Больным с поражениями печени не рекомендуется назначать пиразинамид.
Больным с хроническими заболеваниями печени химиотерапия может быть проведена по следующей схеме: 2 месяца - феназид, рифабутин (рифампицин), стрептомицин и этамбутол, затем еще 6 месяцев - феназид и рифабутин (рифампицин) или 10 - месяцев феназид и этамбутол.
3. Химиотерапия туберкулеза у больных с почечной недостаточностью Больным с почечной недостаточностью можно назначать изониазид,
рифампицин (рифабутин) и пиразинамид, так как эти препараты почти полностью элиминируются из организма с желчью или метаболизиру-ются в нетоксические продукты. Поэтому данные препараты больным с почечной недостаточностью можно назначать в стандартной дозировке. Больные с тяжелой почечной недостаточностью должны вместо изо-ниазида получать феназид, чтобы предупредить развитие периферических невритов. Стрептомицин и этамбутол выделяются из организма больного почками. При возможности регулярно контролировать функцию почек можно проводить лечение стрептомицином и этамбутолом в уменьшенных дозах. Самая безопасная схема лечения больных с почечной недостаточностью - феназид, рифампицин (рифабутин), пиразинамид в течение 2 месяцев с последующим переходом на феназид и рифампицин - в течение 6 месяцев.
4. Химиотерапия туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и у больных СПИДом
Лечение туберкулеза у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-ин фекции ничем не отличается от лечения ВИЧ-отрицательных пациенто и проводится по соответствующим режимам химиотерапии.
В некоторых случаях эффективным препаратом для лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных остается стрептомицин, но его применение возможно только в том случае, если гарантировано использование одноразовых шприцев и игл. Если этого не соблюдается, то от стрептомицина необходимо отказаться и больные должны вместо него принимать этамбутол.
При лечении больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции, осложненной СПИД-ассоциированной бактериальной микрофлорой, в частности М. avium-intracellulare complex, необходимо применение ри-фабутина, обладающего более широким спектром антибактериальной активности, чем рифампицин.
5. Лечение беременных женщин
До начала лечения туберкулеза очень важно спросить у женщины о возможной беременности. Большинство противотуберкулезных препа-ратов не представляют опасности для беременных. Исключение составляют амикогликозиды (стрептомицин, канамицин, амикацин и капрео-мицин), которые проявляют ототоксичность по отношению к плоду, и этамбутол, влияющий на органы зрения. Эти препараты не следует применить во время беременности. Химиотерапию проводят индивидуализировано. Очень важно объяснить беременной женщине, что аккуратное лечение туберкулеза по стандартному режиму химиотерапии имеет большое значение для благоприятного исхода беременности.
6. Лечение женщин, кормящих детей грудным молоком
Больные туберкулезом женщины, кормящие своих детей грудным молоком, должны получить полный курс противотуберкулезного лечения по соответствующему режиму химиотерапии. Своевременная химиотерапия - лучший способ профилактики передачи инфекции ребенку. Во время грудного вскармливания могут применяться все противотуберкулезные препараты, поэтому женщины, получающие специфическую терапию, могут без опасений продолжать кормить своих детей грудным молоком. Мать и ребенок должны находиться вместе, причем ребенок должен оставаться на грудном вскармливании.
7. Лечение женщин, принимающих пероральные контрацептивы Рифампицин взаимодействует с пероральными контрацептивами, снижая эффективность предупреждения беременности. Поэтому женщины, принимающие пероральные противозачаточные таблетки, во время лечения рифампицином должны по совету врача, принимать таблетки с большей дозой эстрогена (50 мкг) или использовать другие способы контрацепции.
Следует подчеркнуть, что оценка эффективности основного курса этиотропного лечения по всем категориям химиотерапии должна проводится с комплексным учетом клинико-рентгенологических данных, включающих нормализацию клинических и функциональных параметров заболевания, стойкого прекращения бактериовыделения по микроскопии и посева мокроты на питательные среды, рассасывания и уплотнения инфильтративных изменений и закрытия каверн в легких.
Для оценки эффективности каждого курса химиотерапии необходим квартальный когортный анализ с использованием стандартных определений его результатов.
Эффективный курс химиотерапии, подтвержденный клинически, рентгенологически и микробиологически - пациент, выделявший МБТ до начала лечения, полностью получил соответствующий режим химиотерапии и у него при положительной клинико-рентгенологической динамике, не менее чем двукратно подтверждено отсутствие бактериовыделения: на 5-м месяце и при окончании курса химиотерапии.
Эффективный курс химиотерапии, подтвержденный клинически и рентгенологически - пациент, с исходно отсутствующим бактериовыде-лением, полностью получил соответствующий режим химиотерапии и у него отмечена положительная клинико-рентгенологическая динамика.
Неэффективный курс химиотерапии - у пациента сохраняется или появляется бактериовыделение на 5-м месяце химиотерапии и позже или же у больного с исходно отсутствующим бактериовыделением имеет место отрицательная клинико-рентгенологическая динамика, потребовавшая изменения режима химиотерапии.
Досрочное прекращение химиотерапии - пациент прервал лечение на 2-м месяца и более.
Смерть - больной умер во время прохождения курса химиотерапии от любой причины.
Больной выбыл из-под наблюдения - пациент выбыл из-под наблюдения учреждения, где он проходил курс химиотерапии (в другую административную территорию или ведомство) и результат химиотерапии
неизвестен.
В заключении необходимо отметить, что химиотерапия в настоящее время остается одним из ведущих методов комплексного лечения больных туберкулезом. Однако следует иметь ввиду, что не у всех больных удается выдержать стандартный режим в течение определенного времени, причем основными причинами отмены одного или нескольких препаратов является резистентность микобактерий к этим препаратам, их непереносимость и сопутствующие заболевания.
В связи с этим, в настоящее время на начальном этапе лечения принято использовать стандартный режим, с последующей его коррекцией в зависимости от динамики заболевания. Если, к моменту окончания интенсивной фазы лечения наблюдается положительная динамика процесса (значительное или частичное рассасывание инфильтратов в легких, уменьшение микобактериальной популяции и с учетом хорошей переносимости всех назначенных препаратов), то лечение продолжают по категориям химиотерапии. В отсутствии эффекта в течение интенсивной фазы лечения необходимо уточнить причину этого.
При развитии лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза к препарату (препаратам) необходимо его заменить и удлинить проведение химиотерапии.
В случае возникновения неустранимых побочных реакций также следует изменить метод введения препарата или заменить его другим альтернативным. Коррекция химиотерапии обуславливает индивидуальный подход к больному и всецело зависит от конкретных условий.
Приложение
1. ОСНОВНЫЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Изониазид (honiazid) и его производные
Препарат из группы гидразид изоникатиновой кислоты (ГИНК) активен в отношении М. tuberculosis. В диких штаммах микобактерий устойчивые формы встречаются с частотой 1:100 000. Изониазид бактерицидно действует на быстро и медленно размножающиеся микобактерий, расположенные вне- и внутриклеточно. В микобактерий его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Абсолютно необходимое условие для поглощения изониазида микобактерией - аэробиоз. Возможно формирование устойчивости М. tuberculosis к препаратам ГИНК. Изониазид проникает во все физиологические жидкости - спинномозговую, плевральную, асцитическую.
Показания. Туберкулез (в комбинации с другими препаратами), первичная и вторичная химиопрофилактика инфицированных и контактных по туберкулезу (5-10 мг/кг/сут).
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ранее возникавшие токсические гепатиты во время приема изониазида, острая печеночная недостаточность любой этиологии, выраженный атеросклероз. Изониазид в дозах более 10 мг/кг противопоказан при беременности, ИБС, гипертонической болезни 2-3-й стадии, легочно-сердечной недостаточности 3-й степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, ХПН, остром гепатите и циррозе печени.
Побочные эффекты. Токсические поражения центральной и периферической нервной системы (периферические нейропатии, токсическая энцефалопатия, интоксикационный психоз, мышечные подергива-ния и генерализованные судороги, нарушение чувствительности, неврит зрительных нервов) поражение мотонейронов с последующим снижением функции дыхательной мускулатуры. У больных эпилепсией изониазид может провоцировать развитие судорожных припадков. Токсический гепатит (чаще встречается у лиц с быстрым типом ацетили-рования). Возможно раздражение желудочно-кишечного тракта. Стимуляция коры надпочечников приводит к развитию гинекомастии, дисменореи, кушингоида, увеличение содержания глюкозы в крови, подъему системного и легочного АД, ишемии миокарда у пожилых. В то же время изониазид снижает эффективность экзогенных глюкокорти-коидов, уменьшает их концентрацию в крови. В единичных случаях отмечены тяжелые лихорадочные реакции при химиопрофилактике изо-ниазидом. Побочные эффекты обычныыо возникают, если есть такие факторы риска как диабет, алкоголизм, хроническая почечная недостаточность, плохое питание и ВИЧ-инфекция. В этом случае необходимо профилактически назначать пиридоксин 10 мг ежедневно в интенсивную фазу лечения.
Передозировка. Тошнота, рвота, нарушение зрения и речи, позднее угнетение дыхания, кома, судороги. Возможен смертельный исход.
Меры предосторожности. У лиц с низкой скоростью ацетилирования высокие дозы изониазида вызывают периферические нейропатии, так как препарат нарушает метаболизм пиридоксина. Необходимо профилактически назначать пиридоксин. Следует регулярно контролировать функцию печени.
Дозы и применение. Внутрь после еды 5-8 мг/кг ежедневно, а также в интермиттирующем режиме - через день или 2 раза в неделю 10-15 мг/кг, но не более 750 мг/сут. Длительность курса не ограничена. Внутримышечное введение показано при сопутствующих заболеваниях ЖКТ, уклонении больных от приема внутрь и контролируемой химиотерапии на амбулаторном этапе. При внутривенном введении используют 10% раствор изониазида из расчета 10 мг на/кг и через 30 мин в/м вводят 2 мл пиридоксина. Растворяют изониазид только в воде для инъекций. Изониазид используют в виде ингаляций, эндолюмбально (до 2,5 мг/кг), внут-риплеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. При внутрикавер-нозном введении преимущество отдают инсуфляции сухого вещества, поскольку минимальное время экспозиции препарата должно быть не менее 1,5 ч. Детям доза 10 мг/кг/сут. При тяжелых процессах дозу увеличивают до 15 мг/кг.
Феназид [fenazid]
Феназид синтезирован отечественными учеными, относится к производным ГИНК и представляет собой хелатный комплекс двухвалентного железа и изониазида. Благодаря блокаде хелатного центра молекулой железа феназид обладает меньшей токсичностью по сравнению с изониазидом. Изучение физико-химических свойств феназида показало, что при окислении он образует быстро растворимое соединение - изо-никотиновую кислоту и нетоксичные продукты (азот, железо, протоны и ионы) и не образует гидразинового компонента, а обладает достаточно высокой константой устойчивости (К = 6,59) и оптимальным коэффициентом распределения (Кр = 1,48). В отличие от изониазида метаболизм феназида происходит независимо от типа ацетилирования, т. к. он не является субстратом N-ацетилтрансферазы и основным путем метаболизма феназида является окисление. В отличие от изониазида в суточной моче отсутствуют изониазид и ацетилизониазид - основные соединения, ответственные за развитие побочных эффектов при длительном лечении больных туберкулезом препаратами ГИНК.
Показания. Туберкулез (в комбинации с другими препаратами), при непереносимости изониазида как альтернативный препарат. Первичная и вторичная химиопрофилактика инфицированных и контактных по туберкулезу без сочетания с другими препаратами.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препаратам железа.
Побочные эффекты. Гиперчувствительность при непереносимости препаратов железа.
Дозы и применение. Средняя суточная доза для взрослого 0,5 г (по 0,25 г 2 раза в день).
Фтивазид [ftivazid]
Фтивазид - по химиотерапевтическим свойствам и показаниям к применению близок к изониазиду. По сравнению с изониазидом медленнее всасывается из желудочно-кишечного тракта, при его применении создается несколько меньшая концентрация гидразида изоникотиновой кислоты в крови.
Показания. Туберкулез (в комбинации с другими препаратами), при непереносимости изониазида как альтернативный препарат, первичная и вторичная химиопрофилактика инфицированных и контактных по туберкулезу без сочетания с другими препаратами.
Противопоказания. Стенокардия и пороки сердца с декомпенсацией, органические заболевания ЦНС, заболевания почек нетуберкулезного характера, сопровождающиеся нарушением выделительной функции.
Побочные эффекты. Аналогичные тем, которые наблюдаются при применении изониазида. Для их предупреждения рекомендуется применять пиридоксин.
Дозы и применение. Средняя суточная доза для взрослого 1,0 - 1,5 г (по 0,5 г 2-3 раза в день); для детей 0,02-0,03-0,04 г/кг - не более 1,5 г в сутки.
Метазид (tnetazid)
По противотуберкулезной активности близок к фтивазиду.
Показания. Туберкулез (в комбинации с другими препаратами), при непереносимости изониазида как альтернативный препарат, первичная и вторичная химиопрофилактика инфицированных и контактных по туберкулезу без сочетания с другими препаратами.
Противопоказания. Стенокардия и пороки сердца с декомпенсацией, органическиезаболевания ЦНС, заболевания почек нетуберкулезного характера, сопровождающиеся нарушением выделительной функции.
Побочные эффекты. Аналогичные тем, которые наблюдаются при применении изониазида. Для их предупреждения рекомендуется применять пиридоксин.
Дозы и применение. 0,5 г 2 раза в день для взрослых; для детей - из расчета 0,02-0,03 г/кг; суточную дозу дают в 2-3 приема.
Рифамицины
Рифамицины - группа антибиотиков, образующихся при биосинтезе лучистого гриба Streptomyces mediterranei.
Рифампицин (rifampicin)
Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия. Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы (полимеразы рибонуклеиновой кислоты) в чувствительной к нему бактерии. При этом он не подавляет активность фермента у млекопитающих. Особенно эффективен в отношении быстро размножающихся, расположенных внеклеточно микроорганизмов, но действует и на внутриклеточные возбудители. В очагах поражения рифампицин создает концентрации, почти в 100 раз превышающие минимально ингибирующие для М. tuberculosis. Препарат хорошо всасывается (но пища снижает биодоступность) и распределяется, проникает в клетки, проходит через ГЭБ. Метаболи-зируется в печени. Выделяется с желчью и мочой, частично со слюной и слезной жидкостью. Т1/2 2-5 ч. Рифампицин обладает высокой гепато-токсичностью и является мощным индуктором Р450.
Показания. Все формы туберкулеза (в комбинации с другими препаратами). Не рекомендуется назначение рифампицина при лечении других инфекций.
Противопоказания. Недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит, кормление грудью, выраженные нарушения функции почек, повышенная чувствительность к рифамицинам, I и конец III триместра беременности.
Побочные эффекты. В течение первых 2 месяца лечения возникают небольшие проходящие изменения печеночной функции с повышением уровня трансаминаз, которые не требуют специального лечения. Более серьезные изменения тошнота, рвота, анорексия, диарея (антибиотик-ассоциированный колит) и токсические гепатиты, встречаются особенно у тех, у кого раньше были заболевания печени. Имеются сообщения об единичных случаях развития гепатита с летальным исходом, о развитии порфирии во время лечения рифампицином. Тромбоцитопения, острая гемолитическая анемия (развивается через 2-3 ч после приема рифампицина). Возможны анафилактоидные реакции, лейкопения, тромбоз глубоких вен, нарушения менструального цикла, интерстициальный нефрит, некроз почечных канальцев, нарушения зрения, герпетоидные реакции, гриппоподобный синдром. При прерывистом лечении встречаются 6 синдромов побочного действия - гриппоподобный, абдоминальный и респираторный, анафилактический шок, почечная недостаточность и тромбопеническая пурпура.
Меры предосторожности. Необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением активности трансаминаз сыворотки крови и исследованием обмена желчных пигментов. Незначительная реакция со стороны печени не служит показанием к отмене рифампицина. Препарат нарушает захват печенью и экскп&ецию билирубина, поэтому в первые 2-3 недели его применения концентрация в плазме как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина может увеличиваться. Гипоальбуминемия увеличивает риск гЪражения печени за счет повышенного содержания несвязанного рифамгЛяцина. При внутривенном введении рифампицина попадание препарат; за пределы вены вызывает раздражение и воспалительную реакцию. Мрча, слюна и другие секреты окрашиваются в оранжево-красный цвет, и
Лекарственные взаимодействия. Рифампицин являеа :я одним из наиболее мощных индукторов цитохрома Р450, поэтому oi усиливает метаболизм в печени многих препаратов, кортикостероиднь х гормонов, сердечных гликозидов, антикоагулянтов, теофилина, липо^ильных (3-блока-торов, циклоспорина, пероральных антидиабетических Препаратов и др. В результате снижаются их концентрации в крови и ослабляется эффект. Алюминийсодержащие антоциды снижают, а ко-тримо!тсазол повышает концентрацию рифампицина в сыворотке крови. Антагонизм при сочетании с оксациллином. Рифампицин снижает эффективно ть пероральных контрацептивов у женщин, принимающих противозачат энные таблетки.
Дозы и применение. Взрослым при лечении туберкулеза 8-12 мг/кг/сут, обычно 45Gr600 мг/сут однократно утром за 30-60 мин, ;о завтрака (или через 2 ч после завтрака; прием жирной пищи снижав\' концентрацию рифампицина в крови) ежедневно или 3 раза в неделю. П эепарат используют при лечении впервые выявленных и рецидивных больных в комбинации с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом и а ганогликозида-ми. Длительность приема не ограничена (6-9 мес). При почечной недостаточности доза до 600 мг не требует коррекции. У ново южденных доза 5—10 мг/кг/сут (в 2-3 приема). Новорожденным необход мо вводить витамин К для предупреждения кровотечений. Детям преп фат назначают из расчета 8-10 мг/кг, но не более 450 мг/сут.
Рифабутин (rifabutin)
Производное рифампицина (полусинтетический ант *биотик широкого спектра). Препарат ингибирует ДНК-зависимую PI [К-полимеразу, чувствительных к нему возбудителей, не влияя на соответ :твующий фермент млекопитающих. Исследования in vitro показали, ч о 5-15% штаммов М. tuberculosis, проявляющих резистентность к рифа ишицину, являются чувствительными к рифабутину.
Показания. Туберкулез и микобактериозы у ВИЧ-инфищ рованных больных; предупреждение генерализации инфекции, вызванной Л Т. avium complex.
Противопоказания. Непереносимость рифамицинов.
Побочные эффекты. Сыпь, изменения со стороны ЖКТ и нейтропе-ния. Рифабутин окрашивает в темно-оранжевый цвет мочу, кал, слюну, мокроту, слезы и кожу, необратимо окрашивает контактные линзы. Меры предосторожности. Тератогенность рифабутина не доказана. Применения рифабутина у беременных должно быть оправдано ожидаемым от него эффектом.
Дозы и применение. Взрослым при лечении туберкулеза 300 мг в 1 прием, при плохой переносимости 150 мг 2 раза в сутки с пищей. При почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Детям не рекомендуется. Лечение нетуберкулезных микобактериальных заболеваний по 450-600 мг ежедневно.
Пиразинамид (pyrazinamidum)
Амид пиразинкарбоновой кислоты, синтетический туберкулостатик, в больших дозах оказывает бактерицидное действие в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микобактерий. Препарат хорошо проникает в инкапсулированные очаги и не утрачивает активность в кислой среде казеозных масс и очагах острого воспаления.
Показания. Туберкулез (в комбинации с другими препаратами).
Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату, тяжелые заболевания печени, подагра. При беременности его назначают только при крайней необходимости.
Побочные эффекты. Гиперурикемия, сопровождающаяся артралгией (особенно плечевого сустава) и миалгией, гепатотоксические реакции, аллергические реакции (лихорадка, порфирия, дизурия, увеличение содержания глюкозы в крови, изменение периферической крови: тромбо-цитопения и сидеробластная анемия с эритроидной гиперплазией, вакуолизация эритроцитов и повышение концентрации железа в сыворотке крови.
Меры предосторожности. Симптоматическое лечение гиперурикемии ацетилсалициловой кислотой обычно бывает достаточным, и прерывать применение пиразинамида приходится редко. Гиперурикемию также можно уменьшить назначением препаратов кортикотропина. Требуется осторожность при назначении препарата больным сахарным диабетом.
Перед назначением пиразинамида необходимо определить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и провести биохимическое исследование функции печени.
Дозы и применение. Взрослым внутрь 1,5-2 г/сут, 25-30 мг/кг ежедневно, при применении 3 раза в неделю суточная доза увеличивается до 35 мг/кг. Длительность приема с другими противотуберкулезными препаратами не ограничено. Больным старше 65 лет начальную дозу уменьшают и контролируют функцию печени и почек Детям назначают 20-30 мг/кг.
Этамбутол (ethambutolum)
Препарат активен только в отношении размножающихся микобактерий, расположенных вне- и внутриклеточно, оказывает бактерио-статическое действие, тормозит развитие резистентности к другим препаратам. Этамбутол быстро поглощается микобактерией, его внутриклеточная концентрация в 2 раза превышает таковую в среде. Антибактериальный эффект в отношении М. tuberculosis наступает через 1-2 дня.
Показания. Туберкулез (в комбинации с другими препаратами).
Противопоказания. Неврит зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз, беременность, повышенная чувствительность к препарату.
Побочные эффекты. В начале лечения возможно усиление кашля с увеличением количества мокроты, ограничение полей зрения, образование скотом, цветовая слепота на красный и зеленый цвета, неврологические расстройства (головная боль, парестезии, учащение эпилептических припадков, диспепсические расстройства), обострение подагры или развитие гиперурикемии в связи с уменьшением почечного клиренса ура-тов, анафилактоидные реакции, неврит периферических нервов, брон-хоспастические реакции.
Меры предосторожности. Этамбутол не назначают маленьким детям (обычно до 2 лет, безопасность препарата для детей младше 13 лет не доказана), а также во всех случаях, когда проверить состояние зрения невозможно (крайняя тяжесть состояния, психические расстройства). Перед назначением обязательно проверяют остроту зрения, поля зрения и цветоощущение, 1 раз в месяц необходим контроль за остротой зрения и цветоощущением. При нарушениях зрения препарат отменяют, так как он вызывает дозозависимый ретробульбарный неврит зрительного нерва. Эти явления обратимы: после отмены этамбутола зрительные функции восстанавливаются обычно в течение 2-8 нед. (в единичных случаях происходят необратимые изменения, особенно долго восстанавливается цветовое зрение). С осторожностью применяют при ХПН. Для монотерапии препарат не используют. При одновременном назначении с изониазидом этамбутол замедляет развитие устойчивости М. tuberculosis. Не следует одновременно применять этамбутол с этионамидом ввиду их фармакологического антагонизма, их лучше назначать через день. Не следует одновременно назначать этамбутол и другие препараты, оказывающие нейротоксическое действие.
Дозы и применение. 15-25 мг/кг, взрослым обычно 1,2-1,4 г 1 раз в сутки, при применении 3 раза в неделю суточная доза увеличивается до 30 мг/кг. Детям 15 мг/кг/сут.
Стрептомицин (streptomycin)
Аминогликозидный бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, продуцируемый Actinomyces globisporus streptomycini (griseus). Активен в отношении быстро размножающихся микобактерий, расположенных внеклеточно, быстро проникает во внеклеточные компоненты большинства тканей и достигает бактерицидной концентрации в туберкулезных кавернах. Стрептомицин не проникает через клеточную стенку, через мозговые оболочки и плевру при отсутствии воспалительных изменений.
Показания. Туберкулез (в комбинации с другими препаратами). Не рекомендуется назначение стрептомицина для лечения других инфекционных заболеваний.
Противопоказания. Гиперчувствительность к аминогликозидам, поражение слухового нерва, вестибулярные нарушения, myasteniagravis, облитерирующий эндартериит, тяжелая почечная недостаточность, беременность.
Побочные эффекты. Онемение вокруг рта и парестезии (непосредственно после инъекции), ототоксическое действие, аллергические реакции (сыпь, лихорадка, анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, крапивница, ангионевротический отек, многоформная экссудатив-ная эритема, макулопапулезный дерматит, эозинофилия, сывороточная болезнь, органоспецифическое поражение плевры), при длительном применении угнетение иммунитета. Редко возникают гемолитическая и ап-ластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения и волчаночнопо-добные реакции. Возможны токсические реакции со стороны печени и почек. При длительном применении возможно развитие сетчатого фиброза легких.
Меры предосторожности. Назначают с осторожностью при почечной недостаточности. При появлении аллергических реакций (особенно в первые дни или недели приема) препарат необходимо немедленно отменить. Стрептомицина сульфат содержит метабисульфит натрия, способный вызывать анафилактические состояния. Детям не рекомендуют назначение стрептомицина ввиду болезненности инъекций и риска нарушения слуха. Медицинскому персоналу следует работать со стрептомицином в защитных перчатках для предотвращения развития аллергического дерматита. Перед назначением стрептомицина обязательны аудиометрия и исследование скорости клубочковой фильтрации.
Дозы и применение. Взрослым в/м 15 мг/кг/сут однократно или (во фтизиатрии) 2-3 раза в неделю. Длительность применения до 2 мес. При ХПН у больных пожилого и старческого возраста суточную дозу снижают до 7,5 мг/кг. Детям и подросткам 15-20 мг/кг/сут, но не более 0,5 г детям и 0,75 г подросткам.
Комбинированные основные препараты
Эти препараты используют на всех этапах контролируемого лечения. 4-компонентные препараты (Майрин-П) показаны в начальной интенсивной фазе терапии (стационарно и амбулаторно). Использование Майрина (3-компонентный препарат) особенно обоснованно в фазе продолжения терапии при амбулаторном лечении.
Майрин
Таблетки, изониазид 75 мг + рифампицин 150 мг + этамбутол 300 мг.
Майрин-П
Таблетки, изониазид 60 мг + рифампицин 120 мг + пиразинамид 300 мг + этамбутол 225 мг.
Рифатер
Таблетки, изониазид 50 мг + рифампицин 120 мг + пиразинамид 300 мг.
Рифинаг
Таблетки, изониазид 100 мг + рифампицин 150 мг.
Тибинекс
Таблетки, изониазид 100 мг + рифампицин 150 мг.
Трикокс
Таблетки, изониазид 100 мг + рифампицин 150 мг + пиразина! 350 мг.
Фтизиопирам
Таблетки, изониазид 150 мг + пиразинамид 500 мг.
Фтизиоэтам
Таблетки, изониазид 150 мг + этамбутол 400 мг.
РЕЗЕРВНЫЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ РЕПАРАТЫ
1намицин (капатус\'т)
Антибиотик группы аминогликозидов широкого спектра действия, юдуцируемый Actinomyces канатуceticus, оказывает бактерицидное йствие на М. tuberculosis резистентные к стрептомицину.
Показания. Лекарственно устойчивый туберкулез в сочетании с дру-;ми резервными препаратами. Не рекомендуется назначение канами-ша для лечения других инфекционных заболеваний.
Меры предосторожности. См. «Стрептомицин». При длительном при-гнении канамицина необходим постоянный контроль за содержанием эепарата в сыворотке крови (пиковая концентрация препарата в кро-1 15-30 мкг/мл, средняя постоянная концентрация <5-10 мкг/мл).
Противопоказания. Непереносимость препарата, нарушения слуха вестибулярные расстройства, нарушения функции почек, беремен-эсть.
Побочные эффекты. Ототоксическое, нефротоксическое действие, плергические реакции. Максимальная длительность применения при гчении туберкулеза 3-4 мес.
Дозы и применение. При лечении туберкулеза в/м 1 г 1 раз в сутки жедневно. При ХПН, а также больным пожилого и старческого воз-аста суточную дозу снижают до 750 мг 1 раз в сутки. При внутривен-ом введении суточная доза для взрослых составляет 15 мг/кг (капель-о в течение 30 мин). Детям старше 1 мес. канамицин вводят в/в ка-ельно или в/м из расчета 15-20 мг/кг/сут. Максимальная суточная доза 50 мг.
Амикацин (amikacin)
Полусинтетический антибиотик из группы аминогликозидов. Амикацин оказывает бактериостатическое действие на М. tuberculosis резистентных к стрептомицину.
Показания. Те же, что и у канамицина. Не рекомендуется назначать амикацин для лечения других инфекционных заболеваний.
Капреомицин [саргеотус\'т)
Антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus, оказывает сильное бактериостатическое действие. Он подавляет синтез белка бактериальной клетки. Эффект препарата распространяется на внутриклеточно расположенные микобактерии.
Показания. Лекарственно устойчивый туберкулез (в комбинации с другими резервными противотуберкулезными препаратами).
Противопоказания. Детский возраст, беременность и индивидуальная непереносимость.
Побочные эффекты. Нефротоксичность, ототоксичность, гепатоток-сичность, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, аллергические реакции, боль и уплотнение на месте инъекции.
Меры предосторожности. Следует регулярно контролировать функцию почек, печени, органов слуха и равновесие, а также электролитный состав крови. При патологии почек нужно соблюдать осторожность, увеличивать интервал между инъекциями.
Дозы и применение. Только в/м, препарат разводят в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций и вводят глубоко в мышцу по 1 г ежедневно в течение 2-3 месяцев, затем 2-3 раза в неделю до 12 месяцев.
Циклосерин (cycfoserinum)
Антибиотик широкого спектра действия, D-4-амино-З-изоксазолидон, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. Механизм действия циклосерина связан с угнетением синтеза компонентов клеточной стенки бактерий. Устойчивость к циклосерину развива:тся медленно. Циклосерин слабо действует на неделящиеся М. tuber-ulosis.
Показания. Лекарственно устойчивый туберкулез (в комбинации с фугими резервными противотуберкулезными препаратами).
Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату, эпилепсия, депрессия и психозы, тяжелая почечная недостаточность, алкоголизм, 5еременность.
Побочные эффекты. Нервно-психические расстройства, усиливающие-;я при перегревании пациента и психическом напряжении, эпилептиформ-ibie припадки, судороги, тремор, острые психозы, головокружение, де-юриентация с потерей памяти, раздражительность, агрессивность, па-эестезии, гиперрефлексия, гипогликемическое действие, аллергические эеакции.
Меры предосторожности. Токсический эффект препарата четко корре-тирует с его концентрацией в крови. Препарат выводится из организма три гемодиализе. Не рекомендуется применять циклосерин перед хирургическим вмешательством и в первую неделю после него. В амбулаторной практике циклосерин назначают с осторожностью после проверки его переносимости в стационаре. Этионамид и изониазид потенцируют ней-ротоксическое действие циклосерина. Во время лечения циклосерином недопустимо употребление алкоголя, увеличивающего неиротоксичность и риск эпилептических припадков. Для предотвращения и уменьшения побочных реакций одновременно с циклосерином назначается глютами-новая кислота, которая обладает свойством связывать избыток аммиака. Нежелательны комбинации циклосерина с кортикостероидами, из-за возможности усиления побочных реакций. При начальных проявлениях побочного действия в части случаев удается продолжить лечение на фоне применения глицина, витамина В6 или пиридоксальфосфата, седативных средств и транквилизаторов (при повышении возбудимости и при бессоннице - барбитураты, седуксен; при склонности к депрессиям - элениум, мелипрамин). В зависимости от показателей артериального давления используются спазмолитические и гипотензивные средства (папаверин, дибазол и др.). Во всех значительно выраженных случаях непереносимости циклосерин отменяется, иногда показана срочная консультация психиатра.
Дозы и применение. Внутрь 0,25 г 2-3 раза в день (но не более 1 г/сут) непосредственно перед едой. У детей доза 10-20 мг/кг, но не более 0,75 г/сут. В первые 5-7 дней дозу постепенно повышают до расчетной. Для лечения детей младшего возраста препарат не применяют.
Этионамид (ethionamidum) и протионамид (prothijnamidum)
Противотуберкулезные синтетические препараты-гомологи, тиами-ды производных изоникатиновой кислоты с равной антимикобактери-альной активностью. Препараты достаточно активны в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий, расположенных вне-и внутриклеточно, сохраняют эффективность в кислой среде, тормозят развитие резистентности к другим препаратам.
Показания. Лекарственно устойчивый туберкулез в комбинации с другими резервными препаратами.
Противопоказания. Беременность, повышенная чувствительность к препарату. Протионамид противопоказан также при остром гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, циррозе печени, остром гепатите и других заболеваниях печени в фазе обострения. Этионамид не назначают детям до 14 лет.
Побочные эффекты. Диспепсические явления («металлический» привкус во рту, ухудшение аппетита, тошнота, жидкий стул и снижение массы тела), гепатотоксичность, нейротоксичность, кожные высыпания, редко нарушения со стороны ЦНС (бессоница, возбуждение), нарушение менструального цикла.
Меры предосторожности. Перед назначением необходимы контроль функции печени и состояния ЖКТ, ежемесячно контроль активности печеночных трансаминаз.
Дозы и применение. Взрослым внутрь 0,75 г в сутки. Доза делится на 2-3 приема после еды (10-20 мг/кг). Детям протионамид назначают из расчета 20 мг/кг.
Натрия пара-аминосалицилат (sodium para-aminosalicylate)
ПАСК-натрий (пара-аминосалициловая кислота, Acidum para-amino-salicylicurri). Препарат слабо влияет на внутриклеточно расположенные микобактерий туберкулеза. ПАСК тормозит развитие устойчивости к изониазиду и стрептомицину, а также к резервным противотуберкулезным препаратам.
Показания. Лекарственно устойчивый туберкулез в сочетании с другими резервными препаратами.
Противопоказания. Выраженная патология почек и печени, амилои-доз внутренних органов, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, микседема, сердечная декомпенсация и индивидуальная непереносимость препарата. Внутивенное введение противопоказано при гепатитах, нефрозонефритах, гипотиреоидизме, сердечно-сосудистой недостаточности 2-3 степени, выраженном атеросклерозе, тромбофлебитах, нарушениях свертываемости крови.
Побочные эффекты. Раздражение ЖКТ, потеря аппетита, тошнота, диспепсия, боли в животе, аллергические реакции (сыпь, синдром Леф-флера, эксфолиативный дерматит и др.), агранулоцитоз, снижение калия плазмы и рН, увеличение протромбинового времени и активности трансаминаз печени, кристаллурия, В больших дозах ПАСК обладает антитиреоидным свойством, при длительном применении возможно развитие гипотиреоидизма.
Меры предосторожности. Целесообразно систематически проводить лабораторный контроль функции почек и печени. При появлении признаков гепатита ПАСК заменяют на этамбутол. ПАСК нарушает всасывание рифампицина и его назначают с интервалом в 8 ч ПАСК может ослаблять антибактериальные эффекты аминогликозидов. При сочетании с капреомицином возможно усиление электролитных нарушений, снижение концентрации калия плазмы и рН. Инсулин усиливает туберкулостатическое влияние ПАСК, а эстрогены, барбитураты и сульфаниламиды, уменьшающие содержание глюкозы в крови, его ослабляют.
Дозы и применение. Взрослым 2 г на 10 кг массы тела в 3 приема, но не более 10-12 г в сутки. При первом внутривенном применении 3% водный раствор ПАСК-Na вводят капельно, не более 250 мл. В дальнейшем объем доводят до 500 мл и назначают 5-6 инфузий в неделю. При туберкулезной эмпиеме в свежих случаях в плевральную полость вводят 5-10%, а в хронических - 10-20% водный раствор ПАСК объемом 20-40 мл после предварительной эвакуации экссудата. Растворы ПАСК нельзя нагревать, поскольку препарат разрушается, у детей возрастных ограничений нет, дозу рассчитывают так же как для взрослых, но не более 10 г/су т.
Фторхинолоны
Ломефлоксацин зарегистрирован в России как противотуберкулезный препарат. Офлоксацин, ципрофлоксацин и левофлоксацин также применяют для лечения лекарственно устойчивого туберкулеза в комбинации с другими резервными препаратами.
Это бактерицидные препараты из класса фторхинолонов. Офлоксацин, ципрофлаксацин и левофлоксацин оказывают бактерицидное действие in vitro на микобактерии туберкулеза. Есть основания считать, что они эквивалентны по терапевтической эффективности при использовании в комбинации с другими эффективными препаратами. У этих препаратов нет перекрестной устойчивости с другими противотуберкулезными препаратами, но между фторхинолонами отмечается полная перекрестная устойчивость.
Показания. Лекарственно устойчивый туберкулез (в комбинации с другими препаратами).
Дозы и применение. В интенсивную фазу терапии обычная суточная доза левофлоксацина составляет 500 мг (1 таблетка), офлоксацина составляет 600-800 мг (3-4 таблетки) ципрофлоксацина и ломефлоксаци-на - 750-1000 мг (4-6 таблеток). Если в фазе продолжения лечения доза офлоксацина в 800 мг плохо переносится, ее можно сократить (400 мг офлоксацина). При плохой переносимости препарата суточная доза может назначаться в два приема с 12-часовым интервалом.
Побочные реакции. Побочные реакции могут проявляться в виде желудочно-кишечных расстройств (отсутствие аппетита, тошнота, рвота) или невротических симптомов (головокружение, головная боль, перепады настроения и редко конвульсии).
Меры предосторожности. Данные препараты не следует назначать беременным и детям, т. к. они могут вызвать задержку роста и повредить растущие хрящевые ткани. Из-за нежелательного взаимодействия лекарственных средств следует избегать назначения следующих препаратов: рифамицины, антацидные средства, препараты железа и цинка.
Ципрофлоксацин (ciprofloxacin) - хорошо распределяется в организме, проникает во многие ткани, создает высокие внутриклеточные концентрации, выделяется преимущественно с мочой, Т|/2 3-4 ч.
Показания. При туберкулезе как резервный препарат в сочетании с другими препаратами.
Побочные эффекты. Анорексия, тошнота, рвота, вкусовые расстройства, редко диарея, головная боль, головокружение, нарушения сна, очень редко судороги. Удлинение интервала QT на ЭКГ, чреватое развитием аритмий; сыпи, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, фотосенсибилизация. Тендиниты (ахиллиты), которые могут осложняться разрывами ахиллова сухожилия, особенно при возобновлении двигательной активности после длительного постельного режима; нарушение формирования хрящевой ткани.
Меры предосторожности. С осторожностью применять при эпилепсии и других состояниях с повышенной судорожной готовностью; риск развития судорог возрастает при сопутствующем применении теофил-лина. Соблюдать осторожность при сочетании с препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ. Избегать чрезмерной инсоляции. Сопутствующий прием глюкокортикоидов повышает риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых, при появлении болей в сухожилиях следует прекратить лечение препаратом и обеспечить покой пораженному суставу до исчезновения симптомов. Внутривенное введение должно осуществляться только капельно.
Лекарственные взаимодействия. Антациды, содержащие кальций, магний или алюминий, а также сукральфат нарушают всасывание ципрофлоксацина из ЖКТ; ципрофлоксацин, ингибируя цитохром Р450, тормозит метаболизм и повышает концентрацию в крови теофиллина, кофеина и непрямых антикоагулянтов.
Дозы и применение. Взрослым внутрь 0,75-1,0 г/сут. в 2 приема. В/в капельно 0,4-1,2 г/сут. в 2 приема. Детям применение не рекомендуют.
Левофлоксацин (levofloxacin) и Офлоксацин (ofloxacin)
Показания. См. «Ципрофлоксацин».
Побочные эффекты. См. «Ципрофлоксацин», имеются сообщения о развитии тахикардии, транзиторной артериальной гипотензии, васку-литов, тревоги, шаткой походки и тремора, гипестезии, нейропатии, экстрапирамидной симптоматики, психотических реакций (немедленно прекратить лечение); очень редко изменение уровня глюкозы в крови, пневмониты, холестатическая желтуха, гепатит, интерстициальный нефрит; при внутривенном введении артериальная гипотензия и местные реакции, включая тромбофлебит.
Меры предосторожности. См. «Ципрофлоксацин», осторожно использовать при почечной или печеночной недостаточности, психических заболеваниях в анамнезе. Снижает возможность выполнения работ, требующих концентрации внимания (вождение автомобиля), эффект усиливается алкоголем.
Дозы и применение. При туберкулезе левофлоксацин 500 мг/сут, офлоксацин 600-800 мг/сут в 2 приема. Детям не рекомендуется.
Ломефлоксацин (lomefloxacin).
Показания. См. «Ципрофлоксацин» и «Офлоксацин».
Побочные эффекты. См. «Ципрофлоксацин» и «Офлоксацин».
Меры предосторожности. См. «Ципрофлоксацин» и «Офлоксацин».
Дозы и применение. При туберкулезе 0,75-1,0 г в сутки в 2 приема. Детям не рекомендуется.