Диссертация: ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ТРОМБОПРОФИЛАКТИКЕ ПОСЛЕ АРТОПЛАСТИКИ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА скачать бесплатно

Главная страница >> Диссертация >> Гематология >> ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ТРОМБОПРОФИЛАКТИКЕ ПОСЛЕ АРТОПЛАСТИКИ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА

Диссертация: ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ТРОМБОПРОФИЛАКТИКЕ ПОСЛЕ АРТОПЛАСТИКИ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА

Актуальность темы. Антикоагулянты входят в число наиболее востребованных лекарственных препаратов в различных областях клинической медицины.

Дата добавления на сайт: 25 апреля 2024 | Автор: Григорьева Елена Владимировна

Скачать работу 'ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ТРОМБОПРОФИЛАКТИКЕ ПОСЛЕ АРТОПЛАСТИКИ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА':

На правах рукописи
Григорьева Елена Владимировна
ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА
ПРИ ТРОМБОПРОФИЛАКТИКЕ ПОСЛЕ АРТОПЛАСТИКИ
ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА
14.01.21 – гематология и переливание крови
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Барнаул – 2012
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Момот Андрей Павлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Елыкомов Валерий Анатольевич
доктор медицинских наук, профессор
Хорев Николай Германович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Москва

Защита состоится 3 октября 2012 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.002.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).
Автореферат разослан «31» августа 2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета

Е.И. Буевич

Общая характеристика работы
Актуальность темы. Антикоагулянты входят в число наиболее востребованных лекарственных препаратов в различных областях клинической медицины. Они влияют на систему гемостаза и используются для профилактики и терапии артериальных или венозных тромбозов (Bates S. et al. 2008; Geerts W. et al. 2008; Samama С. et al., 2008). Базовые задачи лабораторного контроля при применении антикоагулянтов сводятся к обеспечению безопасности такой терапии путем динамического измерения выраженности гипокоагуляции (при гепаринотерапии), оценке анти-Ха активности (при приеме низкомолекулярных гепаринов – НМГ) или использования расчета международного нормализованного отношения – МНО (при контроле за приемом кумаринов). Эффективность же антикоагулянтной терапии определяется по совершенно другим лабораторным критериям – динамичному снижению уровня маркеров тромбинемии, состоявшегося фибринобразования и фибринолиза (Баркаган З.С., 2005; Вавилова Т.В. и соавт., 2009; Елыкомов В.А., Момот А.П., 1987).
Известные недостатки традиционно используемых антикоагулянтов – узкая терапевтическая широта (кумарины), зависимость от активности антитромбина III (гепарины), тромбоцитопения, остеопороз, ряд других побочных эффектов привели к разработке нового поколения лекарственных средств, обладающих более управляемыми терапевтическими эффектами (Хорев Н.Г. и соавт., 2010). Одно из них – дабигатрана этексилат, после регистрации в РФ (сентябрь 2009 г.) начал широко использоваться в ортопедических клиниках страны. Он обладает способностью при приеме per os прямо и с высокой специфичностью связывать тромбин и, как считается, не требует рутинного лабораторного контроля в отличие от приема варфарина и его аналогов (Russel D. et al., 2009; Савельев В.С. и соавт., 2010; Eriksson B. et al., 2007). Зарегистрированными в РФ показаниями для использования дабигатрана является тромбопрофилактика после замены крупных суставов, а также предупреждение системных тромбоэмболий при фибрилляции предсердий; (Schulman S. et al., 2009). Между тем, отрицание необходимости рутинного лабораторного контроля за приемом этого нового антикоагулянта не означает общее отрицание контроля системы гемостаза при наблюдении за состоянием больных, проходящих тромбопрофилактику (Бернакевич А.И., и соавт., 2009; Момот А.П., и соавт., 2011; Ginsberg J. et al., 2009). Прежде всего, это касается лабораторной оценки эффективности применения дабигатрана, в сравнении с НМГ, что может являться гарантом снижения вероятности тромбоэмболических осложнений в каждом конкретном случае.
Еще одним резервом для уменьшения числа тромботических осложнений у ортопедических больных может быть исследование факторов риска тромбозов, способных привести к венозной окклюзии при эндопротезировании крупных суставов на фоне применения современных и рекомендуемых схем фармакопрофилактики (Anderson F., 2003).
Цель работы. Провести сравнительное изучение гемостатических реакций при лабораторном мониторинге различных антикоагулянтов после артропластики тазобедренного сустава и определить оптимальную схему фармакологической тромбопрофилактики.
Задачи исследования:
Выполнить динамическое обследование пациентов после артропластики тазобедренного сустава, включающее в себя лабораторную оценку системы гемостаза и дуплексное ультразвуковое исследование системы нижней полой вены.
Выявить наиболее информативные методы лабораторного мониторирования антикоагулянтных эффектов дабигатрана в послеоперационном периоде.
Провести сравнительный анализ состояния тромботической готовности у ортопедических больных, получающих различные антикоагулянты.
Определить наиболее значимые факторы тромбогенного риска, способные привести к венозному тромбоэмболизму на фоне современных схем фармакологической тромбопрофилактики.
Создать новый алгоритм тромбопрофилактики на основе полученных данных об эффективности эноксапарина и дабигатрана, а также деления больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска.
Научная новизна.
Впервые, на основе комплекса современных методических подходов, изучены нарушения в различных звеньях системы гемостаза у ортопедических больных в период фармакологической тромбопрофилактики (эноксапарином и дабигатраном), а также после ее отмены. Показано, что в группе больных, получающих лечение низкомолекулярным гепарином, имеется сравнительно больший риск тромботических осложнений, проявляющий себя прогрессивным нарастанием в крови уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и концентрации D-димеров. Установлено снижение фибринолитической активности сосудистой стенки в раннем послеоперационном периоде, которое было более значимым при тромбопрофилактике эноксапарином. Впервые определены врожденные и приобретенные факторы тромбогенного риска, оценена их прогностическая значимость для развития венозного тромбоза после артропластики на фоне проведения двух современных схем фармакологической тромбопрофилактики.
Практическая значимость.
Определены лабораторные методы исследования гемостаза, позволяющие мониторировать антикоагулянтные эффекты дабигатрана в период, следующий за острой операционной травмой. Показано, что наиболее информативными из них являются эхитоксовый тест (ЭХТ) и показатель СТ – clotting time (по данным компьютерной тромбоэластографии), результаты которых сравнительно мало чувствительны к влиянию D-димеров, их использование позволяет верифицировать случаи несанкционированного отказа от приема этого орального антикоагулянта и тем самым снизить вероятность развития тромбоза. Создан новый алгоритм медикаментозной тромбопрофилактики после артропластики тазобедренного сустава на основе сравнения эффективности применения антикоагулянтов различного механизма действия и деления больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска, позволяющий уменьшить риск венозных тромбоэмболических осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту:
Оперативное вмешательство по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава приводит к состоянию тромботической готовности, маркерами которой служат потребление тромбоцитов и фибриногена, снижение активности антитромбина III, снижение фибринолиз-активирующей активности сосудистой стенки, а также нарастание уровня РФМК и D-димеров в плазме крови. В наибольшей степени все эти маркеры проявлялись у больных, проходящих тромбопрофилактику эноксапарином.
Применение дабигатрана в качестве средства медикаментозной тромбопрофилактики, в сравнении с эноксапарином, позволяет снизить вероятность развития венозного тромбоэмболизма в 2,4 раза за счет более эффективного и длительного противодействия тромбообразованию.
К оптимальным методам лабораторного мониторирования антикоагулянтного действия дабигатрана относятся эхитоксовый тест и показатель CT, определяемый при тромбоэластографии, показатели которых имеют наименьшую чувствительность к влиянию высоких уровней D-димеров.
Учет факторов тромбогенного риска перед операцией и маркеров тромботической готовности через 1-3 месяца после операционной травмы (РФМК, D-димеров, комплекса «тромбин-антитромбин», показателей генерации тромбина) позволяет разделить ортопедических больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска и индивидуализировать тромбопрофилактику согласно разработанному алгоритму.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены на XII научно-практической конференции молодых ученых (Барнаул, 2010 г.); Краевой итоговой травматологической конференции в Сибирском клиническом центре ФМБА России (Красноярск, 2011 г.); I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Сибирский медико-биологический конгресс» (Барнаул, 2011 г.); II съезде травматологов-ортопедов Сибирского федерального округа (Белокуриха, 2011 г.); Межрегиональной научно-практической конференции «Анестезиологическое обеспечение операций на суставах» (Новосибирск, 2011 г.); Пятой всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» с международным участием в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2011 г.); на Дне российской науки в Алтайском государственном медицинском университете (Барнаул, 2012 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 3 в журналах из списка ВАК и 1 – в рецензированной монографии.
Личный вклад автора. Материал, представленный в работе, получен и проанализирован лично автором. Клиническое обследование больных проводилось совместно с врачом анестезиологом-реаниматологом М.Ю. Пановым на базе отделения ортопедии № 1 КГБУЗ «Краевая клиническая больница». Написан аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Проведено обобщение полученных данных, формулировка выводов, практических рекомендаций, написание публикаций, оформлены диссертация и автореферат. Статистическая обработка полученных данных осуществлена с использованием программ Microsoft Offis Exel 2003, Statistica 6.1 и Medcalc 12.2.1. Достоверность различий между средними величинами определяли с помощью критерия значимости Стьюдента (t). Нормальность распределений в группах оценивали по критериям Колмагорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. В том случае, когда распределение отклонялось от нормального, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни для двух независимых групп, а также ранговый коэффициент корреляции Спирмена (R). Когда экспериментальные данные были представлены в виде процентов или частот (больше 5), использовали Z-критерий, хи-квадрат. Для частот менее 5 использовался точный критерий Фишера. В качестве меры влияния предикторов рассчитывалось отношение шансов (OR) и логлинейный анализ частот. Для характеристики точности полученных значений определяли 95% доверительный интервал. Статистически значимыми принимались различия P<0,05.
Структура и объём работы. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, содержит 17 рисунков, 19 таблиц, 2 клинических примера. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, практических рекомендаций, выводов и списка литературы, содержащего 84 отечественных и 118 иностранных источников.
Содержание работы
Материалы и методы исследования.
Исследование носило проспективный характер и выполнено на 245 больных, поступивших в Краевую клиническую больницу г. Барнаула в период с 2010 по 2011 годы. Пациенты были госпитализированы по поводу коксартроза 2-3 степени. Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава проводилось в плановом порядке на второй день после поступления в стационар. Общеклиническое, гемостазиологическое и ультразвуковое дуплексное исследование вен нижних конечностей и таза осуществлялось в предоперационном периоде. При поступлении в стационар учитывалось также наличие следующих известных факторов тромбогенного риска: личного и семейного тромботического анамнеза, варикозного расширения вен нижних конечностей с недостаточностью кровообращения, ожирения 2-4 степени, сочетания гипертонической болезни и ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета 2 типа, пола, возраста и вредных привычек (курение).
Все взятые в исследование больные были разделены на две группы – группу 1 (123 больных) и группу 2 (122 больных). При рандомизации использовался метод случайных чисел, размещенный на интернет-сайте: www.random.org (Флетчер Р. и соавт., 1998). Критериями включения и исключения пациентов послужили данные исследования RE- NOVATE (Eriksson В. Dahl O. et al. 2007).

Рис. 1. Дизайн исследования: рандомизированное, двойное исследование
на эффективность тромбопрофилактики эноксапарином и дабигатраном
Пациентам обеих групп производилась спинальная анестезия бупивакаином. В целях механической тромбопрофилактики во всех случаях использовалась эластическая компрессия нижних конечностей, начиная со времени окончания операции. Для медикаментозной профилактики ВТЭО в группе 1 применялся эноксапарин, в профилактической дозе (40 мг), который вводился п/к первоначально за 12 ч до операции, затем через 12 ч после оперативного вмешательства, а также ежедневно в течение 10 дней послеоперационного периода. Больные группы 2 принимали дабигатран per os в дозе 110 мг через 4 часа после операции, в последующем – по 220 мг 1 раз в сутки на протяжении одного месяца.
Распознавание венозного тромбоза проводилось по результатам ультразвукового дуплексного исследования вен нижних конечностей (УДИ) с использованием сканера Acuson Sequoia 512 фирмы Siemens (США). Данные исследования выполнялись за 1-2дня до операции, на 5-е, 10-е и 30-е сутки, а также через 3 месяца после операции.
Пациентам, имевшим в послеоперационном периоде признаки венозного тромбоза, назначался эноксапарин в лечебной дозе (1 мг/кг 2 раза/сут.). Лечение НМГ проводилось в течение 10-14 дней с последующим переводом на прием варфарина на протяжении, как минимум, 6 месяцев. Доза последнего подбиралась индивидуально для достижения целевого значения МНО по данным протромбинового теста в диапазоне от 2,0 до 3,0.
Лабораторное исследование системы гемостаза осуществлялось в те же сроки и включало в себя использование известных скрининговых, «глобальных» и ряда аналитических методов. В их число вошли определение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового времени (ПВ), тромбинового времени (ТВ), концентрации фибриногена в плазме по Clauss, лебетоксового теста (с коагулазой из яда гюрзы среднеазиатской Vipera lebetina turanica); эхитоксового теста (с коагулазой из яда многочешуйчатой эфы Echis multisquamatus), оценка уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме – орто-фенантролиновым методом (по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту, 1996), определение количественного содержания D-димеров, С-реактивного белка, гомоцистеина, SFMC (РФМК), комплекса «тромбин-антитромбин», активности t-PA и PAI-I иммуноферментным методом. Амидолитически определялся уровень плазминогена, активность антитромбина III и фактора XIII. В числе методов интегрального исследования системы гемостаза были использованы оценка генерации тромбина (калиброванной тромбограммы) на оборудовании, поставляемом фирмой THROMBINOSCOPE (Нидерланды), с концентрацией тканевого фактора 5 пмоль/л, и компьютерная тромбоэластография плазмы крови по технологии Rotem (с реагентами EXTEM) фирмы Pentapharm GmbH (Германия). Оценка агрегации тромбоцитов проводилась на агрегометре Chronolog 490-4D (США) с использованием в качестве индукторов агрегации АДФ (концентрация при агрегометрии 10 мкг/мл и1,25 мкг/мл). Носительство тромбогенных ДНК-полиморфизмов исследовалось на оборудовании Real-Time (ДНК-технология, Россия).
Результаты исследования и их обсуждение.
Основная цель применения различных антикоагулянтов после эндопротезирования крупных суставов заключается в снижении коагуляционных свойств крови и профилактике сосудистых (венозных) катастроф. Однако при проведении таких операций важна не только эффективная антитромботическая защита, но и исключение или уменьшение вероятности развития кровотечений, способных представлять опасность для жизни больных. В связи с этим были сопоставлены геморрагические эффекты, которые наблюдались и связывались с действием двух разных классов антикоагулянтов – НМГ (эноксапарина) и прямого орального ингибитора тромбина (дабигатрана этексилата).
Анализ геморрагического синдрома при тромбопрофилактике
эноксапарином и дабигатраном.
Данный синдром учитывался по трем основным характеристикам, в том числе: 1) локальная кровоточивость, выявленная за 1-2 часа до начала операции в ходе спинальной пункции (да/нет); 2) объем интраоперационной кровопотери, в мл; 3) объем послеоперационной кровопотери по дренажам из операционной раны в течение трех суток, в мл.
Кровопотеря во время проведения операции в обеих группах была равной, в среднем, 485,0±13,0 мл (от 100 мл до 1200 мл). В течение первых трех суток кровопотеря по дренажам составила, по средним данным, 329,3±12,6 мл (от 50 до 1000 мл). Локальная кровоточивость при спинальной пункции в ходе выполнения анестезии наблюдалась, в целом, в 24,5% случаев, однако в группе пациентов, получающих эноксапарин, она фиксировалась в 14,0 раз чаще (P<0,001) по сравнению с пациентами, не получившими антикоагулянт (группа 2). Этот факт мы связываем с тем, что НМГ вводился за 12 ч до операции, и оцениваем как опасность формирования эпидуральной гематомы. Тем не менее, это осложнение не было зафиксировано ни в одном случае наблюдений. Различия в проявлениях геморрагического синдрома при использовании различных антикоагулянтов определены и по двум другим показателям. Интраоперационная кровопотеря была на 14,2% меньше в группе 2, в сравнении с в группой 1, где эноксапарин начинал использоваться еще до операции (Р<0,001). В то же время прием дабигатрана в первые сутки после оперативного вмешательства способствовал сравнительно большей кровопотере в раннем послеоперационном периоде. Так, объем послеоперационной кровопотери по дренажам был при использовании дабигатрана на 21,4% выше, в сравнении с...

Учебные метериалы

Прочие разделы