Лекция: Опухолевые заболевания кроветворной ткани
В 1999 году в Journal of Clinical Oncology была опубликована ВОЗ классификация опухолей кроветворной и лимфоидной ткани, которая закрепила подразделение всех гемобластозов на два основных типа: миелоидные и лимфоидные опухоли.
Дата добавления на сайт: 01 мая 2024
Глава 2. Опухолевые заболевания кроветворной ткани.
1. ВОЗ классификация миелоидных опухолей.
В 1999 году в Journal of Clinical Oncology была опубликована ВОЗ классификация опухолей кроветворной и лимфоидной ткани, которая закрепила подразделение всех гемобластозов на два основных типа: миелоидные и лимфоидные опухоли.
Миелоидные опухоли включают четыре основные группы:
Миелопролиферативные болезни:
хронический миелолейкоз,
хронический нейтрофильный лейкоз,
хронический эозинофильный лейкоз /гиперэозинофильный синдром,
идиопатический миелофиброз,
истинная полицитемия,
эссенциальная тромбоцитемия.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания:
Хронический миеломоноцитарный лейкоз.
Атипичный хронический миелоидный лейкоз.
Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.
Миелодиспластические синдромы:
Рефрактерная анемия: с кольцевыми сидеробластами, без кольцевых сидеробластов.
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией.
Рефрактерная анемия с избытком бластов - сидром 5q-.
Неклассифицируемый МДС.
Острые миелоидные лейкозы.
ОМЛ с характерными цитогенетическими аномалиями.
ОМЛ с мульти линейной дисплазией.
ОМЛ и МДС вторичные (связанные с проводимым ранее лечением алкилирующими препаратами, эпидофилотоксином)
Другие
2. Хронический миелолейкоз.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся специфической хромосомной аномалией филадельфийской (Ph’) хромосомой - транслокацией t(9;22), с образованием химерного гена bcr/abl, кодирующего специфический белок р210.
Заболеваемость ХМЛ составляет 1 на 100 000 населения в год, увеличивается с возрастом. Чаще болеют мужчины среднего возраста. Из этиологических факторов доказанным является лишь радиационное излучение.
При ХМЛ поражаются все ряды миелопоэза. Гиперплазия преимущественно затрагивает клетки гранулоцитарного ряда с лейкоцитозом периферической крови за счет всех форм клеток от миелобластов до сегментированных нейтрофилов, базофилов и эозинофилов. Существенно реже встречается вариант заболевания, при котором лейкоцитоз составляют только зрелые формы нейтрофилов, он выделен в отдельную форму как хронический нейтрофильный лейкоз.
Клиническая картина.
В течение ХМЛ выделяют хроническую фазу, фазу акселерации и острую фазу (бластный криз).
Хроническая фаза имеет следующие клинические проявления:
Гиперпластический синдром или синдром лейкемической пролиферации. Для него характерен:
Лейкоцитоз в анализе периферической крови выше 50,0 х10 9/л с наличием в лейкоцитарной формуле всех переходных форм клеток нейтрофильного ряда от миелобластов (миелобласты, промиелоциты, миелоциты, юные, палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы), базофильно-эозинофильной ассоциации (повышение базофилов больше 1%, эозинофилов больше 4%). Кроме этого, в анализе крови может быть гипертромбоцитоз и эритроцитоз. Типично снижение активности щелочной фосфатазы в лейкоцитах периферической крови.
увеличение селезенки и/или печени от минимального (край в левом/правом подреберье) до значительных размеров - характерный признак ХМЛ, лимфоаденопатия бывает крайне редко.
миелоидная гиперплазия в костном мозге по данным цитологического и гистологического исследования (увеличение клеточности пунктата костного мозга, за счет клеток гранулоцитарной дифференцировки, повышение количества мегакариоцитов, диффузная пролиферация миелоидных клеток с вытеснением жира, инфильтрацией соединительной и костной ткани по трепанату).
Синдром опухолевой интоксикации включает: слабость, снижение аппетита, похудание.
Приблизительно у 40% больных заболевание выявляется случайно при исследовании анализа крови. Наряду с этим бывают случая, когда на момент установления диагноза имеет место очень высокий лейкоцитоз (больше 200,0 х10 9/л), селезенка достигает огромных размеров (спускается в малый таз). В таких случаях могут быть еще и проявления мочекислого диатеза с уратной нефропатией, вызванной массивным разрушением клеток. В ряде случаев заболевание уже в дебюте проявляет себя анемией и тромбоцитопенией.
Фаза акселерации. Для нее характерны:
Гиперпластический синдром, который представлен наличием:
В периферической крови: бластов > 15%, бластов + промиелоцитов > 30%, базофилов>20%, тромбоцитопения 10%, базофилов + эозинофилов > 10%., цитогенетическая клональная эволюция, колагеновый фиброз костного мозга по трепанобиопсии.
Рефрактерным увеличением селезенки.
2. Синдром опухолевой интоксикации в виде: лихорадки, ночных потов, болей в костях, значительного похудания.
Фаза бластного криза. Критериями ее наступления являются:
Количество бластов в периферической крови > 30%,
Количество бластов в костном мозге > 30%, пласты бластов при исследовании цитологического препарата костного мозга.
Экстрамедуллярная миелоидная гематосаркома.
По мимо выделения фазы заболевания в момент установления диагноза принято констатировать категорию риска возможного неблагоприятного прогноза. Под неблагоприятным прогнозом подразумевают короткую продолжительность жизни больного. Существуют два подхода определения группы риска: с учетом количества неблагоприятных признаков (по Н.Д. Хорошко) или расчет по формулам.
Признаки риска неблагоприятного прогноза ХМЛ (Н.Д. Хорошко, 1996 г):
лейкоцитоз > 200 тыс./мкл,
анемия Нв 500 тыс./мкл,
тромбоцитопения 3%,
бласты +промиелоциты > 20%,
базофилия>10%.
Категории риска ХМЛ по Н.Д. Хорошко:
низкого риска - 0-1 неблагоприятных признаков
промежуточного риска - 2-3 неблагоприятных признака
высокого риска - более 3 неблагоприятных признаков
Европейский прогностический индекс:
Х = (0,666 х 0 или 1 (если возраст > 50 лет) +
0,042 х размер селезенки, выступающий из-под края реберной дуги +
1,0956 х 0 или 1 (если тромбоцитов > 1500 х 10 9/л) +
0,0584 х % миелобластов в периферической крови +
0,0413 х % эозинофилов в периферической крови +
0,20399 х 0 или 1 (если базофилов в периферической крови > или = 3%) х 1000.
Низкий риск: Х 780 и 1480.
Лечение. Терапией, обеспечивающей излечение от ХМЛ, является аллогенная ТКМ, которая в сожаления малодоступна в РФ вследствие высокой стоимости, малого количества центров, выполняющих эту операцию, отсутствия HLA идентичного донора – родного брата или сестры или неродственного, подобранного по банку доноров костного мозга.
Достижение цитогенетической ремиссии (ЦГР) или полного цитогенетического ответа (ЦГО) наиболее вероятно при терапии интерфероном–альфа (интрон А, реаферон) в дозе 5 млн/м2 МЕ в сут на протяжении 6-18 мес, с последующей поддерживающей терапией в дозе 3-9 млн МЕ/нед на всем продолжении ЦГР.
Цитостатическая терапия включает использование гидроксимочевины (препарат гидреа-литалир) и миелосана. Гидреа-литалир применяют в дозе 50 мг/кг при лейкоцитозе выше 50,0 х 10 9/л, 40 мг/кг - при количестве лейкоцитов 20,0-50,0 х 10 9/л, 30 мг/кг - при лейкоцитах крови 20,0-10,0 х 10 9/л, поддерживающая доза составляет 20 мг/кг в день. При лечении препаратом гидреа-литалир следует поддерживать количество лейкоцитов в периферической крови на уровне не выше 5,0-7,0 х 109/л. Миелосан назначают в начальной дозе 4-6-8 мг/сут, с уменьшением дозы в 2 раза при снижении лейкоцитоза в 2 раза по сравнению с исходным. При снижении лейкоцитов до 10,0-20,0 х 109/л переходят на поддерживающую дозу 2 мг/день, при лейкоцитозе ниже 10,0 х 109/л – 2 мл 1-2 раз в неделю.
При гиперурикемии используют аллопуринол 0,3 г/сут.
В фазу акселерации или бластного криза применяют малые дозы цитозара (20 мг- 2 раза в день п/к) с возможной различной длительностью курса 10, 14 или 21 день в мес. или полихимиотерапию с применением цитозара и антрациклиновых антибиотиков, аналогичную таковой используемой при лечении ОМЛ.
Показатели эффективности терапии ХМЛ.
Полный цитогенетический ответ (ЦГО):
отсутствие Ph-позитивных клеток.
Частичный цитогенетический ответ (ЦГО):
процент Ph-позитивных клеток Вариант ОМЛ
генетика
недифференцированный
(минимально дифференцированный)
(М0)
Промиелоцитов < 3%
маркеры отрицательные
CD 14,
CD33
без вызревания (М1)
азурофильными гранулами и палочками Ауэра без зернистости
бласты содержат большое кол-во азурофильных гранул и палочек Ауэра
голубая цитоплазма, могут
быть азурофмильные гранулы
миелоидные маркеры: МП, ХАЭ, Л и монобластные:
высокая активность альфа-НЭ,
подавляемая NaF
лейкоз (М5)
маркеры отрицательные, высокая активность альфа-НЭ, подавляемая NaF
Эритромиелобластный
Лейкоз (М6)
Миелобластов +
промиелоцитов> 30%
среди неэритроидных клеток
Лейкоз (М?)
в тромбоцитах
при электронной микроскопии
4. Определение объема опухоли или степени сохранности соматического состояния больного. Объем опухолевой массы в организме является фактором, определяющим потенциальную излечимость опухоли. Чем больше опухолевых клеток в организме, тем больше должна быть суммарная доза химиопрепаратов, необходимая для их уничтожения. Определение объема опухоли применительно к острому лейкозу подразумевает прежде всего определение выраженности гиперпластического синдрома, его распространенности только ли в пределах костного мозга с выходом бластных клеток в периферическую кровь или с вовлечением органов традиционного медуллярного поражения, или с наличием очагов экстрамедуллярной инфильтрации, в первую очередь в ЦНС. В условиях, когда недоступно инструментальный количественный подсчет клеток опухолевого клона, ориентация может идти на органометрические исследования основных жизненно важных органов и оценку их функционального состояния по лабораторным параметрам. В случаях наличия у больного инфекционно-воспалительного синдрома с лихорадкой необходимо провести микробиологические исследования, прежде всего посевы основных биологических жидкостей (крови, мочи, слюны) и кала на флору (бактериальную и грибковую) и чувствительность к антибиотикам.
Рекомендуемый объем обследования:
Рентгенография грудной клетки и средостения
УЗИ брюшной полости с определением размеров паренхиматозных органов и изучением структуры тканей, поиском инфильтратов лимфатических узлов
Биохимическое исследование крови - минимально необходимый объем обследования, отражающий функциональное состояние жизненно важных органов: мочевина, креатинин крови, билирубин, трансаминазы (АсАТ, АлАТ), общий белок, альбумин, протромбин, фибриноген, сахар крови.
ЭКГ
Посевы на флору мочи, слюны, крови.
5. Определение свойств биологической активности опухоли или выявление факторов прогноза течения заболевания (ответа на химиотерапию). Решение этой задачи осуществляет прежде всего цитогенетическое исследование костного мозга. Но на сегодняшний день накоплены данные и о биохимических и молекулярных маркерах, имеющих прогностическое значение, наиболее доступным из которых являются ЛДГ, церулоплазмин, гаптоглобин.
Стадирование ОМЛ. Несмотря на возможность условного выделения патогенетических стадий острого лейкоза, в клинике стадирование острого лейкоза, как таковое, не применяют, заменяя его констатацией результатов или исходов того или иного этапа терапии. Состояние болезни в момент установления диагноза носит название 1-й атаки. Тем не менее в случаях поздней диагностики 1 атака заболевания может совпасть с развитием терминальной стадии ОЛ, при которой имеет место большой объем опухолевой массы, с инфильтрацией жизненно важных органов с нарушением их функции до уровня несовместимого с жизнью.
Лечение ОМЛ.
Время проведения всего комплекса диагностических исследований в момент установления диагноза не должно превышать 5-7 дней. В этот период проводят терапию, направленную на коррекцию соматического состояния больного и клинических синдромов, связанных с депрессией нормального кроветворения. При гиперлейкоцитозе назначают гидреа-литалир для быстрого его снижения.
После получения исчерпывающей диагностической информации врач принимает решение о проведении радикальной химиотерапии или паллиативной.
Паллиативная химиотерапия острого лейкоза предполагает проведение мероприятий, направленных на уменьшение массы опухоли и сдерживание процессов ее роста, а так же коррекцию нарушений кроветворения и функций жизненно важных органов. В редких случаях она может привести к ремиссии заболевания, но чаще всего речь идет об облегчении страданий больного и некотором возможном удлинение продолжительности жизни в рамках опухолевого заболевания. Примером паллиативной терапии является программа циторабин-6-меркаптопурин (тиогуанин): циторабин 100 мг под кожу 1 раз в 7 дней, 6-меркаптопурин 50 мг 2 раза в день внутрь 2-й-5-й день, длительно до цитопении.
Радикальная химиотерапия подразумевает проведение комплекса мероприятий, направленных на полную эрадикацию опухолевого клона из организма. Она включает в себя следующие этапы:
Индукция (достижение) ремиссии,
Консолидация (закрепление) ремиссии,
Поддерживающая терапия
Профилактика нейролейкемии.
Цитостатические препараты, применяемые при лечении ОМЛ представлены в таблице 2.
Наиболее широко применяемая в РФ программа терапии ОМЛ – программа 7+3: циторабин 100 мг/м2 в/в капельно каждые 12 часов в течение 7 дней, рубомицин 45 (60) мг/м2/д в/в струйно или капельно быстро в течение 3-х дней. У пожилых больных может быть эффективной программа малых доз циторабина 20 мг/м2 – 2 раза в день под кожу в течении 14-21-28 дней.
Помимо ХТ обязательным компонентом является сопроводительная терапия, направленная на профилактику и лечение осложнений, связанных с применением цитостатиков, и коррекцию нарушений, вызываемых самой опухолью.
Сопроводительная терапия включает:
Заместительная терапия компонентами крови. Показание к переливанию эритроцитарной массы: анемия с Нв Название
варианта
(Common)
CD4-, CD8-
* Прогноз значительно ухудшается при обнаружении указанных транслокаций вне зависимости от иммунофенотипа ОЛЛ.
** При использовании высокодозной консолидации прогноз хороший
*** При использовании программ химиотерапии В-лимфосарком прогноз благоприятный
CD – кластеры дифференцировки, t – транслокация.
Таблица 4. Прогностические факторы ОЛЛ.
| Симптомы | Благоприятный прогноз | Неблагоприятный прогноз |
| *Лейкоцитоз | < 10 х 10 9/л | > 50,0 х 10 9/л |
| Возраст | 3-7 лет | < 1, >10 лет |
| Пол | Женский | Мужской |
| Раса | Белая | Черная |
| Время достижения ремиссии | < 14 дней | > 28 дней |
| Лимфоаденопания, гепатоспленомегалия | Отсутствует | Имеет место |
| Медиастинальная лимфоаденопатия | отсутствует | Имеет место |
| *Нейролейкоз | отсутствует | Имеет место |
| Морфологические критерии FAB | L1 | L2, L3 |
| Гемоглобин | < 70 г/л | > 100 г/л |
| Тромбоциты | > 100,0 х 10 9/л | < 30,0 х 10 9/л |
| Сывороточные иммуноглобулины | нормальные | Снижены |
| *Иммунофенотип | Ранний пре-В | |
| *Цитогенетические маркеры | Гипердиплоидия 6q- | Псевдодиплоидия t(9;22) t(8;14) t(4;11) t(14q+) |
| *Лактатдегидрогеназа | нормальная | Повышена |
Лечение ОЛЛ. ХТ ОЛЛ и ОМЛ принципиально различна, но этапы терапии, характер сопроводительного лечения одни и те же. Основные отличие ХТ ОЛЛ заключается, во-первых, в тактике проведения ХТ и в используемых препаратах, во-вторых, в том, что при ОЛЛ обязательно проведение профилактики/лечения нейролейкоза.
ХТ при ОЛЛ носит постоянный, а не курсовой характер. Тактика терапии зависит от группы риска ОЛЛ: «стандартный» или «высокий».
К неблагоприятным факторам риска, влияющим на достижение ремиссии и продолжительность безрецидивной выживаемости, относят: '
1. Возраст больных старше 35 лет.
2. Ранний пре-В вариант ОЛЛ, билинейный ОЛЛ (бифенотипический, гибридный), зрелый-В- ОЛЛ.
3. Обнаружение Рh-хромосомы.
4. Исходный уровень лейкоцитов более 30x10 9/л.
5. Отсутствие ремиссии на 28-й день терапии.
Группа "стандартного риска" составляют больные, не имеющие ни одного неблагоприятного прогностического фактора. Больные старше 50 лет, имеющие факторы риска, лечатся по протоколу стандартного риска. Наличие хотя бы одного из неблагоприятных факторов относит пациента пациентов в группу "высокого риска".
В лечении взрослых пациентов с ОЛЛ в нашей стране наиболее широко применяют протокол «немецкой» группы (О.Ноеlzег et а1.,1988).
Индукция ремиссии состоит из 8-недельной "двухфазной" программы: 1 фаза включает 4 препарата: винкристин, преднизолон, L-аспарагиназу, рубомицин, назначаемые в течение 4 недель (28 дней); 2 фаза продолжается также 4 недели состоит их применения циклофосфан, циторабин, 6-меркаптопурин.
Постремиссионная терапия включает в себя этапы: консолидации, реиндукции и терапию поддерживания.
Раннюю консолидацию проводят через 4 недели после завершения индукции 5-дневным курсом терапии циторабином и вепезидом. Поддерживающая терапия в перерыве между курсами ранней консолидации включает 6-меркаптопурин в дозе 60 мг/м2 внутрь ежедневно.
Через 3 недели после окончания ранней консолидации начинают реиндукционную терапию, состоящая из двух фаз близких к терапии индукции ремиссии.
Позднюю консолидацию проводят через 4 недели после завершения реиндукции, двумя курса, аналогичные описанным выше для проведения этапа ранней консолидации. В перерывах между всеми курсами (реиндукция, поздняя консолидация) принимается ежедневно 6-меркаптопурин в дозе 60 мг/м2 внутрь.
Постоянная поддерживающая терапия включает два препарата 6-меркаптопурин и, метотрексат начинается через 3 - 4 недели после последнего курса поздней консолидации (на 34-40-й неделе от начала индукции) и осуществляется в течение 2 лет.
Терапия поддерживания прерывается курсами 6-недельной реиндукции, проводимыми с интервалом в 3 месяца в течение 2 лет (минимум 6 курсов). Первый реиндукционный курс на фоне 2-препаратной поддерживающей терапии начинается через 3 месяца после последнего курса поздней консолидации.
Стернальные пункции производят в первый год лечения через 28 дней терапии, по завершению индукции ремиссии, перед каждым курсом консолидации, реиндукции, а затем 1 раз в 3 месяца при контрольных обследованиях.
Длительность терапии после получения ремиссии составляет приблизительно 3 года.
Индукционная терапия больных группы «высокого риска» осуществляется по 8-недельной программе "немецкого" протокола. А далее терапию интенсифицируют. Первый вариант: на этапах консолидации и поддерживающей терапии используют программы более интенсивной ХТ: RACOP
• рубомицин 45 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни;
• цитозар 100 мг/м2 в/в 2 раза в день, 1-7-й дни;
• циклофосфан 400 мг/м2 в/в в 1-7-й дни;
• винкристин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 7-й дни.
В дальнейшем проводят терапию в полном соответствии с программой лечения для группы стандартного риска: 6-недельная реиндукция, 2 курса поздней консолидации цитозаром и вепезидом, двухлетняя постоянная поддерживающая терапия 6-меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая курсами 6-недельной реиндкуции, проводимыми с интервалом в 3 месяца.
Второй вариант (О.Ное1zег et аl, 1992): через месяц после окончания индукции - на 13-й неделе от начала терапии - проводят курс высокодозной химиотерапии циторабином в комбинации с митоксантроном.
Третий вариант (О.Ноеlzer еt аl, 1992): на 13-й, 15-й и 17-й неделях от начала терапии (через месяц после окончания индукции) проводят курсы высокодозной терапии метотрексатом в комбинации с L-аспарагиназой:
Профилактика нейролейкоза – обязательный компонент терапии ОЛЛ. В момент диагностики острого лейкоза всем больным, независимо от возраста, проводят диагностическую люмбальную пункцию, во время которой вводят метотрексат в дозе 15 мг. При нормальном составе спинномозговой жидкости: цитоз не более 10 клеток в мм3, нет бластных клеток - основной этап профилактики нейролейкоза осуществляют в первую фазу индукции (5 люмбальных пункций с введением 3 препаратов 1 раз в неделю): метотрексат 15 мг, цитозар 30 мг, преднизолон 30 мг или дексаметазон 4 мг. Препараты вводят в разных шприцах. Общий объем вводимой жидкости составляет 10 - 12 мл. Для разведения используется дистиллированная вода. Объем спинномозговой жидкости, который берут для исследования, составляет 1/2 от объема вводимых препаратов. Этот этап заканчивается в начале второй фазы индукции.
Следующие люмбальные пункции проводят перед каждым курсом консолидации, перед реиндукцией, а затем 1 раз в 3 месяца на протяжении всего периода терапии.
Альтернативный вариант профилактики нейролейкемии после завершения программы индукции ремиссии - облучение головы в дозе 24 Гр за 15 - 18 сеансов (по 1.5 Гр каждый) с обоих латеральных полей. Этот вариант профилактики наиболее приемлем для больных старше 50 лет и в случае осложнений или плохой переносимости люмбальных пункций. При этом первая люмбальная пункция с введением метотрексата не исключается. Потом еще вводят 4 дозы метотрексата по 15 мг эндолюмбально: либо параллельно облучению 3 раза в дни, свободные от облучения, и 1 раз - через 6 часов после облучения; либо на фоне второй фазы индукционной терапии 1 раз в неделю (в 31-й, 38-й, 45-й и 52-й дни). В дальнейшем желательно 1 раз в три месяца до окончания терапии продолжить введение 15 мг метотрексата интратекально.
10. В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов.
Это опухолевое заболевание морфологически зрелых, но иммунологически менее зрелых
лимфоцитов, чаще типа «малых» лимфоцитов с В-клеточной дифференцировкой, проявляющееся прогрессирующим накоплением этих клеток в крови, костном мозге и в лимфоидной ткани. На сегодняшний день это неизлечимое заболевание. 5-летняя выживаемость составляет 60%, но во многом зависит от стадии заболевания на момент его диагностики. ХЛЛ наиболее часто встречающаяся форма опухолевых заболеваний кроветворной ткани и составляет приблизительно около 30 % среди всех лейкозов в Европе и США. Болеют чаще мужчин, чем женщины, как правило, после 40 лет. Около 70% больных заболевают в возрасте между 50 и 70 годами, средний возраст к началу заболевания составляет 55 лет и только менее 10% заболевают в возрасте до 40 лет, хотя некоторые авторы отмечают, что в последние годы возникновение ХЛЛ у лиц моложе 35 лет больше не является исключительной редкостью. Убедительных данных о влиянии факторов окружающей среды на риск развития ХЛЛ нет. Это единственный лейкоз взрослых, при котором не доказана связь с ионизирующей радиацией, приемом лекарственных средств или химикатов. Наследственные факторы вносят решающий вклад в развитие ХЛЛ.
Клинические проявления.
Гиперпластический синдром или синдром лейкемической пролиферации. Его характеризуют:
абсолютный лимфоцитоз в анализе периферической крови больше 5,0 х 10 9/л,
лимфоаденопатия - увеличение периферических и висцеральных лимфатических узлов. Они плотно эластической консистенции, безболезненные, смещаемые, не спаянные с окружающими тканями, размерами от 0,5-1 см до 3-5 см и более, иногда в виде пакетов, определяемых визуально.
увеличение селезенки и/или печени от минимального до значительных размеров. Это не самый характерный признак ХЛЛ, но он свидетельствует о продвинутой стадии болезни.
увеличение количества лимфоцитов в костном мозге по данным цитологического и гистологического исследования (лимфоцитов больше 30% при нормальной или повышенной клеточности пунктата, диффузная пролиферация лимфоцитов по трепанату).
в поздних стадиях болезни могут быть экстрамедуллярные поражения плевры с развитием экссудативного плеврита, поражения кожи с самыми различными проявлениями (эритродермическая инфильтрация с кожным зудом, уртикарные высыпая, изменения по типу пузырчатки).
Значительное увеличение висцеральных лимфатических узлов, селезенки, печени может вызвать самые разнообразные нарушения функции внутренних органов, обусловленные их сдавлением.
Синдром опухолевой интоксикации проявляется ночными потами, слабостью, снижением аппетита, похуданием.
Иммунодефицитный синдром обусловлен прежде всего глубокими нарушениями гуморального иммунитета в виде:
гипоиммуноглобулинемии, проявляющаяся в клинике частыми простудными заболеваниями, инфекцией мочевыводящих путей, наклонностью к длительному незаживлению кожных ран, появлением опоясывающего лишая и других проявлений герпетической инфекции, наклонностью к вторичным опухолям.
Аутоиммунных осложнений: аутоиммунные гемолитическая анемия, тромбоцитопения и гранулоцитопения.
В продвинутых стадиях болезни может иметь место анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, обусловленные лимфоидной метаплазии костного мозга.
Прогрессирование заболевания проявляется в неконтролируемом росте опухолевой массы и более злокачественном перерождении морфологического субстрата. Однако чаще больные не доживают до этого момента, погибая от инфекционных осложнений
Классификация ХЛЛ. Классификация ХЛЛ предполагает прежде всего выделение стадии заболевания. Существуют две современные системы стадирования ХЛЛ. Одна из них предложена впервые в 1975 г. Rai (табл.5) и используется преимущественно в США, другая опубликована в 1981 г. Binet (табл. 6) и получила основное распространение в Европе. В основу обеих положен единый принцип: учет массы опухоли и наличие или отсутствие угнетения здоровых ростков кроветворения. Наиболее жизнеспособной оказалась система стадирования по Rai.
Таблица 5. Стадии ХЛЛ по Rai.
| Ста дия | Категория риска | Критерии | Медиана Выживаемости (годы) |
| 0 | низкая | абсолютный лимфоцитоз* | >10 |
| I | промежуточная | абсолютный лимфоцитоз, лимфоаденопатия | >8 |
| II | промежуточная | абсолютный лимфоцитоз, спленомегалия, +/- лимфоаденопатия | 6 |
| III | высокая | абсолютный лимфоцитоз, анемия**, +/- лимфоаденопатия или спленомегалия | 2 |
| IY | высокая | абсолютный лимфоцитоз, тромбоцитопения***, +/- анемии, +/- спленомегалия, +/-лимфоаденопатия. | 2 |
*абсолютный лимфоцитоз – лимфоцитов больше 5,0х10 9/л в течение 4-х недель,
**анемия – гемоглобин меньше 110 г/л, не связанный с аутоиммунным гемолизом,
***тромбоцитопения - тромбоцитов меньше 100,0 х109/л, не связанная с аутоиммунным тромбоцитолизом.
Таблица 6. Стадии ХЛЛ по Binet.
| Стадия | Показатели крови | Зоны поражения * | Медиана выживаемости (лет) |
| А | Гемоглобин >100 г/л, тромбоцитов >100 х10 9/л | <3 | >10 |
| В | Гемоглобин >100 г/л, тромбоцитов >100 х10 9/л | >3 | 7 |
| С | Гемоглобин <100 г/л или тромбоцитов <100 х10 9/л | любое | 2 |
.Диагностические критерии ХЛЛ:
абсолютной лимфоцитоз в периферической крови больше 5,0х10 9/л со зрелоклеточной морфологией лимфоцитов.
иммунофенотип лимфоцитов крови, отличающийся следующими характеристиками:
преобладание В-клеток. На поверхностной мембране лимфоцитов выявляют дифференцировочные В-клеточные антигены: CD19+, CD20+, CD23+, при наличие CD5+(Т-клеточный антиген) и отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров.
моноклональность по отношении к экспрессии или легких цепей иммуноглобулинов,
низкая плотность экспрессии поверхностных иммуноглобулинов (sIg).
Исследование костного мозга, если два вышеуказанных критерия получены можно не проводить. Оно необходимо, когда абсолютный лимфоцитоз относительно низок, меньше 5,0х10 9/л. В пунктате косного мозга должно быть не менее 30% лимфоцитов при его нормальной или повышенной клеточности. Гистологическое исследование костного мозга при трепанобиопсии обеспечивает прогностически полезной информацией. Так диффузный тип инфильтрации коррелирует с быстро прогрессирующим течением болезни, узловой или интерстициальный (не диффузный) тип сочетается с лучшим прогнозом.
Лечение. Вследствие того, что ХЛЛ – это болезнь в основном неизлечимая, наблюдается у пожилых больных и часто прогрессирует медленно, в терапии, как правило, используют консервативную тактику ведения больных, направленную на устранение декомпенсирующих симптомов инфекционных, геморрагических или иммунологических осложнений и продление жизни больного. У лиц молодого возраста при наличии факторов неблагоприятного прогноза выживаемости оправдан поиск и применение различных экспериментальных методов лечения.
1. Противоопухолевая химиотерапия в ранних и не осложненных стадиях болезни (Rai 0,I, Binet A), как правило, не требуется и не проводится. Установлено, что продолжительность жизни пациентов с ХЛЛ, диагностированном в ранних стадиях, совпадает с таковой у здоровых лиц в таком же возрасте. Показано, что при раннем начале терапии несколько замедляется прогрессирование болезни (нарастание опухолевой массы), но при этом не происходит улучшения выживаемости больных. Есть наблюдения, что постоянная ранняя терапия хлорбутином наоборот ассоциирована с короткой выживаемостью из-за высокой частоты эпителиальных раков.
Montserrat и Rozman (1994) сформулировали показания к началу цитостатической
терапии ХЛЛ. Ими являются:
1) наличие общих симптомов (усталость, потливость, снижение массы тела);
2) анемия или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга
3) аутоиммунная анемия или тромбоцитопения;
4) массивная лимфоаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы;
5) большое число лимфоцитов в крови (более 150,0х10 9/л);
6) удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 мес;
7) увеличенная подверженность бактериальным инфекциям;
8) увеличение лимфоцитов в миелограмме более 80%;
9) наличие комплексных хромосомных аберраций;
10) продвинутая стадия болезни: С по Binet, III—IV по Rai.
Наибольшее распространение в химиотерапии ХЛЛ получили алкилирующие агенты.
Хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран) используется в качестве первой линии терапии ХЛЛ. Препарат известен еще с 1955 г. Существуют два возможных стандартных варианта его применения :
Постоянная терапия в виде ежедневного приема препарата в дозе 6-8 мг внутрь (0,1 мг/кг)
Пульсовая или интермиттирующая терапия. Препарат принимают 1 раз в 2, 3, 4 недели в дозе по 0,4-0,8 мг/кг массы тела внутрь всю дозу дробно в течение 1 часа.
Эффективность постоянного и интермитирующего приема хлорбутина схожая, но последний вызываем меньшую миелосупрессию. Максимально переносимая доза составляет 1,8 мг/кг в день.
Лечение проводят все время пока пациент отвечает на терапию, но не менее 8-12 мес. Ответ на терапию обычно наблюдают у 40-70%, но полные ремиссии редки. В случае достижения ответа лечение можно прекратить и начать вновь после появления признаков прогрессирования. При этом результаты терапии, как правило, хуже. Альтернативой является не прекращать лечение, а увеличивать интервал между приемами хлорбутина при пульсовой интермитирующей терапии до 2-3-х месяцев и/или снижать дозу препарата, т. е. фактически осуществлять поддерживающую терапию. В целом роль поддерживающей терапии в настоящее время интенсивно изучают. Но выводы об улучшении выживаемости больных на фоне поддерживающей терапии, основанные на контролируемых клинических испытаниях, пока не сделаны.
Подключение к терапии хлорбутином преднизолона не улучшает результатов терапии, хотя может положительно влиять на скорость уменьшения опухолевых инфильтратов лимфатических узлов. При этом возможно усиление иммунодефицита. В целом роль преднизолона в лечении ХЛЛ в настоящее время целесообразно ограничить лечением аутоиммунных осложнений.
Циклофосфан – другой алкилирующий агент применяют в терапевтической дозе 1-2 мг/кг в день внутрь или 200 – 400 мг парентерально ежедневно/через день/ 2 раза в неделю до получения суммарной дозы 8 г.
Комбинированная полихимиотерапия (ПХТ) на базе алкилирующих препаратов прежде всего циклофосфана. Наиболее часто используются схемы COP (циклофосфана, винкристина и преднизолона), CHOP (циклофосфан, винкристин, преднизолон и адрибластин) и CAP (циклофосфан, адрибластин и преднизолон). ПХТ не улучшают выживаемость больных по сравнению с таковой при терапии хлорбутином.
Аналоги пуриновых оснований. В настоящее время можно считать доказанным преимущество эффективности флюдарабина по сравнению с хлорамбуцилом. Традиционная программа применения флюдарабина предполагает назначение по 25 мг/м2 5 дней подряд каждые 28 дней. Вариантом является назначение в дозе 30 мг/м2 4 дня подряд. Первый режим применяется чаще. Препарат вводится внутривенно одномоментно или капельно в течение 30 мин.
2. Лечение цитопении вследствие иммунных механизмов или гиперспленизма. При аутоиммунных гемолитической анемии и тромбоцитопении назначают преднизолон в дозе 1-2, 0 мг на кг массы тела (50-100 мг). При гемолитической анемии дополнительно включают фолиевую кислоту в дозе 5 мг/день внутрь. При отсутствии эффекта через 4-6 недель включают цитостатики, а преднизолон быстро отменяют. При красноклеточной аплазии (аутоиммунное подавление эритроидного ростка костного мозга) может быть эффективен циклоспорин А в начальная доза 10 мг/кг внутрь в течение 10-14 дней, потом снижение дозы до 5-3 мг/кг. Другими более редко применяемыми методами являются лечение высокими дозами внутривенного иммуноглобулина, облучение селезенки, спленэктомия.
3. Лечение гипогаммаглобулинемии с инфекционными осложнениями. В этой ситуации эффективно применяют высокие дозы внутривенного иммуноглобулина (ВИГ)(400 мг на 1 кг м. т. внутривенно капельно 1 раз в 3 недели). Он эффективно предотвращает инфекционные осложнения, но практически не влияет на выживаемость. В качестве варианта использования применяют ВИГ в более низких дозах: 250 мг на 1 кг м.т. 1 раз в 4 нед или 10 г 1 раз в 3 нед. По показаниям проводится терапия антибиотиками широкого спектра действия.
Критерии клинического ответа на терапию ХЛЛ.
Рабочая группа по изучению ХЛЛ Национального института рака (США) выделила следующие возможные результаты терапии.
Полная ремиссии (ПР). При этом:
А. Нет симптомов интоксикации, гепатоспленомегалии или лимфоаденопатии, содержание гемоглобина больше 100 г/л, нейтрофилов больше 1,5 х 10 9/л, тромбоцитов больше 100,0 х10 9/л.
В. Длительность достигнутого состояния не менее 2-х мес. Подтверждение ремиссии при исследование пунктата и биоптата костного мозга (нормоклеточный костный мозг, содержание лимфоцитов меньше 30%).
Частичная ремиссия (ЧР). Для нее характерны:
А.Снижение на 50% лимфоцитов в периферической крови, лимфоаденопатии, спленомегалии (или гепатомегалии).
В. Длительность достигнутого состояния не менее 2-х мес при содержании гемоглобина в крови больше 100 г/л или повышении его на 50% от исходного, количества нейтрофилов больше 1,5 х 10 9/л или повышении их на 50% от исходного, тромбоцитов больше 100,0 х10 9/л или повышении их на 50% от исходного.
Прогрессирование болезни (ПБ). Критериями являются 50% увеличение массы лимфатических узлов, печени и/или селезенки, увеличение количества лимфоцитов крови, начиная от 5,0 х 10 9/л или трансформация ХЛЛ в более агрессивную гистологическую форму.
Стабилизация болезни признается тогда, когда у пациентов нет признаков полной или частичной ремиссии или прогрессирования болезни.
11. Множественная миелома
Множественная миелома (ММ) - хроническое лимфопролиферативное заболевание с опухолевой пролиферацией в костном мозге, как зрелых, так и не зрелых плазмоцитов. По часто встречаемости занимает второе место после ХЛЛ. ММ чаще болеют мужчины, старше 40 лет (4,7 на 100 000), чем женщины (3,9 на 100 000). В качестве возможных этиологических факторов заболевания называют ионизирующую радиацию, инсектициды.
Клинические проявления заболевания обусловлены избыточным накоплением в организме плазматических клеток и эффектами их жизнедеятельности. Опухолевые плазматические клетки продуцируют в больших количествах моноклональный иммуноглобулин – белок, который может быть выявлен в сыворотке крови (парапротеин или М-градиент) и/или в моче (легкие цепи иммуноглобулина или белок Бенса Джонса). Гиперпротеинемия является одним из факторов поражения почек с развитием парапротеинемической почки.
При ММ имеет место высокая активность остеокластов - клеток, вызывающих резорбцию костной ткани. Она поддерживается цитокинами, продуцируемыми опухолевыми плазмоцитами. Это приводит к возникновению множественных очагов деструкции костей (при диффузно-очаговой форме) или одного очага (при солитарной миеломе), часто выявляемого при развитии патологического перелома.
В клинической картине ММ могут иметь место следующие клинические синдромы:
1. Моноклональная гаммапатия. Ее характеризуют повышение общего белка сыворотки крови, наличие парапротеина на протеинограмме, многократное повышение одного из видов иммуноглобулинов (чаще IgG), протеинурия за счет легких цепей иммуноглобулинов или белка Бенс-Джонса, повышение СОЭ до 60 мм/ч и выше, снижение концентрации нормальных Ig (синдром недостаточности антител).
2. Гиперпластический синдром или синдром лейкемической пролиферации. При этом имеет место увеличение количества плазмоцитов в костном мозге по данным цитологического (больше 15% в миелограмме) и гистологического исследования. В отдельных случаях наблюдают гепато и/или спленомегалию. В терминальных стадиях опухолевые инфильтраты из плазмотических клеток можно наблюдать практически во всех органах.
3. Синдром деструкции костной ткани характеризуют боли в костях, повышения концентрации кальция в крови, одиночный (солитарный) или множественные очаги деструкции в плоских костях. Возможен и диффузный остеопороз.
4. Миеломная нефропатия (парапротеинемическая почка). Ее отличают упорная протеинурия и постепенно развивающаяся почечная недостаточность. В отдельных случаях клиника напоминает нефротический синдром (отеки, гипопротеинемия, гиперпротеинурия, гиперхолестеринемия).
5. Панцитопения или 1,2-ростковая цитопения в периферической крови. Часто заболевание диагностируют в продвинутых стадиях, когда есть депрессия нормального кроветворения (анемия, тромбоцитопения и гранулоцитопения). В периферической крови плазматические клетки при этом могут не обнаруживаться.
6.Синдром повышенной вязкости крови в следствие моноклональной гаммапатии. Его характеризуют кровоточивость слизистых оболочек, кровоизлияния в сетчатку глаз, нарушение периферического кровотока. В последнем случае в клинике развивается синдрома Рейно, возможны трофические язвы и гангрены дистальных отделов конечностей за счет гиперпротеинемии ( больше 130 г/л) и парапротеинемии.
Диагностические критерии патологических состояний с моноклональной гаммапатий по Durie и Salmon:
Множественная миелома.
Большие критерии:
Плазматическая инфильтрация костного мозга по данным трепанобиопсии.
Увеличение плазматических клеток в миелограмме более 35%.
Моноклональный иммуноглобулин по данным электрофореза сыворотки крови: IgG> 35 г/л, IgA>20 г/л, выявление легких цепей иммуноглобудинов по данным элетрофореза мочи > 1,0 г/в суточном объеме мочи при отсутствии признаком амилоидоза.
Малые критерии:
Плазматические клетки в костном мозге составляют 10-30%.
Наличие моноклонального иммуноглобулина по данным электрофореза сыворотки крови, но меньшего количества.
Обнаружение очагов остеолизиса.
Уровень иммуноглобулинов не выше IgМ - 0,5 г/л, IgA - 1 г/л или IgG - 6г/л.
Диагноз ММ устанавливают при наличии 1 большого и 1 или 2 малых критериев (1+1 или 1+2).
Индолентная (медленно прогрессирующая) миелома (ИММ). Ее диагностируют, если:
1. Отсутствуют или не больше 3 очагов остеолиза без компрессионных переломов.
2. Уровень парапротеина IgG 70%, гемоглобин > 100 г/л, нормальный уровень содержания кальция в сыворотке, нормальный уровень креатинина, нет инфекционных осложнений.
Тлеющая миелома (ТММ). Диагностируется в тех случаях, когда:
1. Нет выявляемых очагов остеолиза.
2. Количество плазматических клеток в костном мозге 10-30%
Моноклональная гаммопатия звучит как самостоятельный диагноз, если:
1. Уровень парапротеина IgG Стадия
(=приблизительно 1 кг)
Нормальный уровень кальция сыворотки крови
Нормальная структура костной ткани (0 степень)* или солитарная плазмоцитома
Низкий уровень М-градиента:
IgG < 50 г/л
IgA < 30 г/л
легкие цепи Ig в моче< 4 г/в суточной моче
Гемоглобин < 85 г/л
Уровень кальция сыворотки крови превышающий норму
Выраженные лизис костной ткани (3 степень)
Высокий уровень М-градиента:
IgG > 70 г/л
IgA > 50 г/л
легкие цепи Ig в моче< 12 г/в суточной моче
А – без признаков ХПН
Б – с признаками ХПН
0 – нормальная структура костной ткани,
1 – остеопороз,
2.– очаги костного лизиса,
3 – выраженная костная деструкция и большие переломы.
Лечение ММ. Основу терапии ММ составляет химиотерапия. Различают традиционную ХТ, высокодозную ХТ с аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток или аллогенной трансплантацией костного мозга, отдельно выделяют лечение по программе VAD.
Традиционная ХТ предполагает использование прежде всего алкилирующих агентов циклофосфана и мелфолана (алкерана). Наиболее распространенные программы следующие:
1. МР – мелфолан (алкеран) и преднизолон:
М – 9 мг/м2 (или 0,25 мг/кг) в день 1-4 день внутрь за 1 час до завтрака
Р – 100 мг/день 1-4 день во время завтрака.
2. СР - циклофосфан и преднизолон:
(А)Высокие дозы циклофосфана и преднизолона:
С – 1,0 г/м2 в/в 1 день или 0,25 г/м2 внутрь 1 раз утром 1-4 день каждые 3 недели
Р – 100 мг/день во время завтрака 1-4 день внутрь каждые 3 недели.
(Б) Низкие дозы циклофосфана и преднизолона:
С – 300 мг/м2 в/в или внутрь 1 раз в неделю
Р – 100 мг внутрь во время завтрака.
(С)Низкие дозы циклофосфана при ежедневном приеме:
С – 60 – 150 мг/м2/день.
3. VAD:
Винкристин 0,4 мг/день в/в капельно в течение суток 1-4 день
Доксорубицин 9 мг/м2 в/в капельно в течение суток 1-4 день
Дексаметазон 40 мг/день в/в или внутрь 1-4, 9-12, 17-20 дни.
Курсы повторяют каждые 4 недели, или с возможным 14 дневным интервалом. Всего 4-6 курсов.
Кроме ХТ лечение ММ предполагает коррекцию типичных осложнений заболевания: гипервискозного синдрома (плазмоферез, дезагреганты), остеолиза (препараты, способствующие подавления активности остеокластов: бифосфонаты, миокальцик), почечной недостаточности (гемодиализ), инфекционных осложнений (антибактериальная терапия), анемии (трансфузии эритромассы).
12. Волосатоклеточный лейкоз.
Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) - это хроническое В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся наличием в периферической крови и костном мозге «волосатых» лимфоцитов, панцитопенией и спленомегалией различной степени. «Волосатые клетки» - лимфоциты, имеющие множественные выросты цитоплазмы, напоминающие волоски. Это относительно редкое заболевание впервые описано Bouroncle в 1958 году. Частота ВКЛ составляет 2% от всех лейкозов, чаще болеют мужчин (2,6 на 1000000), чем женщины (0,6 на 1000000). Средний возраст заболевших составляет 50-55 лет.
Клинические проявления. К наиболее характерным клиническим симптомам заболевания относятся: панцитопения и спленомегалия. Кроме это с различной частотой у больных встречаются: слабость, утомляемость, лихорадка, ночные поты, снижение аппетит, потеря веса, инфекционные осложнения, геморрагии, боли в животе, гепатомегалия. Лимфоаденопатия с вовлечение периферических лимфатических узлов имеет место у четверти больных, реже встречается абдоминальная и еще реже медиастинальная лимфоаденопатия. Большинство инфекций у больных ВКЛ вызываются обычными граммположительными кокками и граммотрицательными палочками. Есть данные, что больные ВКЛ имеют особую предрасположенность к инфекциям, вызванным атипичными микобактериями. Средняя выживаемость больных с не леченным ВКЛ составляет около 5 лет.
Диагностические критерии ВКЛ:
1. Панцитопения: с содержанием гемоглобина меньше 85 г/л, тромбоцитов меньше 50,0 х 10 9/л, нейтрофилов меньше 0,5 х 10 9/л.
2. Спленомегалия.
3. «Волосатые» лимфоциты - мононуклеары с большим количеством бледной цитоплазмы, имеющей множественные выступы (псевдоподии или микроворсинки), которые и создают этим клеткам внешность волосатых.
4. Характерный иммунологический фенотип (см. таблицу 7).
5. Высокая активность кислой фосфатазы в лимфоцитах, устойчивая к ингибиции виннокислым натрием.
Лечение не проводят, если нет инфекционных осложнений или клинически значимой цитопении (Нв не меньше 110 г/л, тромбоциты не меньше 100,0 х 10 9/л, нейтрофилы меньше 1,0 х 10 9/л) или спленомегалии. Больной должен находиться под наблюдением.
Длительное время терапией выбора считали спленэктомию. Она в 98% случаев приводила к улучшению анализа крови за счет прекращения секвестрации крови в селезенке и снижения объема плазмы. Однако у большинства больных в течение года после спленэктомии развивалась нарастающая панцитопения за счет прогрессирующей инфильтрации костного мозга. В таких случаях назначали хлорбутин 4 мг сут или ПХТ с циклофосфаном и/или циторабином. Спленэктомия также приводила к тому, что у больных в течение длительного времени был повышен риск рецидивирующих гнойных инфекций.
В настоящее время спленэктомия почти не проводится, поскольку разработано несколько высокоэффективных режимов медикаментозной терапии с применением новых лекарственных средств. К ним в первую очередь относятся препараты IFN-α (Интрон А, Роферон, Реаферон) и цитостатики их группы аналогов нуклеозидов: пентостатин (2-деоксикоформицин), леустатин (2-хлородеоксиаденозина 2-CdA) и флюдарабин. Показаниями к спленэктомии остаются: разрыв селезенки, тяжелая тромбоцитопения с повышенным количеством мегакариоцитов в костном мозге.
Современная терапия ВКЛ предполагает использование одного из ниже перечисленных препаратов в виде курсовой терапии с целью достижения полной или частичной ремиссии заболевания.
IFN-α назначают по 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Частота ПР (нормализация анализа крови, 2, по Карновскому 60 лет,
Наличие более одного экстранодальных очагов,
Повышение уровня ЛДГ более, чем в 2 раза.
Низкая группа риска – 0 или 1 из неблагоприятных факторов,
Низкая/промежуточная – 2,
Промежуточная/высокая – 3,
Высокая - 4.
Клинические проявления. Поводом для обращения к врачу при наличии лимфоидной опухоли могут быть жалобы на увеличение лимфатических узлов, тяжесть, боли в левом подреберье, обусловленные увеличением селезенки, а также симптомы нарушения функции различных органов, связанные с наличием в них очагов экстранодального лимфоцитарного роста. В случаях поражения костного мозга может иметь место как панцитопения с соответствующими синдромами, так и сохранные показатели эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов с абсолютным лимфоцитозом. Так как в патологический процесс непосредственно вовлекается иммунная система, могут иметь место симптомы иммунодефицитного состояния и аутоиммунных осложнений (аутоиммунные гемолиз, тромбоцитопения, гранулоцитопения).
Алгоритм диагностики. А.А.Новик(2000) выделяет 4 этапа в диагностики лимфом:
I этап – определение общесоматического статуса больного, анализ распространенности и типа лимфоаденопатии, определение биологической активности процесса.
II этап – верификация морфологического варианта лимфомы: цитологические исследования, гистологические (биопсия лимфатического узла, трепанобиопсия), анализ мазков отпечатков, иммуногистохимия, цитогенетические и молекулярно-биологические исследования.
III этап – определение стадии ЗЛ: лучевая диагностика, УЗИ, компьютерная томография, сцинтиграфия и др.
IY этап – формулирование окончательного диагноза.
Иммунофенотипы, цитегенитическая и молекулярно-биологическая признаки некоторых опухолей из зрелых В-лимфоцитов представлены в таблице 7.
Клинико-патологическая характеристика наиболее часто встречающихся В и Т-клеточных лимфом.
Диффузная крупноклеточная лимфома (ДККЛ). В настоящее время отмечен рост частоты ДККЛ в развитых странах Европы и США. Она может быть первичной или возникать в результате трансформации индолентных (медленно прогшрессирующих) лимфом, таких как ФЛ, В-ХЛЛ. Более высокий риск развития данной ЗЛ имеют лица с иммунодефицитом и с иммуно-воспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.). ДККЛ поражает, как правило, лимфоидную ткань, но может иметь и экстранодальную локализацию, в частности с поражением кожи, с или первичным поражением ЦНС. При отсутствии адекватной терапии ее отличают агрессивное течение и минимальные сроки выживаемости. Гистологическая картина весьма информативна для установления диагноза ДККЛ. Выявляется диффузный тип роста крупных клеток (ядра имеют размеры, превышающие в 2 раза и более ядра малых лимфоцитов) с ячеистой структурой ядра, крупными нуклеолами, базофильной цитоплазмой. Обращает внимание среднее или высокое количество митозов и наличие центробластов и иммунобластов.
Главной задачей иммунофенотипирования является доказательство принадлежности опухоли к В-клеточному клону. Поэтому ключевыми маркерами являются наличие СD20 (В-клеточный антиген) и отсутствие СD3 (Т-клеточный антиген).
Цитогенетические и молекулярно-генетические нарушения разнообразны. Частой цитогенетической находкой при ДККЛ является транслокация t(14;18), сочетающаяся с наличием онкогена bс1-2. Другим цитогенетическим маркером ДККЛ является t(3;14), ассоциорованная со сверхэкспрессией онкогена bс1-6. Более редко встречается t(8;14), ассоциированная с сверхэкспрессией онкогена с-mус – аномалия характерная для лимфомы Беркита.
Фолликулярная лимфома (ФЛ) - вторая по частоте опухоль в группе НХЛ. В Европе и США ФЛ взрослых составляют от 30 до 40% в группе ЗЛ. Редко они встречаются в странах Востока. Количество ФЛ также увеличивается. Клинически опухоль отличает медленно прогрессирующее течение с возможной трансформацией в ДККЛ. Для гистологической картины опухоли характерны нодулярный или фолликулярный тип роста с возможными зонами диффузного роста, стирание нормального рисунка лимфатического узла. Опухолевые фолликулы крупнее нормальных, не содержат зоны созревания лимфоцитов. Обычно обнаруживается смесь центроцитов и центробластов. Иммунофенотип характеризуется экспрессией поверхностных иммуноглобулинов (чаще IgМ) и СD19, СВ20, СВ22, СВ79а. В большинстве случаев выявляется экспрессия СD10 и отсутствие экспрессии СD5. Цитогенетические и молекулярно-генетические нарушения достаточно разнообразны и могут включать трисомию по хромосомам X, 3, 5, 7, 8, 9, 12, 17, 18, 20, 21, делецию 6q23 и 6q25-27 и другие. Клиническое значение большинства генетических повреждений неясно. В 85% ФЛ имеет место t(14;18) с сверхэкспрессией онкогена bcl-2.
Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) в группе ЗЛ достигает 6% и имеет наиболее плохой прогноз. Гистологическая картина лимфатического узла следующая: нормальный рисунок строения полностью стерт, синусы неразличимы, в некоторых случаях удается обнаружить остатки светлых центров размножения фолликулов, содержащих центробласты. Чаще обнаруживается диффузный тип опухолевой пролиферации, иногда встречаются нодулярные структуры в виде неотчетливых округлых образований. Цитологический состав опухоли гомогенный, состоит из мелких или среднего размера лимфоидных клеток. Ядра клеток имеют неправильную или удлиненную форму, с неотчетливым ядрышком, узким ободком бледной цитоплазмы. В ядрах клеток выявляются "расщепления". Редко встречаются центробласты или иммунобласты. Наличие бластных или бластоидных элементов более характерно для рецидива ЛКМЗ.
Выделяют 2 основных цитологических варианта ЛКМЗ: типичный (классический) и бластный (бластоидный). Бластный вариант ЛКМЗ имеет более агрессивное клиническое течение. Вовлечение костного мозга в опухолевый процесс выявляется у 50-82% больных.
Для иммунофенотипа ЛКМЗ характерна экспрессия пан-В-клеточных антигенов (СD 19, СВ20 и СD22), поверхностных Ig в сочетании с экспрессией пан-Т-клеточного антигена СD5 при отсутствии CD10.
Цитогенетические и молекулярно-генетические нарушения: типична t(11 14), диагностируемая методами классической цитогенетики у 65% больных. Также могу быть выявлены структурные нарушения в хромосомах 7, 12 и 18, потеря генетического материала в 1, 6 и 13 хромосомах. При этом определяют нарушение функции гена bс1-1 и сверхэкспрессия циклина D1.
Экстранодальная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны (MALT-лимфома) преимущественно поражает собственно лимфоидные органы. Более чем 1/3 случаев МАLT лимфомы возникают в экстранодальной лимфоидной ткани и имеют гистологическое сходство с лимфоидной тканью ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT – mucous associated lymphoid tissue). Строение экстранодальных лимфом MALT лимфом напоминает строение пейеровой бляшки. МАLТ-лимфомы классифицируются как экстранодальные лимфомы из клеток маргинальной зоны, возникающие в многочисленных экстранодальных регионах: желудке, кишечнике, слюнных железах, респираторном тракте, щитовидной железе, тимусе, мочеполовом тракте, коже и некоторых других органах и тканях.
Эпидемиология гастроинтестинальных МАLТ-лимфом имеет географические влияние. В западных странах частота их составляет 4-18% от всего количества ЗЛ, на Среднем Востоке - достигает 25%. Среди населения западных стран преобладает желудочная локализация, а на Среднем Востоке — тонкокишечная (терминальный отдел подвздошной кишки).
В норме слизистая оболочка желудка не содержит основного элемента организованной лимфоидной ткани типичной для других более низко расположенных отделов пищеварительного тракта — солитарных лимфоидных фолликулов. Последние в толстой кишке встречаются в виде групп и носят название пейеровых бляшек. Слизистая желудка имеет только два диффузных компонента лимфоидной системы в виде межэпителиальных лимфоцитов и лимфоплазмоцитарной инфильтрации 1аmina propria. На первый взгляд неясно, почему MALT лимфома наиболее часто поражают именно желудок. В какой-то степени картина прояснилась после того, когда было установлено, что персистенция Неlicobасteг руlоri (НР) в слое желудочной слизи ведет к возникновению организованной лимфоидной ткани в слизистой оболочке желудка (СОЖ) и получены прямые доказательства этиологической роли данного возбудителя в развитии MALT-лимфом желудка. Локализуется лимфома желудка чаще в антральном отделе, реже в теле и кардиальном отделе.
Гистологическая картина МАLТ-лимфомы напоминает структуру пейеровой бляшки кишечника. Лимфома инфильтрирует пространство вокруг реактивных фолликулов, и диффузно распространяется в окружающую ткань слизистой оболочки. Клеточный состав неоднороден. Большинство опухолевых клеток имеют сходство с центроцитами фолликулярных центров (центроцито-подобные клетки), с малыми лимфоцитами или с моноцитоидными В-клетками. Клетки варьируют в размерах (от малого до среднего), имеют ядро неправильной формы, небольшой ободок бледной цитоплазмы. Другим клеточным элементом, хотя и менее многочисленным, но характерным для МАLТ-лимфомы желудка, являются трансформированные бласты (В-клетки MALT, находящиеся в стадии бласттрансформации в результате антигенной стимуляции местной иммунной системы). Эти клетки могут создавать проблемы при определении степени злокачественности опухоли. Лимфоэпителиальные повреждения также являются важнейшим морфологическим признаком МАLТ-лимфом, имеющим дифференциально-диагностическое значение. Они развиваются в результате проникновения групп опухолевых клеток в эпителиальный слой слизистой оболочки. В местах инвазии происходит дезинтеграция эпителия.
Для иммунофенотипа характерна экспрессия пан-В-клеточных антигенов (СD 19, 20 и 79а) и поверхностных Ig, а также CD21, СD35, характерных для В-клеток маргинальной зоны.
Цитогенетические и молекулярно-генетические нарушения при МАLТ-лимфомах выявляют мутации гена р53, регуляторных регионов гена с-myc ( t(8; 14)), гена bcr-10, делецию гена р16. Кроме того при МАLТ-лимфоме желудка выявляют t(1; 14), трисомию по хромосомам 7,12,18.
Лимфома Беркитта (ЛБ) - крупная лимфоидная опухоль, описанная Д. Беркиттом. Возникает преимущественно у детей экваториальной Африки с локализацией в области костей лицевой части черепа. В Европе и США ЛБ у взрослых встречается редко, в основном ей подвержены больные СПИДом. ЛБ составляет 30% в групп лимфом при СПИДе.
Гистологическую картину отличает диффузный тип роста (крайне редко фолликулярный), представленный мономорфными средних размеров клетками с круглым ядром, содержащими от 2 до 5 нуклеол, с ободком цитоплазмы средней толщины, базофильной, вакуолизированной. Среди опухолевых клеток разбросаны фагоцитирующие макрофаги, создающие специфическую картину "звездного неба" при малом увеличении. Опухоль обладает высокой пролиферативной активностью и большой частотой спонтанной гибели клеток.
Иммунофенотип предполагает экспрессию поверхностных иммуноглобулинов (чаще IgМ) и В-клеточных антигенов: СD19, СВ20, СD22, СD79а. Типична выраженна экспрессия СD10 и часто СD21 (рецептор вируса Эпштейна Барр), особенно в эндемических районах). ЛБ относится к одной из наиболее быстро пролиферирующих опухолей.
Цитогенетическим и молекулярно-биологическим маркерами являются транслокация t(8;14), сопровождающаяся активацией гена с-mус.
Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ). Этот термин объединяет опухоли, представленные Т-лимфоцитами, имеющими "зрелый" посттимический иммунофенотип. Группа гетерогенна по цитологической картине, но без очевидных клинических различий при этом и в ВОЗ-классификации рассматривается как общая категория ПТКЛ.
Гистологическая картина выявляет вовлечение в опухолевый процесс преимущественно паракортикальной зоны лимфатического узла, в которой в норме содержится большое количество Т-лимфоцитов. В большинстве случаев отмечается стирание нормального рисунка лимфоузла пластами атипичных опухолевых клеток различных размеров с бледной цитоплазмой. В опухолевом субстрате также часто присутствуют эозинофилы, плазматические клетки, гистиоциты. В отдельных случаях гистиоциты напоминают эпителиоидные клетки - эпителиоидные гистиоциты.
Иммунофенотипирование в большинстве случаев является основой для установления диагноза ПТКЛ, т.к. обычной световой микроскопии с классическим гистологическим анализом препарата недостаточно независимо от квалификации и опыта морфолога. В большинстве случаев отмечается экспрессия пан-Т-клеточных антигенов: СD7, СD5, СD2 и СDЗ. В 60% случаев один из пан-Т-клсточных антигенов может не определяться, чаще - СD7. Наиболее надежным в этой группе является СD2. Фенотип СD4+ встречается в 65% и СD8+ - в 15% случаев. Часто выявляются маркеры клеточной активации: СD25, СD71, НLА-DR. Экспрессия антигенов может изменяться в процессе течения заболевания. ПТКЛ имеют достаточно гетерогенный иммунофенотип, не всегда коррелирущий с клиническими проявлениями. Отдельные категории ПТКЛ имеют более строгий иммунофенотип.
Цитогенетические и молекулярно-генетические нарушения столь же гетерогенны, как и иммунофенотип ПТКЛ, и не имеют пока достоверных корреляций с клиникой и прогнозом.
Лечение лимфом. Успешная терапия лимфом – сложная задача, требующая предварительного выполнения комплекса диагностических исследований, направленного на определения варианта опухоли, степени злокачественности и ее стадии. В таблице 8 представлены варианты тактики терапии лимфом в зависимости от стадии и степени злокачественности. В таблице 9. изложены конкретные программы ХТ. Следует помнить, что по мимо непосредственного противоопухолевого лечения терапия лимфом предполагает и по показаниям сопроводительное лечение, содержание которого изложена в разделе лечения ОМЛ .
14. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) -
Болезнь Ходжкина (БХ) - злокачественная опухоль лимфоидной ткани, гистологическую основу которой составляет гранулема, по структуре и клеточному составу напоминающая воспалительную, но содержащую при этом в относительно небольшом количестве гигантские многоядерные опухолевые клетки (клетки Рида-Березовского-Штемберга) и их мононуклеарные аналоги (клетки Ходжкина), имеющая хорошо очерченные морфологические и клинические особенности.
БХ составляют 14% в группе лимфоидных неоплазий. Заболеваемость в западных странах колеблется в пределах от 3 до 6 человек на 100 000 населения и имеет два возрастных пика в возрасте 25-30 лет и 65-70 лет. Мужчины болеют несколько чаще женщин (1.4:1).
Клетка крови, как нормальный аналог, подвергшейся опухолевой трансформации и превращению в клетки Рида-Березовского-Штернберга до сих пор окончательно не установлена. Наиболее вероятными кандидатами для этого считают активированные В-лимфоциты, возможно активированные Т-лимфоциты и макрофагально-гистиоцитарные клетки. Клетки Рида-Березовского-Штернберга составляют менее 1% в общей клеточной популяции, доминируют в ней реактивные элементы: Т-лимфоциты с примесью эозинофилов, гистиоцитов, плазматических клеток, а в случае нодулярного лимфоидного преобладания — малые В-лимфоциты.
Этиология заболевания полностью не изучена. Признается роль наследственной предрасположенности к развитию БХ, а также хронической персистирующей инфекции вирусом Эпштейна-Барр. В настоящее время около 90% больных могут быть излечены от БХ.
Клинические проявления включают следующие синдромы:
Увеличение лимфатических узлов – лимфоаденопатия. Первоначально в 90% ассиметрично увеличиваются наддиафрагмальные узлы. Возможна и внутригрудная локализация процесса в лимфатических узлах средостения, легких, плевры, с компрессионными осложнениями – кашлем, затруднением дыхания, глотания, одышкой, болями при дыхании. Может быть и изолированное поражение лимфатических узлов брюшной полости.
Признаки системного заболевания: лихорадка, потеря аппетита, слабость, похудание. Возможен кожный зуд.
Гепатоспленомегалия, обусловлена опухолевой инфильтрацией печени и селезенки.
При ЛГМ потенциально возможно поражение любого органа и ткани: костей, почек, кожи, мягких тканей, плевры, ЦНС со свойственными им клиническими симптомами.
Анализ крови при локализованных формах может быть без отклонений от нормы. При более распространенном процессе может быть гипохромная анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения, не выраженная эозинофилия, повышение количества тромбоцитов, увеличение СОЭ. При отсутствии изменений в анализе крови показаний к проведению стернальной пункции нет.
Различные радио-рентгенологические методы (компьютерная томография, ядерно-магнитный резонанс) исследования, ультразвуковую диагностику применяют не столько для установления диагноза, сколько для определения стадии болезни.
Лапаротомия с (без) спленэктомией показана для идентификации внутрибрюшных локализаций опухоли и уточнения ее варианта в случае выявления лимфатических узлов, с дальнейшим определением тактики лечения.
Согласно классификации ВОЗ (1999-2000), с учетом данных гистологического исследования опухоли, выделяет 5 вариантов (гистологических) БХ:
1. Нодулярное лимфоцитарное преобладание болезни Ходжкина
2. Классическая болезнь Ходжкина:
2.1 Нодулярный склероз 1 -и и 2-й градации,
2.2 Классическая болезнь Ходжкина с обилием лимфоцитов.
3. Смешанно клеточный вариант БХ
4. Лимфоцитарное истощение
При каждом из вариантов обязательным диагностическим критерием является обнаружение клеток Березовского-Штернберга, составляющих морфологический субстрат опухоли.
Диагностические критерии БХ.
1. Гистологическая картина опухоли в зависимости от варианта:
Нодулярный склероз составляет 75% среди всех случаев БХ. Несколько чаще встречается у женщин, чем у мужчин. В гистологическом препарате характерен нодулярный тип роста опухоли. Широкие полосы фиброза окружают клеточные инфильтраты. Основной цитологический элемент опухоли - лакунарные клетки. Они имеют широкий ободок цитоплазмы, четкую линию клеточной мембраны, овальное или многодольчатое ядро с ядрышком меньших размеров, чем в классических клетках РБШ.
Смешанно-клеточный вариант (СК-вариант) составляет 20-30% всех случаев БХ. Характерен диффузный тип роста, нормальный рисунок лимфоузла стерт, могут встречаться резидуальные гиперпластические фолликулы. Возможно поражение части лимфоузла, в этом случае опухолевый инфильтрат нередко обнаруживается в паракортикальной области. В отдельных полях зрения выявляются кластеры эпителиоидных гистиоцитов с эозинофильной цитоплазмой. Много элементов реактивного происхождения. Клетки РБШ имеют 2 ядра или более с большим ядрышком в каждом, придающим клетке вид "совиного глаза". СК-вариант БХ чаще всего ассоциируется с вирус Эпштейна-Барр инфекцией.
Лимфоидное истощение. Самый редкий вариант, встречается в 1-2% всех случаев БХ. Выделяют подтип с диффузным фиброзом, нарушающем нормальный рисунок лимфоузла. Ретикулиновые фиброзные волокна окружают опухолевые клетки. Опухолевый инфильтрат гипоцеллюлярный, содержит клетки РБШ, гистиоциты, плазматические клетки. Встречаются в небольшом количестве клетки Ходжкина. Содержание реактивных элементов незначительное.
При ретикулярном варианте плеоморфный опухолевый инфильтрат представлен крупными атипичными клетками, встречаются клетки Ходжкина и РБШ. Без иммунофенотипирования дифференциальный диагноз с ДККЛ, АККЛ и рядом других опухолей представляется проблематичным.
Лимфоидное преобладание имеет место в 3-5% случаев БХ. Это гистологический вариант, отличающийся от всех остальных как морфологическими, иммунофенотипическими, так и клиническими особенностями Характерен нодулярный тип пролиферации за счет лимфоидных клеток и гистиоцитов, редко бывает диффузный тип поражения. В опухолевом инфильтрате практически не обнаруживают классические клетки РБШ. Клеточный состав пролиферата представлен лимфоцитами, гистиоцитами и крупными атипичными клетками с бледным дольчатым ядром, небольшим ядрышком и тонким ободком цитоплазмы. Практически не встречаются нейтрофилы, эозинофилы или плазматические клетки.
Классическая БХ с большим количеством лимфоцитов встречается достаточно редко и напоминает по гистологическим признакам предыдущий вариант. Опухолевые клетки более похожи на классические клетки РБШ, чем на атипичные клетки. Тип строения опухоли может быть как диффузный, так и нодулярный. В опухолевом субстрате встречается большое количество малых лимфоцитов (соотношение опухолевые клетки / лимфоциты имеет значительный перевес в сторону лимфоцитов) и рассеянных по пролиферату эозинофилов и плазматических клеток. Реактивный инфильтрат представлен преимущественно В-лимфоцитами, что существенно отличает классическую БХ с большим количеством лимфоцитов от других вариантов БХ, при которых реактивные элементы экспрессируют в основном Т-клеточные маркеры. Важно выделять этот тип БХ в связи с его клиническими особенностями и необходимостью дифференцированного подхода к терапии.
2. Иммунофенотипирование. При вариантах, когда основным элементом в опухолевом пролиферате являются клетки РБШ или их аналоги, характерна экспрессия СD30 и СВ15. В 20% случаев опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные маркеры. В большинстве случаев не выявляет экспрессии ни Т-, ни В-клеточных маркеров. В 20% определяются Т-клеточные антигены и в 3% и Т-, и В-клеточные маркеры.
Стадию БХ определяют по классификации Ann-Arbor (см выше в параграфе Лимфомы). Следует помнить, что поражение печени и костного мозга всегда соответствует IY стадия.
Определение группы прогноза
Факторами неблагоприятного прогноза БХ являются:
Наличие массивных опухолевых очагов (bulk) более 5 см в диаметре, конгломератов лимфатических узлов,
Расширение тени средостения более чем 1/3 диаметра грудной клетки в самом широком ее месте,
Массивное поражение селезенки,
Поражение 3-х или более зон лимфатических узлов,
Ускорение СОЭ > 30мм/час при стадии Б и СОЭ > 50 мм/час при стадии А,
Возраст более 40 лет,
Морфологические варианты – смешанно-клеточный, лимфоидное истощение.
Наличие 1 и более неблагоприятных факторов относит больного к группе неблагоприятного прогноза. Все больные с I стадией независимо от факторов прогноза относятся к группе с благоприятным прогнозом.
Лечение. Основным методом терапии БХ является цикловая химиотерапия в виде сочетания различных цитостатиков и ГКС или комбинированная полихимио- и лучевая терапия для больных с локальными формами.
При первичной БХ используют различные модификации программ 1 линии МOPP и ABVD.
Программа МОРР предусматривает введение следующих цитостатиков:
Мустарген (эмбихин) 6 мг/м2 в/в в 1-й и 8–й дни
Онковин (винкристин) 1,4 мг/м2 (максимум 2 мг) в/в в 1-й и 8–й дни
Прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 ежедневно внутрь 1-14 дни
Преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь 1-14 дни
Перерыв между циклами 2 недели.
Программа ABVD включает:
Адриомицин (доксорубицин) 25 мг/м2 в/в в 1-й и 14–й дни
Блеомицин 10 мг/м2 в/в в 1-й и 14–й дни
Винбластин 6 мг/м2 в/в в 1-й и 14–й дни
ДТИК (имидазол-карбоксамид) 375 мг/м2 в/в в 1-й и 14-й дни
Перерыв между циклами 2 недели.
Лечение проводят до достижения полной ремиссии с последующими еще 2-мя консолидирующими курсами (количество курсов 6-12). При комбинированной терапии больных с благоприятным прогнозом проводят 2 цикла ХТ, потом облучение зон поражения в дозе 36 ГР, и еще 2 цикла ХТ. У больных с неблагоприятным прогнозом увеличивают число курсов ПХТ до 3-х. При III-IY ст БХ терапия выбора – цикловая ПХТ.
При лечении поздних рецидивов, после 2-х лет используют ту же тактику, что и у первичных больных.
Наибольшую сложность представляет терапия ранних рецидивов (до 2-х лет от начала лечения), генерализованных и непрерывно рецидивирующих форм БХ. С таких случаях используют программы ПХТ 2-й линии с использованием белюстина, этопозида, тенипозида, алкерана, циторабина, препаратов платины.