Реферат: Планирование синтеза салазопиридазина скачать бесплатно

Главная страница >> Реферат >> Химия >> Планирование синтеза салазопиридазина

Реферат: Планирование синтеза салазопиридазина

В 1932 году Г. Домагк обнаружил в эксперименте эффективность красного красителя пронтозила при стрептококовой инфекции. Вскоре лечебное действие пронтозила при бактериальных заболеваниях было установлено у больных людей.

Дата добавления на сайт: 10 ноября 2024

Скачать работу 'Планирование синтеза салазопиридазина':

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ
ГОУ ВПО «СТАВРОПОЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»
МЕДИКО-БИОЛОГО-ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
КАФЕДРА ОРГАНИЧЕСКОЙ, ФИЗИЧЕСКОЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСОЙ ХИМИИ
КУРСОВАЯ РАБОТА«Планирование синтеза салазопиридазина»
Ставрополь 2011г.Содержание
Введение
Глава 1. Общая характеристика сульфаниламидных препаратов (литературный обзор)
1.1 Предпосылки создания сульфаниламидных препаратов
1.2 Классификация сульфаниламидов
1.3 Антимикробная активность
1.4 Механизм действия
1.5 Резистентность
1.6 Фармакокинетика
1.7 Место в антимикробной терапии
1.8 Особенности применения
1.9 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
1.10 Побочные эффекты
1.11 Общий метод синтеза
1.12 Общие реакции подлинности
1.13 Общие методы количественного определения
Глава 2. Салазопиридазин, Salazopyridazinum ( Salazodin)
2.1 Характеристика салазопиридазина как фармацевтического препарата, применяемого в медицинской практике
2.2 Планирование синтеза салазопиридазина
2.3 Синтез салазопиридазина
Заключение
Список литературы
Введение
В 1932 году Г. Домагк обнаружил в эксперименте эффективность красного красителя пронтозила при стрептококовой инфекции. Вскоре лечебное действие пронтозила при бактериальных заболеваниях было установлено у больных людей. Этим было положено начало «эры» химиотерапии бактериальных инфекций. До этого специфических средств для лечения этих инфекций не существовало. Попытки лечения инфекционных заболеваний синтетическими органическими соединениями, особенно красителями, делались раньше. В конце XIX века П. Эрлих наблюдал эффективность метиленового синего, трипанового красного и других красителей при спирохетозах, но при бактериальных инфекциях (при системном применении) лечебного эффекта не обнаруживалось, и создалось мнение о неперспективности поиска антибактериальных лекарственных средств (период «химиотерапевтического нигилизма»). Открытие Домагка рассеяло это мнение. Пронтозил оказался эффективным антибактериальным препаратом и быстро стал применяться в качестве лекарственного средства в разных странах. В России его начали производить под названием «красный стрептоцид».
В 1935 году было установлено, что пронтозил является, по существу, «пролекарством», а образующийся в организме основной его метаболит — сульфаниламид («белый стрептоцид») — действующим веществом. С тех пор пользоваться пронтозилом перестали и широкое применение при лечении различных бактериальных инфекций (пневмонии, ангины, рожистого воспаления, пиелита, цистита, раневых инфекций и др.) получил сульфаниламид (стрептоцид). В целях «улучшения» свойств сульфаниламида (повышения эффективности, удлинения срока действия, улучшения переносимости) вскоре стали «модифицировать» его молекулу. Были синтезированы сотни его производных, из которых многие оказались активными, а часть из них получила применение в качестве лекарственных средств.
В настоящее время наиболее известными препаратами этой группы являются сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфацил-натрий, этазол, сульфапиридазин, сульфален, мафенид, сульгин, фталазол и некоторые другие. Существенно важно, что разные препараты этой группы различаются по физико-химическим параметрам, по спектру антимикробного действия и, следовательно, по особенностям их лечебного применения. В связи с «улучшенными» свойствами некоторые препараты (сульфален, мафенид и др.) относят к сульфаниламидам «второго поколения».
В связи с разработкой новых, более эффективных и безопасных антимикробных ЛС, а также высоким уровнем резистентности к сульфаниламидам, их клиническое значение снизилось. Однако до сих пор ЛС этой группы применяют при некоторых бактериальных и протозойных инфекциях. К достоинствам сульфаниламидов относятся экономическая доступность и стабильность при хранении, в том числе в условиях жаркого климата. На основе сульфаниламидов разработаны препараты (азокраски) для лечения неспецифического язвенного колита и ревматоидного артрита.
Глава 1. Общая характеристика сульфаниламидных препаратов (литературный обзор)
1.1 Предпосылки создания сульфаниламидных препаратов
Сульфаниламидные препараты (далее сульфаниламиды) являются производными n-аминобензолсульфамида (амида сульфаниловой кислоты):
\s
Общие формулы сульфаниламидов и их натриевых солей могут быть представлены:
\s
Сульфаниламиды отличаются друг от друга по характеру радикалов R и R1. Большинство из них являются первичными ароматическими аминами (R1=H). Водород в амидной группе может быть замещен радикалами (R) алифатической или гетероциклической структуры.
Амид сульфаниловой кислоты, являющийся родоначальником этой группы лекарственных веществ, был впервые синтезирован в 1908 г. Гельмо. Однако его уникальные лечебные свойства были обнаружены лишь 27 лет спустя. В феврале 1935 г. в печати появилось сообщение венгерского ученого Домагка, которое открыло новую эру в химиотерапии. Домагк исследовал на мышах действие пронтозила, представляющего собой 4-сульфамидо-2,4-диаминоазобензол (красителя, полученного из амида сульфаниловой кислоты):
\s
Эффект был поразительный. Все мыши, получившие предварительно по 10 смертельных доз культуры гемолитического стрептококка, после введения пронтозила остались живы, а все контрольные погибли. Работы Домагка положили начало широким исследованиям в области химиотерапевтического действия производных амида сульфаниловой кислоты. В конце 1935 г. работами супругов Трефуэль в Институте Пастера (Париж) было показано, что действие пронтозила обусловлено наличием в его молекуле амида сульфаниловой кислоты. Эта идея открыла путь для синтеза различных производных амида сульфаниловой кислоты и установления механизма их антибактериального действия.
В 1935 г. О.Ю. Магидсон и М.В. Рубцов (ВНИХФИ), И.Я. Постовский (Свердловский филиал ВНИХФИ) провели систематические исследования сульфаниламидных препаратов. Синтезировано более 80 соединений этого ряда и установлена связь между химической структурой и противомикробным действием. Было показано, что химиотерапевтическое действие этой группы соединений является частным случаем активности веществ с общей формулой:
\s
где X — Н, арил, алкил, гетероцикл.
Замена NH2-группы в положении 4 другим радикалом (-СНз, -ОН, -CI, -COOH и др.) ведет к полной потере активности. Но активность сохраняется при наличии в положении 4 радикалов CONH-; R=N-; HO-NH-; (СНз)2N- и др., которые при гидролизе или других химических превращениях образуют свободную аминогруппу. Перемещение аминогруппы из положения 4 в положение 2 или 3, а также введение дополнительных радикалов в бензольное ядро приводит к значительному снижению или полной потере активности сульфаниламидов.
При изучении влияния азогрупп на активность сульфаниламидов (вопреки утверждениям французских исследователей супругов Трефуэль) было доказано, что азогруппа в положении 4 придает этим соединениям более высокий терапевтический эффект по сравнению с аминогруппой. В последующие годы это нашло свое подтверждение в создании сульфаниламидов пролонгированного действия. Было также установлено, что химиотерапевтическое действие сульфаниламидов усиливается при введении кислотных остатков в аминогруппу и слабоосновных заместителей в сульфамидную часть молекулы. Замещение водорода в сульфамидной группе позволило получить соединения с пониженной токсичностью и различной степенью активности. Это явилось предпосылкой для синтеза многих производных амида сульфаниловой кислоты.
Проведенные теоретические исследования нашли свое практическое подтверждение. Уже через несколько месяцев после публикаций Домагка в нашей стране был разработан промышленный способ получения стрептоцида, а в последующие годы налажено производство других сульфаниламидов.
1.2 Классификация сульфаниламидов
Выделяют четыре основные группы сульфаниламидных препаратов (табл. 1).
■ Сульфаниламиды для системного применения (при бактериальных и протозойных инфекциях).
■ Сульфаниламиды для местного применения (при гнойных бактериальных инфекциях кожи и слизистых оболочек).
■ Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из кишечника (при острых бактериальных кишечных инфекциях).
■ Салазосульфаниламиды: применяются при неспецифическом язвенном колите и ревматоидном артрите, т.к. в результате их метаболизма в организме высвобождается сульфаниламидный компонент с антимикробной активностью.
С целью повышения активности сульфаниламидов разработаны комбинированные ЛС, включающие диаминопиримидины. В зависимости от скорости выведения из организма, сульфаниламиды подразделяются на четыре группы:
короткого действия;
средней продолжительности;
длительного действия;
сверхдлительного действия.
В каждую из групп входят ЛС с разным периодом полуэлиминации. В настоящее время системные сульфаниламиды короткого и среднего действия постепенно исключаются из номенклатуры. В клинической практике оправдано применение только ЛС длительного и сверхдлительного действия.
Таблица 1. Классификация сульфаниламидных лекарственных средств.

1.3 Антимикробная активность
Сульфаниламиды обладают широким антимикробным спектром действия (табл. 2). Большинство сульфаниламидов влияет на грамотрицательные энтеробактерии (эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы), грамположительные кокки (кроме энтерококков и зеленящего стрептококка) и нейссерии. Также активны в отношении возбудитетелей сибирской язвы, дифтерии, чумы, а также клебсиеллы, актиномицетов и некоторых других микроорганизмов. Сульфапиридазин и сульфамонометоксин дополнительно оказывают действие на хламидии, токсоплазмы, протей, нокардии и плазмодии малярии,а также при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Вторичная резистентность к микроорганизмам развивается достаточно быстро.
Таблица 2. Антимикробная активность сульфаниламидов

1.4 Механизм действия
По современным представлениям механизм антибактериального действия сульфаниламидов заключается в следующем. Они избирательно подавляют синтез дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот. Последняя необходима для синтеза ДНК и РНК. Микроорганизмы в своем развитии синтезируют фолиевую кислоту, которая контролирует биосинтез аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. В химической структуре нормальной фолиевой кислоты содержится фрагмент n-аминобензойной кислоты. Однако в присутствии сульфаниламидов фермент, осуществляющий биосинтез фолиевой кислоты, вместо n-аминобензойной кислоты использует ее имитатор — антагонист (сульфаниламидный фрагмент). В результате микроорганизм вместо фолиевой синтезирует псевдофолиевую кислоту:
\s
Указанные изменения в структуре блокируют образование нормальных метаболитов: дигидро- и тетрагидрофолиевых кислот. При этом нарушается синтез нуклеиновых кислот и клеточных белков, что и лежит в основе бактерицидного и бактериостатического действия сульфаниламидов. При подробном рассмотрении процесса уточняется, что для синтеза дигидрофолиевой кислоты микроорганизмы утилизируют п-аминобензойную кислоту (ПАБК), которая при взаимодействии с дигидроптероиновой кислотой образует дигидрофолиевую кислоту. Сульфаниламиды ингибируют активность дигидроптероатсинтетазы (синтетазы дигидрофолиевой кислоты) — фермента, который катализирует этот процесс. Благодаря структурному сходству (общий параминобензойный фрагмент в молекуле) сульфаниламиды избирательно конкурируют с ПАБК. Клетка начинает утилизировать сульфаниламиды вместо ПАБК, в результате чего нарушается синтез дигидрофолиевой кислоты и подавляется синтез тетрагидрофолиевой кислоты. Избыток ПАБК и структурно сходные с ней соединения и биосубстраты, содержащие ПАБК или высвобождающие ее в процессе гидролиза в организме (новокаин, метионин, пептон, пуриновые и пиримидиновые основания, фолиевая кислота, продукты распада белка, гнойное отделяемое), являются антагонистами сульфаниламидов и в соответствующих концентрациях способны в свою очередь ингибировать активность сульфаниламидов. Некоторые сульфаниламиды (например, сульфамонометоксин) могут частично ингибировать и редуктазу тетрагидрофолиевой кислоты, что повышает их антимикробную активность. Сульфаниламиды не действуют на клетки макроорганизма, так как последний не синтезирует дигидрофолиевую кислоту, а получает извне с пищей фолиевую кислоту, которая в печени восстанавливается в дигидрофолиевую.
Механизм действия серебряных солей сульфаниламидов связан в первую очередь с действием ионов серебра, которые высвобождаются в процессе диссоциации серебряной соли в раневом отделяемом. Ионы серебра не конкурируют с ПАБК и при местном применении оказывают прямое бактерицидное действие. В отличие от истинных сульфаниламидов, гнойное отделяемое не снижает активности серебряных солей сульфаниламидов. Мафенид имеет структурное сходство с сульфаниламидами, но отличается от них механизмом действия: ПАБК и продукты распада гнойного отделяемого не ингибируют действия ма-фенида. В применяемых концентрациях (10%) мафенид оказывает бактерицидное действие, что позволяет успешно применять препарат для местной терапии при гнойной инфекции.
1.5 Резистентность
У чувствительных микроорганизмов быстро развивается резистентность к сульфаниламидам. Это бывает связано:
■ со снижением чувствительности к сульфаниламидам ферментных систем бактерий, катализирующих синтез дигидрофолиевой кислоты;
■ с избыточной продукцией ПАБК или фермента, утилизирующего ПАБК в процессе синтеза фолатов;
■ с нарушением транспортных систем клеточной стенки бактерий, включая снижение проницаемости клеточной стенки для сульфаниламидов или феномен выброса.
Быстрота распространения устойчивых к сульфаниламидам клинических штаммов связана с механизмом плазмидной передачи резистентности.
1.6 Фармакокинетика
Сульфаниламиды системного действия хорошо всасываются при приеме внутрь (биодоступность в пределах 70—100%),имеют большой объем распределения, хорошо проникают в ткани, биологические жидкости и в клетки макроорганизма, обеспечивая концентрации, близкие или превышающие сывороточные, проходят через гистогематические барьеры (гема-то-энцефалический, плацентарный).
Сульфаниламиды в разной степени связываются белками плазмы, иногда до 80— 90% и более.
Все сульфаниламиды биотрансформируются в печени с образованием неактивных метаболитов — в основном ацетильных производных или глюкуронидов (соединение с глюкуроновой кислотой); кроме того, в незначительных количествах образуются другие метаболиты. В зависимости от скорости ацетилирования сульфаниламидов пациенты разделяются на быстрые и медленные ацетиляторы.
Препараты системного действия выводятся в основном путем почечной экскреции, частично с желчью и фекалиями. Плохо растворимые сульфаниламиды обеспечивают очень высокие концентрации в содержимом кишечника (более 1000 мг/кг) и выводятся в основном с фекалиями.
Сульфаниламиды системного действия различаются по длительности циркуляции в организме, которая определяется величиной реабсорбции препаратов в почечных канальцах. По скорости выведения различают четыре группы сульфаниламидов.
■ Группа I: ЛС короткого действия, практически не подвергаются обратному всасыванию, Т1/2 в крови составляет менее 10 ч. Частота приема — 4—6 раз в сутки.
■ Группа II: ЛС средней длительности действия, реабсорбируются примерно на 50%, Т1/2 в крови — 10—24 ч. Частота приема — 2 раза в сутки (по специальным показаниям — 3—4 раза в сутки).
■ Группа III: ЛС длительного действия, реабсорбируются в еще большей степени, Т1/2 в крови — 24—48 ч. Частота приема — 1 (иногда 2) раз в сутки.
■ Группа IV: ЛС сверхдлительного действия, реабсорбируются на 90% и более, Т1/2 в крови — 65—120 (иногда до 200) ч. Частота приема — 1 раз в сутки или 1 раз в неделю.
Группы II, III, IV составляют депо-сульфаниламиды. В каждой из них есть препараты как системного, так и местного действия. Продленное действие депо-сульфаниламидов не связано с введением в лекарственную форму какого-либо депонирующего компонента — растворимые формы ЛС для парентерального введения в этом отношении не отличаются от нерастворимых, вводимых перорально.
Таблица 3. Фармакокинетика сульфаниламидов
ЛС Т1/2, ч СВ, % ВМ,% (ч) Растворимость в липидах, % Ацетилирование, % в крови в моче
Сульфадиазин 17 (10—14) 17—56 42—55 (24) 26,4 5—15 15—46
Сульфадиметоксин 41 (25—67) 90—99 50 (48) 78,7 5—15 10—25
Сульфадимидин 7 (4—14) 75—86 27—37 (24) 15—50 40—80
Сульфадоксин 120 (78—200) 90 33 (8 сут) 60—80 5—10 30—60
Сульфален 65 (51—77) 33—48 12,7 (24) 60—80 < 1 45—77
Сульфаметоксазол 10 (8—13) 66 50 (24) 20,5 15 56—58
Сульфамонометоксин 30 65—92 50 (48—72) 5 50
Сульфаниламид 10 (9—11) 12—14 7 10,5 10—20 25—30
Сульфапиридазин 35 (19—55) 73—90 43—50 (48) 70,4 2—25 21—74
Сульфатиазол 3—4 55 15,6 20 25
Сульфацетамид 8 (6—12) 15—22 75—90 (24) 2,0 10 30
Сульфаэтидиол 7 (5—10) 95 75—90 (48) 6,2 5—10 5—15
Все сульфаниламиды (в наибольшей степени — короткой и средней длительности действия) подвергаются ацетилированию в слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках. В результате образуются метаболиты (ацетильные производные), которые в кислой среде кристаллизуются и выпадают в осадок, раздражая слизистую оболочку кишечника и повреждая эпителий канальцев почек, что может привести к закупорке канальцев. Для уменьшения кристаллизации метаболитов данные ЛС следует запивать щелочным питьем.
Кроме того, все сульфаниламиды (в наибольшей степени — длительного и сверхдлительного действия) подвергаются процессу глюкуронидации в печени. Эти метаболиты в кислой среде в осадок не выпадают. Метаболизм сульфаниламидов в печени может нарушать глюкуронидацию других лекарств и эндогенных веществ (например, билирубина).
Экскреция сульфаниламидов короткой и средней продолжительности действия в неизмененной и ацетилированной форме осуществляется главным образом почками за счет клубочковой фильтрации. При клиренсе эндогенного креатинина менее 20 мл/мин эти ЛС применять нельзя. Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия почти полностью реабсорби-руются в почках, что является основной причиной их длительного нахождения в плазме крови. Экскреция сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия осуществляется главным образом печенью, в значительно меньшей степени — почками. При этом сульфален, сульфапиридазин и сульфадиметоксин в достаточно большой концентрации находятся в желчи в активном состоянии.
1.7 Место в антимикробной терапии
Показания:
■ Инфекции желчевыводящих путей (сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфален) — только при невозможности применения других ЛС.
■ Неосложненные инфекции мочевыводящих путей (ЛС длительного и сверхдлительного действия) — только при невозможности применения других ЛС.
■ Хламидийные инфекции, токсоплазмоз, инфекции, вызванные нокардиями и плазмодиями малярии (сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфален). ЛС, предназначенные для лечения кишечных инфекций, применяют при колиэнтерите и колите.
Салазосульфаниламиды применяют при неспецифическом язвенном колите...

Учебные метериалы

Прочие разделы

Реферат: Планирование синтеза салазопиридазина

Скачать работу 'Планирование синтеза салазопиридазина':

Похожие материалы: