Текст работы

Введение
Ранняя выписка ребенка из родильного дома, все шире входящая в повседневную жизнь, требует изменения наших представлений о динамике нарастания уровня билирубина в первые 24-48 часов жизни, а также принципов наблюдения за ребенком с желтухой в неонатальном периоде.
Педиатры должны уметь правильно оценивать перспективы развития
новорожденного, перенесшего тяжелую гипербилирубинемию.
Желтуха (гипербилирубинемия) является наиболее часто
встречающимся состоянием в периоде новорожденности. В большинстве
случаев желтуха носит физиологический характер, является «пограничным
состоянием» и не требует лечения. Тем не менее, необходимо помнить, что
гипербилирубинемия может быть связана с развитием печеночной
недостаточности, а у детей младше 8 недель - с бактериальной инфекцией, в
том числе и инфекцией мочевой системы, особенно, если желтуха появляется
после 8-го дня жизни. Выраженная гипербилирубинемия опасна
развитием нейротоксического эффекта, прежде всего, у недоношенных
новорожденных и детей первых 3-х суток жизни. Степень токсического
влияния билирубина, в основном, зависит от его концентрации в ткани мозга
и продолжительности гипербилирубинемии. Врач-педиатр должен уметь
оценить индивидуальный «безопасный уровень» билирубина у
новорожденного с желтухой и предвидеть его возможное нарастание.
Недооценка динамики развития патологического процесса при
выраженной гипербилирубинемии, запоздалое терапевтическое
вмешательство могут привести к летальному исходу или тяжелой инвалидизации. С другой стороны, желтуха в период новорожденности является самой частой причиной необоснованного и длительного лечения с
использованием инвазивных методов и большого количества лекарственных
препаратов, небезразличных для организма новорожденного. Во всем мире
дискутируются вопросы безопасного уровня билирубина в раннем 6
неонатальном периоде у доношенных и недоношенных новорожденных,
влияние гипербилирубинемии на последующее развитие ребенка,
необходимость лечения и меры профилактики.
Научные исследования последних лет позволяют по-новому
рассматривать проблему неонатальных желтух. Мы попытаемся
определить наиболее часто встречающиеся неонатальные желтухи,
рассмотреть простые и доступные методы определения билирубина, методы
дифференциальной диагностики и лечения желтухи новорожденного.

Особенности регуляции билирубинового обмена у новорожденных
Во внутриутробном периоде билирубин в организме плода практически
не подвергается конъюгации, что объясняется отсутствием в печени плода
белков, обеспечивающих захват билирубина гепатоцитами, и угнетением
активности уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы материнскими гормо-
нами. Основным органом, осуществляющим выведение билирубина из
организма плода, является плацента, через которую билирубин поступает в
кровоток матери, где подвергается дальнейшей утилизации.
У новорожденных связывание билирубина с альбумином снижено,
особенно у недоношенных детей, замедлена конъюгация и транспорт
билирубина в печени, повышена реабсорбция билирубина (кишечно-9
печеночная рециркуляция) в кишечнике. Повышение реабсорбции
билирубина в кишечнике обусловлено преобладанием в крови
новорожденного моноглюкуронидов билирубина, которые легче
подвергаются гидролизу по сравнению с диглюкуронидом. Кроме этого, в
кишечнике новорожденных повышена концентрация β-глюкуронидазы,
вызывающей гидролиз, и имеется дефицит бактериальной кишечной флоры,
под воздействием которой билирубин катаболизируется в уробилиноген и
стеркобилин.
Следствием особенностей билирубинового обмена новорожденного
является развитие ряда состояний, которые характерны для неонатального
периода:
• Развитие физиологической желтухи на 2 - 5 сутки жизни.
• У новорожденных с низкой массой тела при рождении желтуха может
сохраняться до 2 недель и более. Возможно обесцвечивание кала, наличие
уробилина и билирубина в моче за счет развития транзиторного холестаза.
• Интенсивность желтухи у новорожденных увеличивается при гипоксии
и гипогликемии, а также при назначении водорастворимых аналогов
витамина К.
• При высоком уровне свободного (неконъюгированного, непрямого)
билирубина в сыворотке крови возникает угроза развития билирубиновой
энцефалопатии (ядерной желтухи), которая встречается, исключительно в
период новорожденности.

Особенности регуляции билирубинового обмена у новорожденных
Во внутриутробном периоде билирубин в организме плода практически
не подвергается конъюгации, что объясняется отсутствием в печени плода
белков, обеспечивающих захват билирубина гепатоцитами, и угнетением
активности уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы материнскими гормо-
нами. Основным органом, осуществляющим выведение билирубина из
организма плода, является плацента, через которую билирубин поступает в
кровоток матери, где подвергается дальнейшей утилизации.
У новорожденных связывание билирубина с альбумином снижено,
особенно у недоношенных детей, замедлена конъюгация и транспорт
билирубина в печени, повышена реабсорбция билирубина (кишечно-9
печеночная рециркуляция) в кишечнике. Повышение реабсорбции
билирубина в кишечнике обусловлено преобладанием в крови
новорожденного моноглюкуронидов билирубина, которые легче
подвергаются гидролизу по сравнению с диглюкуронидом. Кроме этого, в
кишечнике новорожденных повышена концентрация β-глюкуронидазы,
вызывающей гидролиз, и имеется дефицит бактериальной кишечной флоры,
под воздействием которой билирубин катаболизируется в уробилиноген и
стеркобилин.
Следствием особенностей билирубинового обмена новорожденного
является развитие ряда состояний, которые характерны для неонатального
периода:
• Развитие физиологической желтухи на 2 - 5 сутки жизни.
• У новорожденных с низкой массой тела при рождении желтуха может
сохраняться до 2 недель и более. Возможно обесцвечивание кала, наличие
уробилина и билирубина в моче за счет развития транзиторного холестаза.
• Интенсивность желтухи у новорожденных увеличивается при гипоксии
и гипогликемии, а также при назначении водорастворимых аналогов
витамина К.
• При высоком уровне свободного (неконъюгированного, непрямого)
билирубина в сыворотке крови возникает угроза развития билирубиновой
энцефалопатии (ядерной желтухи), которая встречается, исключительно в
период новорожденности.

Физиологическая желтуха
Под физиологической желтухой понимают желтушное окрашивание
кожных покровов, которое наблюдается у большинства новорожденных
детей в первые дни жизни (3,8). Патогенез физиологической желтухи
обусловлен накоплением в крови непрямого билирубина в результате
временной незрелости глюкуронил-трансферазной системы печени. У
недоношенных детей восстановление глюкуронил-трансферазной системы
наступает позднее, желтуха имеет пролонгированное течение, иногда до 2 – 3
месяцев (8).
Физиологическая желтуха отмечается у подавляющего большинства
доношенных и недоношенных новорожденных [у 60% и 80% соответственно
по данным Р.Е.Бермана и В.К.Вогана (6)] и характеризуется следующими
основными признаками: 13
• появляется спустя 48 часов после рождения, иногда на вторые сутки
жизни;
• подъем уровня билирубина не достигает критического уровня,
способного стать причиной ядерной желтухи;
• состояние новорожденного остается удовлетворительным.
При физиологической желтухе нет необходимости в широком
обследовании и лечении
Нарастание билирубина в первые сутки жизни обусловлено
следующими факторами:
* большим количеством в костном мозге, печени, селезенке предшест-
венников эритроцитов, которые не успевают созревать;
* более коротким периодом существования циркулирующих
эритроцитов (в среднем 70-80 дней);
* большим объемом циркулирующих эритроцитов.
Физиологическая желтуха проходит 2 временные фазы. Первая
охватывает 5 дней жизни с момента рождения и характеризуется
относительно быстрым повышением уровня свободного (неконъюгирован-
ного) билирубина до средней пиковой величины, составляющей приблизи-
тельно 5 мг% (85 мкмоль/л) на третий день жизни, и резким снижением
концентрации билирубина к 5 дню. Вторая фаза характеризуется медленным
снижением непрямого билирубина, который достигает нормального уровня,
свойственного взрослым, к 11-14 дню жизни.
В первую очередь при физиологической желтухе окрашиваются лицо,
затем шея, туловище и конечности. При уровне билирубина 68 – 136
мкмоль/л окрашиваются только лицо и шея. У доношенных новорожденных
с физиологической желтухой непрямой билирубин варьирует от 85 до 204
мкмоль/л, у недоношенных – до 255 мкмоль/л (10). Уровень билирубина
выше, когда имеется задержка мекония (т.е. возникают условия для кишечно-
печеночной рециркуляции билирубина). 14
Желтуха у новорожденных по данным Ш.Шерлок и Дж. Дули (2) не
может считаться физиологической, если:
* в первый день жизни концентрация билирубина более 86 мкмоль/л;
* во второй день жизни уровень билирубина в сыворотке крови более
171 мкмоль/л;
* на третий день жизни и в последующие дни концентрация
билирубина более 206 мкмоль/л.
Желтуха здоровых новорожденных.
В последние годы все чаще используется термин “желтуха здоровых
новорожденных”, когда, кроме интенсивного окрашивания кожи и
относительно высокой концентрации билирубина в сыворотке крови
новорожденного в течение всего неонатального периода (первых 28 дней
жизни), не отмечается никаких патологических симптомов, состояние
ребенка удовлетворительное. В настоящее время выделяют две наиболее
частые причины желтухи здоровых новорожденных:
* раннее усиление физиологической неконъюгационной гипербилиру-
бинемии, обусловленное нехваткой грудного молока - желтуха грудного
вскармливания;
* возникающая на более поздних сроках затяжная желтуха,
обусловленная потреблением грудного молока - желтуха грудного молока.
Желтуха грудного вскармливания – отмечается у новорожденных при
неправильно организованном грудном вскармливании, когда, в силу
различных причин, снижено потребление грудного молока. В первые
несколько дней жизни новорожденные, находящиеся исключительно на
грудном вскармливании, обычно получают меньше жидкости и молока, чем
при вскармливании заменителями грудного молока. Максимальный уровень
билирубина у таких детей на 4 -5 сутки жизни обычно выше. До настоящего
времени неясно, почему грудное вскармливание в этот период повышает 15
уровень свободного билирубина в сыворотке крови. Причинами могут быть
усиленная реабсорбция билирубина из кишечника, пониженное содержание
продуктов обмена билирубина в стуле, медленное отхождение мекония, что
приводит к повышению экстрапеченочной рециркуляции билирубина.
Желтуха грудного молока (или желтуха от материнского молока)
также не является патологическим состоянием и характеризуется
следующими особенностями:
1. Уровень непрямого (свободного) билирубина в сыворотке, как правило,
выше 184 мкмоль/л (12 мг%).
2. Продолжительность желтухи от 3-х недель до 3-х месяцев.
3. Прекращение грудного вскармливания (на 24-48 часов) приводит к
резкому снижению билирубина и уменьшению желтухи.
Причины желтухи грудного молока окончательно не определены, по-
видимому, ведущую роль играют:
• высокая концентрация жирных кислот в молоке матери (угнетается
конъюгация билирубина);
• повышенная активность β-глюкуронидазы в молоке матери (повышается
уровень непрямого билирубина в кишечнике и усиливается его
реабсорбция и кишечно-печеночная рециркуляция).
Несмотря на длительное сохранения желтушного окрашивания кожи,
при желтухе от материнского молока прекращать грудное вскармливание
нецелесообразно. Следует подчеркнуть, что уровень билирубина менее
20,8 мг% (Показатель Нормальные значенияБилирубин:
общий
связанный5-17 мкмоль/л (0,3-1,0 мг%)
менее 15 % от уровня общего
билирубинаЩелочная фосфатаза 35-130 МЕ/лАсАт5-40 МЕ/лАлАт 5-35 МЕ/лΓ-глютамилтранспептидаза (ГГТП)10-48 МЕ/лАльбумин35-50 г/глγ-глобулин5-15 г/лПротромбиновое время (до и после
внутримышечного введения
витамина К)12-16 сек
Лечение гипербилирубинемии
Методы лечения гипербилирубинемии можно разделить на три группы:
• Методы лечения, предупреждающие нарастание билирубина в
сыворотке крови.
• Методы лечения, способствующие выведению билирубина.
• Ликвидация основной причины патологического нарастания уровня
билирубина в крови.
На сегодняшний день существует два метода лечения
гипербилирубинемии, эффективность которых доказана – заменное
переливание крови и фототерапия (5).

Заменное переливание крови
Заменное переливание крови, как правило, проводят при
гемолитической болезни новорожденных, обусловленной несовместимостью
по резус-фактору или группе крови. Решение о проведении заменного
переливания крови принимается на основании анализа анамнеза, результатов
исследования на антитела, а также если уровень Hb в пуповинной крови
ниже 110 г/л, уровень общего билирубина выше 76,5 мкмоль/л (>4,5 мг%).
Заменное переливание показано также, если, несмотря на светолечение,
прирост уровня непрямого билирубина в периферической крови превышает
17 мкмоль (1 мг%) в час или составляет 0,5 мг % (8,5 мкмоль/л) в час при
концентрации Hb 110-130 г/л.
Для заменного переливания крови при резус-конфликтах используется
комбинация одногрупной резус-отрицательной эритромассы с одногрупной
плазмой. При несовместимости по групповым факторам используется
комбинация эритроцитарной массы 0(1) группы соответственно резус-
принадлежности ребенка и плазмы 1У группы. При несовместимости и по
резус-фактору и по группе крови используется комбинация эритромассы 0(1) 47
группы резус-отрицательную и плазмы 1У группы. Соотношение
переливаемых эритроцитарной массы и плазмы составляет 2:1.
При несовместимости крови матери и крови плода по редким факторам,
ребенку необходимо переливать кровь от индивидуально подобранного
донора.

Фототерапия
Фототерапия используется уже более 30 лет для лечения неонатальной
желтухи без каких-либо отрицательных последствий. Впервые
положительное воздействие солнечного света и искусственного освещения
на уменьшение степени желтухи у новорожденных было описано в 1958 году
(22). C этих пор фототерапия является методом выбора при лечении
выраженной физиологической желтухи или патологической
гипербилирубинемии у новорожденных во всем мире.
Фототерапию у доношенных новорожденных рекомендуется начинать
при концентрации сывороточного билирубина более 255 мкмоль/л, у
недоношенных – более 170 мкмоль/л. При ГБН фототерапию рекомендуется
начинать при появлении желтушного окрашивания кожи, независимо от
уровня билирубина.
Соотношение моноглюкуронидбилирубина и диглюкуронидбилирубина
в сыворотке крови во время фототерапии не изменяется. Это свидетельствует
о том, что фототерапия не влияет на процессы конъюгации билирубина (46).
При интенсивной и эффективной фототерапии уровень общего билирубина
должен снижаться со скоростью 17-34 мкмоль/л (1-2 мг%) в течение 4-6
часов, снижение должно продолжаться при отмене или паузе фототерапии.
Если уровень общего билирубина не снижается и продолжает сохраняться на
прежнем уровне или даже нарастает, рекомендуется проведение заменного
переливания крови.

Основные положения проведения фототерапии:
• Фототерапия показана, если концентрация непрямого билирубина может
достигнуть токсического уровня.
• Фототерапия показана новорожденным с экстремально низкой массой
тела, у которых возможна тяжелая гипербилирубинемия, недоношенным
новорожденным с массивными кровоизлияниями.
• При болезнях печени и обтурационной желтухе фототерапия
противопоказана.
• Оптимальным режимом фототерапии является чередование 2-часового
облучения ребенка с 2-часовым перерывом.
• Для фототерапии используют специальные лампы с длиной волны 425-475
нм.
• В период фототерапии гипербилирубинемию оценивают не по цвету кожи,
а по уровню билирубина в крови.
• Уровень билирубина в крови во время фототерапии необходимо
определять 1-2 раза в сутки.
• Во время фототерапии необходимо дополнительное введение жидкости,
т.к. увеличиваются ее потери per cutaneo.
При использовании метода транскутанной билирубинометрия,
следует учитывать влияние фототерапиина показатели билирубина:
I стадия - это первые 4 ч фототерапии. В этот период происходит
быстрое разложение билирубина в коже (и значительное уменьшение ТБИ)
при неизменной концентрации билирубина в сыворотке.
II стадия - 4 - 12 ч фототерапии. За этот период происходит элиминация
люмирубина из крови с желчью и мочой, а сывороточный билирубин
проникает в ткани на место изомеризованного. В результате в этот период
наблюдается снижение сывороточного билирубина при повышении ТБИ.
III стадия - 12 – 36 часов фототерапии, когда отмечается выравнивание 49
показателей сывороточного билирубина и ТБИ.
IV стадия - после окончания фототерапии. При этом билирубин из крови
продолжает выделяться с желчью и мочой, а также проникает в кожу, в связи
с этим продолжается падение уровня сывороточного билирубина при
замедлении уменьшения ТБИ.
Таким образом, измерение ТБИ в период фототерапии не дает
возможности однозначно судить об уровне билирубина в крови.
В таблице 3 представлены ориентировочные значения общего
билирубина, на основании которых принимается решение об использовании
только фототерапии или проведении заменного переливания крови (60).
Следует подчеркнуть, что вопрос о выборе метода лечения решается
индивидуально, необходимо учитывать не только данные лабораторного
исследования, а также наличие или отсутствие факторов риска, динамику
клинической картины, сведения о том, каким методом измерялся уровень
билирубина в сыворотке крови. Факторами риска, усиливающими
проникновение билирубина через гематоэнцефалический барьер являются
перенесенная тяжелая асфиксия (оценка по шкале Апгар 3 балла и менее),
гипоксия и ацедоз, тяжелая гипотермия, гипоальбуминемия (концентрация
сывороточного альбумина Содержание общего билирубина в сыворотке крови
мкмоль/л и мг%
Отсутствие факторов рискаНаличие факторов рискаМасса тела (г)фототерапия Заменное
переливание
кровиФототерапия Заменное
переливание
крови<100085-119 (5-7) 170 (10)68 -102 (4-6) 136 (8-10)1001-1500119-170 (7-10)170-255 (10-15)102-136 (6-8)170-204 (10-12)1501-2000 170 (10)289 (17)136-170 (8-10)255 (15)>2000170-204 (10-12)306 (18)170 (10)289 (17)
Инфузионная терапия при гипербилирубинемии
Токсическим действием обладает непрямой жирорастворимый
билирубин и уровень непрямого билирубина не может быть снижен
путем введения растворов (глюкозы и т.п.) Назначение парентерального
введения жидкости новорожденному с желтухой определяется другими
показаниями, например:
• имеется синдром рвоты и срыгивания;
• теряется жидкость при проведении фототерапии;
• имеются состояния, требующие проведения инфузионной терапии,
например сепсис, гастроэнтерит.

Индукция печеночных ферментов с помощью фенобарбитала
Новорожденным с физиологической желтухой необходимости в
назначении фенобарбитала нет. В настоящее время большинство авторов
считают, что предупреждение гипербилирубинемии путем назначения
фенобарбитала новорожденному неэффективно, так как индукция ферментов
достигает эффективного значения достаточно поздно, к концу второй недели 51
жизни, когда снижается риск билирубиновой энцефалопатии. Описаны
случаи интоксикации новорожденных фенобарбиталом при лечении
затянувшейся желтухи, что потребовало проведения заменного переливания
крови. Следует отметить, что доза фенобарбитала, влияющая на ферменты,
составляет 5-10 мг/кг/сутки, а доза, обладающая седативным эффектом -2-5
мг/кг/сутки, что также вызывает сомнения в целесообразности
использования фенобарбитала с целью повышения конъюгации билирубина
(75).

Методы лечения, снижающие кишечно-печеночную циркуляцию
билирубина
Не существует никаких лекарственных средств или других препаратов,
которые бы снижали кишечно-печеночную циркуляцию билирубина. В
эксперименте на животных было показано, что активированный уголь
связывает билирубин и способствует его выведению, однако эффективность
использования активированного угля у новорожденных не исследовалась.
Есть данные, что у детей, которым параллельно с фототерапией вводился
агар, значительно снижалась длительность фототерапии. Холестерамин,
используемый для лечения обтурационной желтухи, повышает выведение
билирубина путем связывания его с желчными кислотами в кишечнике и
образования неабсорбируемого комплекса. Однако в исследовании, объектом
которого были новорожденные, получавшие лечение в виде фототерапии, а
также холестерамина, в дозе 1,5 г/кг веса тела, разницы в концентрации
билирубина не отмечалось.

Методы лечения, направленные на снижение образования
билирубина
Синтетические металлопорфирины, в которых центральное железо
замещается другими металлами, ограничивают образование билирубина
посредством ингибирования гемоксиназы. Однако металлопорфирины пока
не разрешены для использования у новорожденных, хотя с созданием этих 52
препаратов связывают определенные надежды. Сравнительная
эффективность металлопорфиринов пока не известна, кроме того, в
настоящее время существуют только препараты для парентерального
(внутримышечного) использования.
Печеночная недостаточность у новорожденных
Печеночная недостаточность редко встречается у новорожденных и
может быть связана с различными причинами (51). Необходимо помнить, что
острая и хроническая печеночная недостаточность, независимо от
причины их вызвавшей, характеризуются обязательным присутствием 3
синдромов: желтухи, энцефалопатии и коагулопатии. Степень
выраженности каждого из синдромов может быть различной.
Острая печеночная недостаточность
Клиническая картина острой печеночной недостаточности может
развиться очень быстро, в течение дня, но может пролонгироваться до 10
недель, если вызвана метаболической болезнью печени. Выраженность
желтухи и энцефалопатии различна на разных стадиях, но у всех больных
отмечается коагулопатия. Печеночную энцефалопатию трудно для
диагностировать у новорожденных, к ранним признакам можно отнести
рвоту и снижение аппетита.
Основные причины острой печеночной недостаточности у
новорожденных (Kelly D., 2002)
• Гепатит В
• Неонатальный гемохроматоз
• Тирозинемия I типа
• Митохондриальные нарушения
• Семейный гемофагоцитарный синдром
• Сепсис

Показания для трансплантации печени
у детей с острой печеночной недостаточностью 53
(Kelly D., 2002)
Показаниями для срочной пересадки печени являются:
• протромбиновое время >60 сек;
• снижение уровня трансаминаз;
• повышение билирубина в крови >300 ммоль/л;
• уменьшение размеров печени;
• рН<7,3;
• гипогликемия <4 ммоль/л;
• печеночная кома II или III степени.
Наличие мультисистемной болезни, такой как митохондриальные
нарушения или эритрофагоцитоз, выраженных церебральных изменений,
выявленных при проведении компьютерной томографии или магнитно-
резонансного исследования, являются противопоказанием для
трансплантации печени.

Заключение.
Своевременное уточнение причины неонатальной желтухи является
основным фактором, препятствующим развитию осложнений гипербилиру-
бинемии, врожденных и приобретенных заболеваний печени, аномалий
развития желчевыводящих путей. Если появление желтухи нельзя объяснить
инфекционными, метаболическими, эндокринными нарушениями,
отмечаются признаки прямой гипербилирубинемии (что, прежде всего,
может быть следствием билиарной атрезии), необходима консультация
хирурга, имеющего опыт проведения портоэнтеростомии по Kasai. Развитие
рецидивирующего холангита, портальной гипертензии, асцита, снижение
синтетической функции печени и расстройство питания резко ухудшают
прогноз болезни и делают необходимой трансплантацию печени в раннем
возрасте.
Очень важно для неонатолога и педиатра определить сроки появления
желтухи, выбрать правильную тактику ведения больного, исключить 54
гемолитическую болезнь. Отрицательное влияние непрямой
гипербилирубинемии в первые трое суток жизни могут быть причиной
билирубиновой энцефалопатии. В то же время, нельзя забывать о тех
причинах желтухи, которые не требуют устранения, например, желтуха от
материнского молока. Квалифицированная оценка состояния
новорожденного, информативное обследование и эффективное лечение
(когда оно необходимо) определяют успех при гипербилирубинемии.

Литература:

Основная:
Шабалов Н.П. Учебник «Детские болезни», 1, 2 том. СП-б, 2007.
Детские болезни: учебник + СД/под ред. А.А. Баранова, 2 изд. М., 2007, 1 т. – 880 стр., 2 т. – 1008 стр.
Неонатология. Шабалов Н.П.,М., 2006

Дополнительная:
1. Геппе Н.А. Педиатрия: учебник+СД. М., 2009. – 352 с.
2. Материалы научно-практической конференции кафедры неонатологии АГИУВ «Внедрение новых технологий в практику родовспоможения».- Алматы, 2007. – 171 с.
3. Оптимальная схема профилактики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных. Методические рекомендации, Москва, 2006г, 20 с.