Реферат: Связь структуры и фармакологической активности фторхинолонов
Благодаря тесному сотрудничеству фармацевтической химии с фармакологией можно не только знать механизм действия препарата и его применение, но и обосновать их на молекулярном уровне.
Дата добавления на сайт: 25 января 2025
Скачать работу 'Связь структуры и фармакологической активности фторхинолонов':
Введение
Благодаря тесному сотрудничеству фармацевтической химии с фармакологией можно не только знать механизм действия препарата и его применение, но и обосновать их на молекулярном уровне. Свойства, побочные эффекты, взаимодействие с другими препаратами, дозировка и многая другая информация о лекарственном веществе зависит от его химической структуры. Зная формулу соединения, можно её усовершенствовать в области достигаемого эффекта, фармакокинетики, дозы, путей введения и других показателей.
Двадцатый век явился переломной эпохой в лечении бактериальной инфекции. Было открыто и синтезировано множество химиотерапевтических препаратов, одной из этих групп является группа фторхинолонов.
Фторхинолоны - большая группа антимикробных средств класса хинолонов, ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани и клетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.
Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae) и невысокую биодоступность, применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.
Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Некоторые свойства фторхинолонов позволяют им прочно занимать ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств. К свойствам данного характера относятся:
уникальный механизм действия среди антимикробных средств - ингибирование фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы;
высокая степень бактерицидной активности;
широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты активны также в отношении анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы;
хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;
длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет их редкое дозирование - 1-2 раза/сут;
доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая эффективность при лечении внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, печени и желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, глаз, центральной нервной системы, заболеваний, передающихся половым путем);
возможность применения в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;
хорошая переносимость и небольшая частота побочных эффектов [10]. Цель данной работы: обоснование механизма действия фторхинолонов и разъяснение зависимости фармакологического эффекта от химической структуры.
История открытия и внедрения в клиническую практику фторхинолонов
Открытие в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина, родоначальника хинолонов - налидиксовой кислоты - послужило отправной точкой в рождении нового класса антибактериальных средств. Эволюция хинолонов сопровождалась расширением спектра антимикробной активности и, соответственно, перечня показаний для их клинического использования, улучшением фармакокинетических параметров и профиля безопасности препаратов. Каждое из последующих десятилетий применения хинолонов в медицинской практике было отмечено появлением на фармацевтическом рынке новых представителей этого класса антибиотиков.
Представители I поколения хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидовая кислота, оксолиновая кислота) оказались активны только в отношении грамотрицательных микроорганизмов, не создавали высоких сывороточных и тканевых концентраций и применялись по ограниченным показаниям (инфекции мочевыводящих путей).
Новый этап развития хинолонов был связан с появлением в 1980-х гг. фторированных соединений. Термин «фторхинолоны» отражает особенности их химического строения: принадлежность к классу хинолонов и наличие в молекуле атома фтора в положении 6-го цикла. Это позволило получить соединения с принципиально новым уровнем антимикробной активности (в отношении широкого спектра грамотрицательных, некоторых грамположительных микроорганизмов и внеклеточных возбудителей) и фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими высокую биодоступность - хинолоны II поколения/фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин).
В последующем были синтезированы соединения, содержащие дополнительный атом фтора в положении 8-го цикла (дифторхинолоны - ломефлоксацин, спарфлоксацин), а также препараты, в молекуле которых второй и третий атомы фтора введены в структуру радикала (трифторхинолоны - флероксацин, тосуфлоксацин, темафлоксацин).
Развитие фторхинолонов в последнее десятилетие было направлено на усиление активности в отношении грамположительных бактерий (особенно пневмококков) и внутриклеточных возбудителей, что обусловило появление новых или так называемых «респираторных» фторхинолонов, относимых, согласно современной классификации, к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гареноксацин) поколениям препаратов данного класса.
К IV поколению хинолонов относится и гемифлоксацин, синтезированный в конце прошлого века Chang Yong Hong и соавт. в лаборатории LG Chemical Company (Южная Корея). Присоединение аминометиловой группы в положении С7 пирролидинового кольца позволило создать уникальный препарат, характеризующийся наибольшей антипневмококковой активностью среди всех представителей этого класса антибиотиков и не утративший высокой активности в отношении грамотрицательных и атипичных возбудителей, свойственной другим «респираторным» фторхинолонам. В апреле 2003 г. гемифлоксацин официально разрешен Управлением по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA) США для лечения внебольничной пневмонии у взрослых, обострения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких. В конце 2005 г. препарат зарегистрирован в Российской Федерации [7].
Механизм действия
Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект. Мишенью их действия являются бактериальные топоизомеразы - топоизомераза IV и ДНК-гираза (топоизомераза II) - ферменты, осуществляющие суперспирализацию пространственной молекулы ДНК на различных этапах ее репликации. Фторхинолоны ингибируют топоизомеразу IV и ДНК-гиразу бактерий, что приводит к нарушению биосинтеза ДНК и РНК и необратимому нарушению синтеза белка в микробной клетке. В результате действия фторхинолонов снижаются агрессивные свойства бактерий, подавляется индукция экзотоксинов, экзоферментов, повышается чувствительность микроорганизмов к фагоцитозу. Стоит отметить, что препараты обладают способностью действовать на микроорганизмы в период роста и покоя. Фторхинолоны обладают определенным постантантибиотическим эффектом, который выражается в проявлении антимикробного действия после удаления из среды препарата; длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации [1, 4, 9].
Спектр антимикробного действия
Фторхинолоны обладают сверхшироким спектром действия. Препараты этой группы активны в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Чувствительны к действию фторхинолонов грамотрицательные палочки: цитробактерии, энтеробактерии, кампилобактерии, эшерихии, сальмонеллы, серрации, морганеллы, шигеллы, вибрионы, протей (в т. ч. мирабельный и вульгарный), клебсиеллы, синегнойная палочка, гемофильная палочка инфлюэнцы, моракселла катарралис, провиденция, пастереллы, бруцеллы, нейссерии, все виды стафилококков. Препараты I поколения проявляют активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов (в том числе множественно-резистентных) и золотистого стафилококка. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза и лепры. Недостатком препаратов I поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Фторхинолоны II и III поколений по действию на грамотрицательные микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) не уступают препаратам I поколения. Что же касается грамположительной флоры, в том числе пневмококков, хламидий, микоплазм, микобактерий, то действие препаратов II и III поколений фторхинолонов существенно превосходит действие их предшественников. Левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин и ситафлоксацин отличаются повышенным сродством к топоизомеразе грамположительных бактерий и, как следствие, большей антибактериальной активностью, поэтому их выделяют в группу «респираторных фторхинолонов». Препараты III поколения эффективны в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе устойчивых к действию фторхинолонов I поколения. По активности по отношению к грамотрицательным аэробным микроорганизмам они уступают ципрофлоксацину. Все фторхинолоны устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных и грамположительных бактерий, но на метициллинрезистентные стафилококки действуют только тровафлоксацин и моксифлоксацин. Устойчивы к действию фторхинолонов грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших. Имеются сведения, что фторхинолоны обладают иммуномодулирующим эффектом, повышают фагоцитарную активность нейтрофилов [4, 5, 10].
Химический строение фторхинолонов
Фторхинолоны являются важнейшими представителями лекарственных веществ группы хинолонов. Хинолонами называют лекарственные вещества, в молекулах которых содержится фрагмент 1,4-дигидро-4-оксопиридина.
Химическое строение большинства фторхинолонов можно описать следующей формулой
В молекуле каждого соединения класса хинолонов имеется шестичленный цикл с СООН-группой в положении 3 и кетогруппой (С=О) в положении 4 - фрагмент пиридона. На основании этой химической особенности молекулы иногда эти соединения называют «4-хинолоны». Аналогичные хинолонам химические соединения, не имеющие в молекуле фрагмента пиридона и кето-группы в положении 4, не ингибируют ДНК-гиразу. Выраженность ингибирования ДНК-гиразы, широта антимикробного спектра, фармакокинетические свойства отдельных препаратов зависят от обшей структуры молекулы и характера радикалов в каком-либо положении цикла.
Как было отмечено выше, основным химическим отличием фторхинолонов от хинолонов является наличие атома фтора в положении 6 молекулы. Показано, что введение другого заместителя вместо фтора (другого галоида, алкильного радикала и др.) снижает выраженность антимикробного действия. Попытки введения дополнительных атомов фтора (ди- и трифторхинолоны) не привели к принципиальным изменениям в активности соединений, но позволили модифицировать ряд свойств (повышение активности в отношении некоторых групп микроорганизмов, изменение фармакокинетических свойств).
Несмотря на сходство химического строения нефторированных и фторированных хинолонов, они существенно отличаются по своим свойствам. Эти различия в свойствах дают основание рассматривать фторхинолоны в качестве самостоятельной группы препаратов в рамках класса хинолонов.
Известны также фторхинолоны, в основе которых лежит структура, образованная тремя конденсированными циклами (офлоксацин, левофлоксацин и др.) [1, 4].
Фармакокинетика
Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.
Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.
При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.
Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций.
Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.
Период полувыведения у фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин).
При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.
При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%) [2, 5, 10].
7. Классификация фторхинолонов
Существует несколько классификаций фторхинолонов:
В зависимости от числа атомов фтора, присутствующих в молекуле фторхинолона, различают моно-, ди- и трифторхинолоны. Молекулы монофторхинолонов содержат только один атом фтора, находящийся в 6-м положении хинолоновой системы или её аналога. К монофторхинолонам относятся, например, ципрофлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин.
Молекулы дифторхинолонов имеют два атома фтора, один из которых связан с 6-м углеродным атомом, а другой чаще всего с 8-м. Примером дифторхинолонов может служить ломефлоксацин.
Трифторхинолоны содержат два атома фтора, связанные непосредственно с хинолоновой системой (в 6-м и 8-м положениях), и один атом фтора в заместителе, находящемся у атома азота. Трифторхинолоном является, например, флероксацин.
В зависимости от времени начала использования в клинической практике все хинолоны, в том числе и не содержащие атомов фтора, разделяют на 4 поколения. К первому поколению относятся нефторированные хинолоны: кислота налидиксовая, кислота оксолиниевая, кислота пипемидиевая.
К хинолонам II поколения относятся: норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин.
Хинолоны III поколения называют «респираторными». К ним относится спарфлоксацин и левофлоксацин - левовращающий энантиомер офлоксацина (рацемическая смесь).
спарфлоксацин
Хинолоны IV поколения, которые называют «респираторными» + «антианаэробными» фторхинолонами, отличаются от представителей III поколения повышенной активностью в отношении анаэробов. Клиническое применение среди фторхинолонов IV поколения имеет моксифлоксацин.
В молекуле моксифлоксацина содержится бициклическая система в седьмом положении (увеличивает активность в отношении пневмококков) и метоксигруппа в восьмом (увеличивает антианаэробную активность лекарственного вещества) [1, 2, 4].
8. Хинолоны I поколения
Налидиксовая кислота (Acidum nalidixicum)
Является синтетическим антибактериальным препаратом, близким по типу действия к антибиотикам.
Спектр активности
Грамотрицательные палочки: E.coli, шигеллы, сальмонеллы, протеи, клебсиеллы. Синегнойная палочка, грамположительные кокки и анаэробы устойчивы.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ и эффективен при приёме внутрь. Высокие концентрации создаются только в моче. При щелочной реакции мочи антимикробный эффект усиливается. T1/2 - 1-1,5 ч.
Показания
Пиелонефрит , цистит , уретрит , простатит ; инфекции желудочно-кишечного тракта, холецистит и др., вызванные чувствительными микроорганизмами. Профилактика инфекций при операциях на почках, мочеточниках , мочевом пузыре .
Нежелательные реакции
Диспептические расстройства.
Цитопении.
Гемолитическая анемия (редко).
Возбуждение ЦНС (понижение судорожного порога).
Холестаз.
Лекарственные взаимодействия
Не следует назначать одновременно с непрямыми антикоагулянтами . Может оказать угнетающее воздействие на центральную нервную систему , особенно в случае одновременного применения с этанолом или др. лекарственными средствами, угнетающими центральную нервную систему. Несовместим с нитрофуранами .
Предупреждение
Ввиду того, что в ткани почек создается низкая концентрация препарата, его не рекомендуется применять при остром пиелонефрите.
Противопоказания
Почечная недостаточность.
Формы выпуска
Таблетки и капсулы по 500 мг.
Хранение
Список Б [2, 4, 6, 11].
фторхинолон пефлоксацин ломефлоксацин
9. Хинолоны II поколения
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Является «золотым стандартом» среди фторхинолонов. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность - 80%. T1/2 - 4-6 ч.
Торговые названия
Ципробай, Випролокс, Цилоксан, Ципринол, Ципромед, Ц-Флокс, Цифран, Сиспрес, Ципронекс [2, 4].
Спектр активности
К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии ; грамположительные аэробные бактерии. К препарату резистентны: Bacteroides fragilis , Pseudomonas maltophilia , Ureaplasma urealyticum , Clostridium difficile. Не эффективен в отношении Treponema pallidum . Резистентность развивается крайне медленно, поскольку, с одной стороны, после действия ципрофлоксацина практически не остается персистирующих микроорганизмов, а с другой - у бактериальных клеток нет ферментов , инактивирующих его [2, 5, 11].
Лекарственные взаимодействия
Активность возрастает при сочетании с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами, ванкомицином, клиндамицином, метронидазолом. Препараты висмута, антациды, содержащие ионы алюминия, магния или кальция, циметидин, ранитидин, витамины с микроэлементами, железа сульфат, цинк снижают всасывание. Инфузионные растворы ципрофлоксацина, готовые к использованию, можно совмещать с инфузионными растворами: 0,9% натрия хлорида, раствора Рингера, 5% и 10% раствором декстрозы, 10% раствором фруктозы, а также раствором, содержащим 5% декстрозы с 0,225 или 0,45% натрия хлорида. Несовместим с растворами, имеющими pH выше 7 [2, 5].
Показания
Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония).
Инфекции МВП.
Простатит.
Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).
Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).
Тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.
Сепсис.
Гонорея.
Туберкулёз (препарат II ряда).
Сибирская язва (лечение и профилактика).
Формы выпуска
Таблетки по 0,25 г, 0,5 г и 0,75 г; флаконы (ампулы) с раствором для инузий по 0,2 г и 0,4 г; глазные капли 0,3%.
Хранение
Список Б [2, 4, 6].
Норфлоксацин(Norfloxacin)
В отличие от других фторхинолонов создает высокие концентрации только в ЖКТ и мочеполовых путях. Биодоступность - 70%. T1/2 - 3-4 ч.
Торговые названия
Локсон-400, Нолицин®, Норбактин®, Норилет®, Нормакс, Норфацин, Норфлоксацин, Софазин, Ютибид [2, 4].
Спектр активности
Чувствительны: Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis , Escherichia coli , Citrobacter spp. , Klebsiella spp. , Enterobacter spp. , Proteus spp. Salmonella spp. , Shigella spp. , Vibrio cholerae , Chlamydia spp. , Legionella spp. ;
Различной чувствительностью к препарату обладают: Enterococcus faecalis, Streptococcus spp. , Pseudomonas aeruginosa , Mycoplasma hominis , Mycoplasma pneumoniae , Mycobacterium tuberculosis ;
Нечувствительны: Ureaplasma urealyticum , анаэробные бактерии (например Bacteroides spp. , Peptococcus spp. ), Treponema pallidum [2, 5].
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении норфлоксацина и теофиллина следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови и корректировать его дозу, т.к. норфлоксацин снижает Cl теофиллина на 25% и может наблюдаться развитие соответствующих нежелательных побочных эффектов.
Снижает эффект нитрофуранов.
Одновременное применение норфлоксацина и антацидных средств, содержащих гидроксид алюминия или магния, а также препаратов, содержащих железо, цинк, сукральфат, снижает всасывание норфлоксацина (интервал между их приемом должен быть не менее 2 ч).
Одновременное применение с ЛС, снижающими судорожный порог, может привести к развитию эпилептиформных припадков.
Одновременное применение с ГКС может способствовать увеличению риска тендинитов или случаев разрыва сухожилий.
Норфлоксацин может усиливать терапевтическое действие гипогликемических препаратов (производные сульфонилмочевины).
Одновременный прием норфлоксацина с препаратами, обладающими потенциальной способностью понижать АД, может вызвать резкое его снижение. В связи с этим в таких случаях, а также при одновременном введении с барбитуратами и другими ЛС для общей анестезии следует контролировать ЧСС, АД и показатели ЭКГ [2].
Показания
Инфекции МВП.
Простатит.
Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).
Гонорея.
Формы выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой, по 200, 400 и 800 мг; глазные капли и ушные 0,3%.
Хранение
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Список Б [2, 4, 6].
Офлоксацин (Ofloxacin)
Самый активный среди хинолонов II поколения против пневмококков и хламидий. Хуже, чем ципрофлоксацин, действует на P.aeruginosa. Практически полностью всасывается в ЖКТ, биодоступность - 95-100%. T1/2 - 5-7 ч.
Торговые названия
Таривид, Витофлон, Заноцин, Офло, Офлоксин, Ультрацин, Флоксал [2, 4].
Спектр активности
Активен в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы и быстрорастущих атипичных микобактерий .
Чувствительны к офлоксацину: Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis , Escherichia coli , Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp. Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae , Chlamydia spp., Legionella spp., Bordetella parapertussis , Staphylococcus spp..
Различной чувствительностью к препарату обладают: Enterococcus faecalis , Streptococcus pneumoniae и viridans , Pseudomonas aeruginosa , Mycoplasma pneumoniae , Mycobacterium tuberculosis , а также Ureaplasma urealyticum , Clostridium perfringens , Corynebacterium spp., Helicobacter pilori .
В большинстве случаев нечувствительны: анаэробные бактерии (например, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium difficile ).
Не действует на Treponema pallidum [2, 5].
Лекарственные взаимодействия
Совместим со следующими инфузионными растворами: изотоническим раствором натрия хлорида, раствором Рингера , 5 % раствором фруктозы , 5 % раствором декстрозы .
Не смешивать с гепарином (риск преципитации).
Пищевые продукты, антациды , содержащие алюминий Al3+, кальций Ca2+, магний Mg2+ или соли железа , снижают всасывание офлоксацина, образуя нерастворимые комплексы (интервал времени между назначением этих препаратов должен быть не менее 2 ч).
При одновременном применении офлоксацина с теофиллином , следует уменьшать дозу последнего (т.к. офлоксацин снижает клиренс теофиллина на 25 %).
Циметидин , фуросемид , метотрексат и препараты, блокирующие канальцевую секрецию - повышают концентрацию офлоксацина в плазме крови.
При одновременном приеме с антагонистами витамина K необходимо осуществлять контроль свертывающей системы крови.
При назначении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), производными нитроимидазола и метилксантинов повышается риск развития нейротоксических эффектов.
При одновременном назначении с глюкокортикостероидами (ГКС) повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.
При назначении с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы , цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов [2].
Показания
инфекции дыхательных путей (бронхит , пневмония );
инфекции ЛОР-органов (синусит , фарингит , средний отит , ларингит , трахеит );
инфекционно-воспалительные заболевания брюшной полости и желчевыводящих путей (за исключением бактериального энтерита );
инфекции почек (пиелонефрит ), мочевыводящих путей (цистит, уретрит ), органов малого таза (эндометрит , цервицит , параметрит , простатит ), половых органов (кольпит , орхит , эпидидимит ), гонорея , хламидиоз ;
менингит , септицемия (только для внутривенного введения);
профилактика инфекций у больных с нарушением иммунного статуса (в т. ч. при нейтропении);
инфекционно-воспалительные заболевания кожи, мягких тканей, костей, суставов.
Формы выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой, по 200 и 400мг; таблетки пролонгированного действия по 400 и 800мг; раствор для инфузий 2 мг/мл; мазь глазная 0,3% лекции.
Хранение.
Список Б. В сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте [2, 4, 6].
Пефлоксацин (Pefloxacin)
По активности несколько уступает ципрофлоксацину и офлоксацину. Всасывается в ЖКТ почти на 100%. Лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ. T1/2 - 9-13 ч. Чаще, чем другие фторхинолоны, может вызывать тендиниты.
Торговые названия
Абактал®, Пелокс-400, Перти®, Пефлоксацин, Пефлоксацин-АКОС, Пефлоксацина мезилат, Юникпеф [2, 4].
Спектр активности
В отношении грамотрицательных штаммов эффективно действует как на делящиеся клетки , так и клетки в стадии покоя; в случае грамположительных штаммов - только на клетки, находящиеся в процессе митотического деления . Обладает широким спектром действия. Активен в отношении большинства аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli , Klebsiella spp., индолположительные и индолотрицательные Proteus spp., Enterobacter spp., Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.; аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus agalactiae, Corynebacterium diphtheriae, внутриклеточных бактерий : Legionella spp. Brucella spp., Chlamydia spp., а также в отношении бактерий , вырабатывающих бета-лактамазы . Подавляет жизнедеятельность Mycoplasma spp. и Helicobacter.
Умеренно чувствительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae, Clostridium perfringens, Pseudomonas spp., Chlamydia trachomatis.
Устойчивые микроорганизмы: грамотрицательные анаэробы, Treponema spp., Mycobacterium tuberculosis [2, 5,11].
Лекарственные взаимодействия
Пефлоксацин снижает метаболизм теофиллина в печени, что приводит к повышению концентрации теофиллина в плазме и центральной нервной системе (во избежание развития интоксикации дозу теофиллина необходимо уменьшить).
Значительно снижает протромбиновый индекс (у пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты , необходим постоянный контроль картины крови).
Фармацевтически несовместим с гепарином .
Нельзя разбавлять раствором NaCl или любым растворителем, содержащим Cl−.
Циметидин и др. ингибиторы микросомального окисления увеличивают T1/2, снижают общий клиренс, но не влияют на объем распределения и почечный клиренс.
Обволакивающие лекарственные средства замедляют абсорбцию.
Одновременное применение бета-лактамных антибиотиков позволяет предупредить развитие резистентности в период лечения стафилококковой инфекции.
Аминогликозиды , пиперациллин , азлоциллин , цефтазидим усиливают антибактериальный эффект (в т.ч. при инфекции синегнойной палочкой ).
Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию , замедляют выведение пефлоксацина [2].
Показания
Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония).
Инфекции МВП.
Простатит.
Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).
Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).
Тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.
Вторичный бактериальный менингит в нейрохирургии.
Гонорея.
Формы выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой, по 400 мг; раствор для инфузий 400 мг в 5 мл.
Хранение
Список Б [2, 4, 6].
Ломефлоксацин (Lomefloxacin)
Обладает меньшей антимикробной активностью, чем другие фторхинолоны, особенно в отношении пневмококков. Не действует на P.aeruginosa. Имеет высокую биодоступность при приеме внутрь (около 100%). Т1/2 - 7-8 ч. Переносится несколько хуже, чем другие фторхинолоны. В частности, чаще вызывает фотосенсибизацию.
Торговые названия
Ксенаквин, Ломефлоксацин, Ломефлоксацин гидрохлорид, Ломфлокс, Лофокс, Максаквин, Окацин, Ломитас [2, 4].
Спектр активности
Активен в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов; грамположительных аэробных микроорганизмов; грамположительные аэробные микроорганизмы: Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis ; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Citrobacter freundii , Enterobacter aerogenes . К препарату устойчивы: A, B, D и G группы стрептококка , Streptococcus pneumoniae , Pseudomonas cepacia , Ureaplasma urealyticum , Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии. Действует как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis , сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание инфильтратов . На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая для подавления роста 90% штаммов , обычно не более 1 мкг/мл). Резистентность развивается редко [2, 5, 11].
Лекарственные взаимодействия
Не влияет на фармакокинетику изониазида .
Не взаимодействует с теофиллином , кофеином .
Повышает активность пероральных антикоагулянтов и увеличивает токсичность НПВП .
Не следует принимать антацидные лекарственные средства и сукральфат в течение 4 ч до и 2 ч после приема ломефлоксацина (образует с ними хелатные соединения, что снижает его биодоступность ).
При лечении больных с туберкулезом ломефлоксацин используют совместно с изониазидом, пиразинамидом , стрептомицином и этамбутолом (не рекомендуется сочетание с рифампицином - анатагонизм).
Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение.
Отсутствует перекрестная устойчивость с пенициллинами , цефалоспоринами , аминогликозидами , ко-тримоксазолом , метронидазолом .
Витамины с минеральными добавками следует применять за 2 ч до или через 2 ч после применения ломефлоксацина [2].
Показания
Инфекции НДП (обострение хронического бронхита не пневмококковой этиологии).
Инфекции МВП.
В России применяется в комплексной терапии туберкулёза, однако контролируемые клинические исследования не проводились.
Формы выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой, по 400 мг; глазные капли 0,3%.
Хранение
Список Б [2, 4, 6].
10. Хинолоны III поколения
Левофлоксацин(Levofloxacin)
Представляет собой левовращающий изомер офлоксацина.
Является основным представителем хинолонов III поколения - так называемых «респираторных» хинолонов, отличительным свойством которых является более высокая, чем у хинолонов II поколения, активность против пневмококков (включая пенициллинорезистентные штаммы), микоплазм и хламидий. Имеет высокую биодоступность при приёме внутрь - около 100%. Т1/2 - 6-8 ч.
Торговые названия
Виталецин, Гирацин, Лебел, Леволет, Глево, Левофлоксацин, Лефлобакт, Маклево, Офтаквикс, Таваник®, Флексид, Флорацид®, Элефлокс®, Лефокцин [2, 4].
Спектр активности
Эффективен в отношении Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , Enterobacter aerogenes , Enterobacter agglomerans , Escherichia coli , Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniae , Legionella pneumoniae , Proteus mirabilis , Pseudomonas aeruginosa , Pseudomonas fluorescens , Chlamydia pneumoniae , Mycoplasma pneumoniae , Acinetobacter anitratus , Bordetella pertussis , Proteus vulgaris , Clostridium perfringens [2, 5].
Лекарственные взаимодействия
Увеличивает T1/2 циклоспорина .
Эффект снижают лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника , сукральфат , Al3+ и Mg2+-содержащие антацидные лекарственные средства и соли Fe (необходим перерыв между приемом не менее 2 ч). НПВП, теофиллин повышают судорожную готовность, ГКС повышают риск разрыва сухожилий.
Циметидин и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение.
Раствор для внутривенного введения совместим с 0.9% раствором NaCl , 5% раствором декстрозы , 2.5% раствором Рингера с декстрозой , комбинированными растворами для парентерального питания (аминокислоты , углеводы , электролиты).
Нельзя смешивать с гепарином и растворами, имеющими щелочную реакцию [2].
Показания
Инфекции ВДП (острый синусит).
Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).
Инфекции МВП.
Инфекции кожи и мягких тканей.
Сибирская язва (лечение и профилактика).
Формы выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой, по 250, 500 и 750 мг; раствор для инфузий 5 мг/мл; капли глазные 0,5%.
Хранение
Список Б [2, 4, 6].
11. Хинолоны IV поколения
Моксифлоксацин (Moxifloxacin)
Превосходит хинолоны II поколения по активности против пневмококков (включая штаммы, устойчивые к пенициллину и макролидам) и атипичных патогенов (хламидии, микоплазмы).
В отличие от всех других фторхинолонов хорошо действует на неспорообразующие анаэробы, в том числе на B.fragilis. Несколько уступает ципрофлоксацину по активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae и синегнойной палочки.
Биодоступность при приеме внутрь - 90%. Т1/2 - 12-13 ч.
Торговые названия
Авелокс®, Плевилокс [2].
Спектр активности
Проявляет активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов , анаэробных, кислотоустойчивых и атипичных бактерий: Mycoplasma spp. , Chlamydia spp. . Эффективен в отношении бактериальных штаммов , резистентных к бета-лактамным антибиотикам и макролидам . Активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов: грамположительные - Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes ; грамотрицательные - Haemophilus influenzae (включая как продуцирующие, так и не продуцирующие бета-лактамазу штаммы), Klebsiella pneumoniae , Escherichia coli , Enterobacter cloacae ; атипичные - Chlamydia pneumoniae , Mycoplasma pneumoniae [2, 5].
Лекарственные взаимодействия
Антациды , минеральные вещества, поливитамины ухудшают абсорбцию (вследствие образования хелатных комплексов с поливалентными катионами ) и снижают концентрацию моксифлоксацина в плазме (одновременный прием возможен с интервалом в 4 ч до или 2 ч после приема моксифлоксацина).
Одновременное применение с др. хинолонами повышает риск удлинения интервала Q-T.
Ранитидин снижает всасывание моксифлоксацина.
Не взаимодействует с пробенецидом , варфарином , пероральными контрацептивами , теофиллином , глибенкламидом , морфином , итраконазолом .
Незначительно влияет на фармакокинетические параметры дигоксина .
Раствор для инфузий совместим со следующими растворами лекарственными средствами: 0.9% и 1 молярным раствором хлорида натрия, водой для инъекций, раствором декстрозы (5, 10 и 40%), 20% раствором ксилита , раствором Рингера , Рингера-лактата, 10% раствором Аминофузина , раствором Йоностерила . Несовместим с 10 и 20% растворами хлорида натрия, 4.2 и 8.4% раствором гидрокарбоната натрия [2].
Показания
Инфекции ВДП (острый синусит).
Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).
Инфекции кожи и мягких тканей.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой по 400 мг; раствор для инфузий.
Хранение
Список Б [2, 4, 6].
12. Связь структуры и действия
Основной первичной мишенью действия фторхинолонов являются ферменты, ответственные за процесс нормального синтеза ДНК в микробной клетке: ДНК-гираза (топоизомераза II) у грамотрицательных микроорганизмов и топоизомераза IV у грамположительных. У человека аналогичные ферменты имеют другое строение и не катализируют процесс суперспирализации ДНК.
Топоизомеразы II и IV выполняют важные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК (рис. 1). Ингибирование данных ферментов приводит к нарушению процессов деления и роста бактериальной клетки, что, в конце концов, вызывает её гибель.
Рис. 1 - Процессы, катализируемые ДНК-гиразой и топоизомеразой IV
Фторхинолоны связываются с ДНК с образованием сложного комплекса, в который входят 4 молекулы лекарственного вещества, молекула ДНК и ингибируемый фермент. В молекуле фторхинолонов можно выделить несколько участков, ответственных за связывание с ферментом-мишенью и проникновение в клетку.
Рис. 2
В таблице 1 показано влияние различных заместителей на антибактериальную активность фторхинолонов. Обязательными условиями для проявления антибактериальной активности являются атом азота в 1-м положении, карбоксильная группа в 3-м положении и оксогруппа в 4-м положении молекулы фторхинолона.
Таблица 1 - Влияние заместителей на активность фторхинолонов
Положение Влияние на активность
N(1) Играет важную роль в проявлении антибактериальной активности. Замена на углерод, кислород, серу приводит к значительному уменьшению активности или полному её исчезновению. Оптимальным углеводородным остатком, связанным с N(1) является этильный или циклопропильный. В остатке могут присутствовать один или два атома фтора
С(2) Не содержит заместителей. Введение в данное положение CH3 или SCH3 группы из-за стерического влияния дезактивирует молекулу фторхинолона
С(3) В данном положении обязательно должна присутствовать карбоксильная группа. Замена такой группы на атом водорода, ацил, остатки гидроксамовой, уксусной, фосфоновой, сульфиновой, сульфоновой кислот и т.д. приводит к резкому снижению антибактериальной активности или полной её потере.
С(4) Оксогруппа в 4-м положении (как и карбоксильная группа в 3-м положении) является обязательной для связывания фторхинолонов с ферментом-мишенью. Замена данной группы на любую другую приводит к полному исчезновению антибактериальной активности.
С(5) Различные заместители, связанные с данным атомом углерода могут уменьшать или увеличивать антибактериальную активность. Например, введение NH2-группы приводит к значительному повышению активности, а CH3NH-группы снижает её.
С(6) Атом галогена (особенно фтора) в данном положении оказывает благоприятное действие на антибактериальную активность, но вовсе не обязателен для получения высокоактивных соединений.
С(7) Практически все фторхинолоны содержат в 7 положении C-N связь. Большинство фторхинолонов содержат в 7 положении остатки 4 - 6 членных насыщенных азотсодержащих гетероциклов. Данные заместители необходимы для придания фторхинолонам амфотерных свойств и улучшения их фармакокинетики. При физиологических значениях рН лекарственное вещество будет существовать в виде цвиттер-иона и хорошо проникать в различные ткани и органы, а также в микробные клетки.
С(8) Увеличивают активность атомы галогенов, метоксигруппа, а также замещение C(8) на атом азота.
Токсичность фторхинолонов
Изучению токсичности фторхинолонов уделяется большое внимание.
Фторхинолоны, применяющиеся в клинике, являются относительно малотоксичными препаратами и, как правило, хорошо переносятся взрослыми больными, в том числе и при длительных курсах лечения. Частота побочных реакций при монотерапии фторхинолонами не выше, чем при применении высокоактивных антибактериальных препаратов других классов химических веществ. Препараты не проявляют гепато-, нефро- и ототоксического действия. Однако в числе нежелательных реакций необходимо отметить следующие побочные эффекты.
Таблица 2 - Зависимость токсических эффектов фторхинолонов от положения заместителей в хинолоновом цикле молекулы
Положение заместителя в цикле Риск токсических эффектов Растворимость
фототоксичность генотоксичность взаимодействие с теофиллином ЦНС-эффекты N1 - + + - -
C5 + + - - -
C6 (в том числе положение основного атома фтора) - - - - -
С7 - ++ + ++ ++
Х8 ++ ++ - - ++
Комбинированное действие
Комбинация фторхинолонов с другими антибактериальными препаратами не приводит в большинстве случаев к существенным изменениям активности: обычно наблюдается аддитивный или индифферентный эффект, реже - синергидный, но не антагонистический. Синергизм чаше отмечается при сочетании ципрофлоксацина с антисинегнойными пенициллинами. В опытах in vitro наблюдался синергизм при комбинации ципрофлоксацина с аминогликозидами, при этом наиболее выраженное повышение бактерицидной активности фторхинолона отмечалось при использовании субингибируюших концентраций сизомицина. Ванкомицин, азлоциллин, мезлоциллин и цефтазидим не влияли на бактерицидную активность ципрофлоксацина; антагонистическое действие отмечено с препаратами, ингибирующими синтез белка или РНК (тетрациклин, хлорамфеникол). В целом, возможно комбинированное применение фторхинолонов с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами или аминогликозидами.
Несмотря на ряд различий в антимикробной активности фторхинолонов, можно отметить ряд общих свойств, характерных для всех препаратов:
широкий антимикробный спектр действия;
преимущественную активность в отношении грамотрипательных аэробных бактерий;
активность в отношении микробов, паразитирующих внутриклеточно (легионеллы, хламидии, микоплазмы, микобактерии);
активность в отношении штаммов микроорганизмов, устойчивых к нефторированным хинолонам и антимикробным препаратам других фармакологических групп;
единый механизм действия на микробную клетку;
относительно низкую степень развития резистентности микробов к фторхинолонам;
бактерицидный тип антимикробного действия;
относительно длительный постантибиотический эффект [2, 3, 10].
Заключение
В результате анализа данной группы соединений можно сделать вывод, что открытие и внедрение в клиническую практику лечения бактериальных инфекций фторхинолонов - это одно из важнейших событий в истории химиотерапевтических лекарственных средств. Антимикробные препараты группы фторхинолонов, объединенные общим механизмом антимикробного действия (ингибируют синтез ключевого фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы) в настоящее время занимают одно из ведущих мест в химиотерапии бактериальных инфекций. Благодаря широкому спектру антимикробной активности, благоприятным фармакокинетическим свойствам, низкой токсичности они широко применяются при лечении различных инфекций. Разработка новых фторхинолонов идет по пути расширения спектра антимикробного действия, в том числе и на грамположительные микроорганизмы, анаэробы и внутриклеточные патогены. Однако повышение антимикробной активности может сопровождаться усилением ряда нежелательных побочных эффектов препаратов.
Разработка новых фторхинолонов, с точки зрения модификации химической структуры соединений, проводилась в следующих основных направлениях:
дополнительное фторирование; введение фтора или синтезированы высокоактивные непосредственно в цикл в положение 8 или в структуру радикала по положениям 1 или 7, при этом были соединения, в том числе и с 4 атомами фтора в молекуле:
введение в положение 8 хлора, ОСН3 или СН3 групп;
введение в положение 5 цикла NH2, CH3, C2H5, OCH3-групп;
модификация структуры радикалов по положениям 1 или 7 цикла;
попытка синтеза и разработки новых активных соединений в ряду три- и тетрациклических структур;
разработка препаратов по принципу \"prodrug\" с целью повышения растворимости высокоактивных соединений, в том числе действующих на анаэробы [8, 9, 10].
Список использованных источников
1. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. В 2ч: Учебн. пособие / В. Г. Беликов. - 2-е изд. - М: МЕДпресс-информ, 2008. - 616 с.
. Википедия. Фторхинолоны [Электронный ресурс] /Режим доступа: http:// ru.wikipedia.org/wiki/ - Дата доступа: 23.04.2011.
. В мире лекарств. Фторхинолоны [Электронный ресурс] / Режим доступа: . - Дата доступа: 16.04.2011.
. Жерносек А.К. Лекция 13: Производные хинолина и хинуклидина, 2010-2011. - 7 с.
. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. -2-е изд., перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944с.
. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2ч. - 9-е изд., перераб. И доп. - М.: Медицина, 1984. - 576 с.
. Открытие фторхинолонов [Электронный ресурс] / Режим доступа: . - Дата доступа: 19.04.2011.
. Токсичность фторхинолонов [Электронный ресурс] /Режим доступа: http:// nature.web.ru/ - Дата доступа: 24.04.2011.
. Фторхинолоны [Электронный ресурс] / Режим доступа: - ua.com/archive/ - Дата доступа: 23.04.2011.
. Фторхинолоны [Электронный ресурс] / Режим доступа: - Дата доступа: 23.04.2011.
11. Харкевич Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 736 с.